Role of free-radical oxidation in the pathology of newborns and infants

Abstract

The processes of free-radical oxidation of lipids are considered to be the fundamental molecular mechanism of biological membrane damage. At the present stage, significant data have been accumulated on the activity of lipid peroxidation processes in acute pathology in children.

Full Text

Процессам свободно-радикального окисления липидов отводят роль фундаментального молекулярного механизма повреждения биологических мембран. На современном этапе накопились существенные данные об активности процессов перекисного окисления липидов при острой патологии у детей.

Биологические мембраны являются важными структурными и функциональными элементами живой ткани и активно участвуют в большинстве биохимических процессов в организме. Они определяют морфологическую целостность, рецепцию, ионную проницаемость клетки и ее внутриклеточных органелл, транспорт метаболитов. Поэтому патогенез многих заболеваний и изменение структуры и функции цитомембран [7, 23] обусловлены процессами свободно-радикального окисления.

Основным источником липоперекисей в клетке служит ферментный путь, связанный с НАДФ-Н-зависимым микросомальным окислением. Кроме того, существует неферментный аскорбатзависимый путь. Оба процесса протекают с участием активных радикалов кислорода: синглетного кислорода, супероксидного аниона [16]. Исходом свободно-радикального окисления является образование малонового диальдегида и кетонов, токсически воздействующих на цитомембраны.

В здоровом организме устанавливается стационарное равновесие между образованием радикалов, перекисей липидов и воздействием на них системы антиоксидантов. Защита от окисления включает ферментативный и неферментативный пути. Ключевую роль в ферментативной защите играют супероксиддисмутаза, которая блокирует супероксидный анион, глютатионпероксидаза и каталаза [13]. Среди неферментативных механизмов антиокислительной защиты первостепенное значение имеет альфа-токоферол. При этом почти весь функционально активный витамин Е связан с мембранами клетки и может непосредственно вступать в реакцию с синглетным кислородом [12].

Общепризнано, что свободно-радикальное окисление является важным, а порой и ведущим механизмом в развитии ряда заболеваний, поэтому лабораторные данные о содержании продуктов перекисного окисления липидов в биологический объектах могут показывать глубину и выраженность патологического процесса. Ряд авторов в последние годы выделяют группу так называемых свободно-радикальных заболеваний: пневмонию, синдром дыхательных расстройств, сепсис, гемолитическую болезнь новорожденных, энцефалопатии, аллергические заболевания. Повреждение мембран при этих заболеваниях сопряжено с такими патогенетическими механизмами, как токсикоз, гипоксия, повышение уровня биологически активных веществ, активация системы комплемента [28, 30]. Кроме того, процессы переоксидации ответственны также за нарушение структурной и функциональной целостности тканей и повышение сосудисто-тканевой проницаемости [2, 7, 21].

При гипоксии происходит усиленная генерация супероксидного аниона в клеточной системе [31]. Одновременно гипоксия сопровождается снижением продукции АТФ и накоплением конечного продукта гликолиза — лактата, вызывающего лабилизацию биологических мембран и повреждение нуклеиновых кислот [4, 14]. Поэтому гипоксия и гипоксемия являются стартовым состоянием формирования метаболических, патофизиологических и иммунологических цепных реакций.

Иммунологические аспекты свободно-радикального окисления привлекают в последние годы все большее внимание исследователей [28, 29] в связи с недостаточной изученностью. Важное место при этом отводят клеточным системам, обеспечивающим защиту тканей от инфекции [20]. До недавнего времени исследования ограничивались обсуждением влияния процессов свободно-радикального окисления с активацией системы комплемента. Однако в последние годы появились данные о влиянии свободно-радикального окисления липидов на интенсивность процессов фагоцитоза, образующих первую линию защиты [25]. Как известно, рецепция начинается с плазматической мембраны, и нарушение ее проницаемости снижает интенсивность фагоцитоза [22]. Кроме того, гранулоцитам свойствен самый низкий уровень активности супероксиддисмутазы, поэтому они обладают способностью к экзогенной генерации супероксидного аниона и используют ее для антибактериальной защиты [30]. В основе недостаточности бактерицидной функции полиморфноядерных лейкоцитов новорожденных может лежать повышенное аутоокисление мембран фагоцитов, что обусловливает выраженную предрасположенность новорожденных к инфекции [27].

Продукты свободно-радикального окисления способны вызывать вазоконстрикцию и являются одной из причин нарушения микроциркуляторного гомеостаза [24].

Достаточно полно изучено свободно-радикальное окисление липидов при острой патологии органов дыхания в раннем детском возрасте. Легочная ткань наиболее подвержена этому процессу ввиду высокого содержания липидов. Активация процессов свободно-радикального окисления при дефиците антиоксидантов, прежде всего в системе кислородного обеспечения организма, может оказывать поражающее действие на альвеолярный эпителий и ускорять распад поверхностно-активных веществ в легких [9]. От глубины поражения мембранных структур зависят сдвиги в водноэлектролитном обмене, хронизация процесса [5]. Выявлена прямая корреляция выраженности воспалительного процесса и интенсивности свободнорадикального окисления.

Существенно, что свободно-радикальное окисление липидов у детей при пневмонии происходит на фоне снижения функциональных возможностей антиоксидантной системы крови, поэтому, по мнению большинства ученых, применение антиоксидантной терапии патогенетически обосновано. Положительный эффект от использования антиоксиданта альфа-токоферола был отмечен при пневмонии у детей [3, 8, 14, 15], энцефалопатиях [1, 17], сепсисе [19].

Вместе с тем при хронической гипоксии назначение альфа-токоферола требует осторожности, поскольку в таких случаях он не связывается с мембранами клетки [3].

Антиоксидантной активностью обладают также производные фосфоновой кислоты, индометацин, метиндол, линетол, аспирин. В последние годы выявлено также антиоксидантное действие витамина D₂, глютаминовой кислоты, кортикостероидов.

Активация процессов свободно-радикального окисления и снижение синтеза сурфактанта наблюдается при тяжелейшем заболевании периода новорожденности — дистресс-синдроме. Исход дистресс-синдрома в значительной мере определяется выраженностью патологического воздействия токсических продуктов переокисления липидов и своевременностью включения в комплекс терапевтических мероприятий стабилизаторов клеточных мембран [9—11].

Лишь немногочисленные публикации освещают состояние свободно-радикального окисления липидов при сепсисе у новорожденных и детей раннего возраста [18, 19]. При стафилококковом сепсисе закономерны снижение содержания липидов, увеличение свободных жирных кислот, возрастание количества триглицеридов и эфиров холестерина. Установлено, что при локальных формах гнойно-септического процесса течение реакции свободно-радикального окисления практически не изменяется. В отличие от этого у детей с генерализованным септическим процессом происходит компенсаторная активация всей антиокислительной системы крови. У них более повышена активность супероксиддисмутазы и менее — каталазы и глютатионпероксидазы, что обосновывает дифференцированный подход к назначению антиоксидантных препаратов у детей [19].

Активно изучается вопрос о роли свободнорадикального окисления липидов при гипербилирубинемиях. Билирубин, являясь одним из активных инициаторов свободно-радикального окисление клеточных мембран, стимулирует развитие репной реакции патологических изменений, дестабилизирующих структурно-функциональную организацию клеток и их органелл [6]. В частности, дисбаланс ферментов антиоксидантной защитной системы эритроцитов приводит к срыву их адаптативной функции и к гибели, что играет большую роль в патогенезе анемии при гемолитической болезни новорожденных [26].

Таким образом, свободно-радикальное окисление липидов в значительной степени определяет развитие многих патологических состояний в раннем детском возрасте. Вместе с тем до настоящего времени арсенал изученных в педиатрической практике антиоксидантов ограничивается лишь преимущественным использованием альфа-токоферола. Поэтому возникает необходимость поиска новых более эффективных средств антиоксидантной защиты.