Роль свободно-радикального окисления в патологии новорожденных и детей раннего возраста

Аннотация

Процессам свободно-радикального окисления липидов отводят роль фундаментального молекулярного механизма повреждения биологических мембран. На современном этапе накопились существенные данные об активности процессов перекисного окисления липидов при острой патологии у детей.

Полный текст

Биологические мембраны являются важными структурными и функциональными элементами живой ткани и активно участвуют в большинстве биохимических процессов в организме. Они определяют морфологическую целостность, рецепцию, ионную проницаемость клетки и ее внутриклеточных органелл, транспорт метаболитов. Поэтому патогенез многих заболеваний и изменение структуры и функции цитомембран [7, 23] обусловлены процессами свободно-радикального окисления.

Основным источником липоперекисей в клетке служит ферментный путь, связанный с НАДФ-Н-зависимым микросомальным окислением. Кроме того, существует неферментный аскорбатзависимый путь. Оба процесса протекают с участием активных радикалов кислорода: синглетного кислорода, супероксидного аниона [16]. Исходом свободно-радикального окисления является образование малонового диальдегида и кетонов, токсически воздействующих на цитомембраны.

В здоровом организме устанавливается стационарное равновесие между образованием радикалов, перекисей липидов и воздействием на них системы антиоксидантов. Защита от окисления включает ферментативный и неферментативный пути. Ключевую роль в ферментативной защите играют супероксиддисмутаза, которая блокирует супероксидный анион, глютатионпероксидаза и каталаза [13]. Среди неферментативных механизмов антиокислительной защиты первостепенное значение имеет альфа-токоферол. При этом почти весь функционально активный витамин Е связан с мембранами клетки и может непосредственно вступать в реакцию с синглетным кислородом [12].

Общепризнано, что свободно-радикальное окисление является важным, а порой и ведущим механизмом в развитии ряда заболеваний, поэтому лабораторные данные о содержании продуктов перекисного окисления липидов в биологический объектах могут показывать глубину и выраженность патологического процесса. Ряд авторов в последние годы выделяют группу так называемых свободно-радикальных заболеваний: пневмонию, синдром дыхательных расстройств, сепсис, гемолитическую болезнь новорожденных, энцефалопатии, аллергические заболевания. Повреждение мембран при этих заболеваниях сопряжено с такими патогенетическими механизмами, как токсикоз, гипоксия, повышение уровня биологически активных веществ, активация системы комплемента [28, 30]. Кроме того, процессы переоксидации ответственны также за нарушение структурной и функциональной целостности тканей и повышение сосудисто-тканевой проницаемости [2, 7, 21].

При гипоксии происходит усиленная генерация супероксидного аниона в клеточной системе [31]. Одновременно гипоксия сопровождается снижением продукции АТФ и накоплением конечного продукта гликолиза — лактата, вызывающего лабилизацию биологических мембран и повреждение нуклеиновых кислот [4, 14]. Поэтому гипоксия и гипоксемия являются стартовым состоянием формирования метаболических, патофизиологических и иммунологических цепных реакций.

Иммунологические аспекты свободно-радикального окисления привлекают в последние годы все большее внимание исследователей [28, 29] в связи с недостаточной изученностью. Важное место при этом отводят клеточным системам, обеспечивающим защиту тканей от инфекции [20]. До недавнего времени исследования ограничивались обсуждением влияния процессов свободно-радикального окисления с активацией системы комплемента. Однако в последние годы появились данные о влиянии свободно-радикального окисления липидов на интенсивность процессов фагоцитоза, образующих первую линию защиты [25]. Как известно, рецепция начинается с плазматической мембраны, и нарушение ее проницаемости снижает интенсивность фагоцитоза [22]. Кроме того, гранулоцитам свойствен самый низкий уровень активности супероксиддисмутазы, поэтому они обладают способностью к экзогенной генерации супероксидного аниона и используют ее для антибактериальной защиты [30]. В основе недостаточности бактерицидной функции полиморфноядерных лейкоцитов новорожденных может лежать повышенное аутоокисление мембран фагоцитов, что обусловливает выраженную предрасположенность новорожденных к инфекции [27].

Продукты свободно-радикального окисления способны вызывать вазоконстрикцию и являются одной из причин нарушения микроциркуляторного гомеостаза [24].

Достаточно полно изучено свободно-радикальное окисление липидов при острой патологии органов дыхания в раннем детском возрасте. Легочная ткань наиболее подвержена этому процессу ввиду высокого содержания липидов. Активация процессов свободно-радикального окисления при дефиците антиоксидантов, прежде всего в системе кислородного обеспечения организма, может оказывать поражающее действие на альвеолярный эпителий и ускорять распад поверхностно-активных веществ в легких [9]. От глубины поражения мембранных структур зависят сдвиги в водноэлектролитном обмене, хронизация процесса [5]. Выявлена прямая корреляция выраженности воспалительного процесса и интенсивности свободнорадикального окисления.

Существенно, что свободно-радикальное окисление липидов у детей при пневмонии происходит на фоне снижения функциональных возможностей антиоксидантной системы крови, поэтому, по мнению большинства ученых, применение антиоксидантной терапии патогенетически обосновано. Положительный эффект от использования антиоксиданта альфа-токоферола был отмечен при пневмонии у детей [3, 8, 14, 15], энцефалопатиях [1, 17], сепсисе [19].

Вместе с тем при хронической гипоксии назначение альфа-токоферола требует осторожности, поскольку в таких случаях он не связывается с мембранами клетки [3].

Антиоксидантной активностью обладают также производные фосфоновой кислоты, индометацин, метиндол, линетол, аспирин. В последние годы выявлено также антиоксидантное действие витамина D₂, глютаминовой кислоты, кортикостероидов.

Активация процессов свободно-радикального окисления и снижение синтеза сурфактанта наблюдается при тяжелейшем заболевании периода новорожденности — дистресс-синдроме. Исход дистресс-синдрома в значительной мере определяется выраженностью патологического воздействия токсических продуктов переокисления липидов и своевременностью включения в комплекс терапевтических мероприятий стабилизаторов клеточных мембран [9—11].

Лишь немногочисленные публикации освещают состояние свободно-радикального окисления липидов при сепсисе у новорожденных и детей раннего возраста [18, 19]. При стафилококковом сепсисе закономерны снижение содержания липидов, увеличение свободных жирных кислот, возрастание количества триглицеридов и эфиров холестерина. Установлено, что при локальных формах гнойно-септического процесса течение реакции свободно-радикального окисления практически не изменяется. В отличие от этого у детей с генерализованным септическим процессом происходит компенсаторная активация всей антиокислительной системы крови. У них более повышена активность супероксиддисмутазы и менее — каталазы и глютатионпероксидазы, что обосновывает дифференцированный подход к назначению антиоксидантных препаратов у детей [19].

Активно изучается вопрос о роли свободнорадикального окисления липидов при гипербилирубинемиях. Билирубин, являясь одним из активных инициаторов свободно-радикального окисление клеточных мембран, стимулирует развитие репной реакции патологических изменений, дестабилизирующих структурно-функциональную организацию клеток и их органелл [6]. В частности, дисбаланс ферментов антиоксидантной защитной системы эритроцитов приводит к срыву их адаптативной функции и к гибели, что играет большую роль в патогенезе анемии при гемолитической болезни новорожденных [26].

Таким образом, свободно-радикальное окисление липидов в значительной степени определяет развитие многих патологических состояний в раннем детском возрасте. Вместе с тем до настоящего времени арсенал изученных в педиатрической практике антиоксидантов ограничивается лишь преимущественным использованием альфа-токоферола. Поэтому возникает необходимость поиска новых более эффективных средств антиоксидантной защиты.