Pathogenetic rationale for the use of cobalt-containing drugs in the treatment of anemia
- Authors: Khafizyanova R.K., Zalyalyutdinova L.N., Bakirova N.E., Murzagaleeva G.N.
- Issue: Vol 81, No 6 (2000)
- Pages: 507-511
- Section: Reviews
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/96181
- DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj96181
- ID: 96181
Cite item
Full Text
Abstract
Anemia is a clinical and hematological syndrome, which is understood as a decrease in the number of erythrocytes and / or hemoglobin. It accompanies many pathological processes and worsens the quality of life of patients. Anemia affects about 20% of men, 35% of women and 40% of children in the world [37]. Due to the imbalance in the erythron system, anemias are divided into three main groups: dyserythropoietic (erythropoiesis disturbance), hemolytic (increased destruction of erythrocytes) and hemorrhagic [18]. A separate group is made up of iron, B12-, folic- and protein-deficient anemias that occur when there is a lack of “building material” for the formation of erythrocytes
Keywords
Full Text
Анемия — это клинико-гематологический синдром, под которым понимают уменьшение количества эритроцитов и/или гемоглобина. Она сопровождает многие патологические процессы и ухудшает качество жизни пациентов. Анемией страдают около 20 % мужчин, 35 % женщин и 40 % детей в мире [37]. По причине возникновения дисбаланса в системе эритрона анемии делят на три основные группы: дизэритропоэтические (нарушение эритропоэза), гемолитические (повышенное разрушение эритроцитов) и геморрагические [18]. Отдельную группу составляют железо-, В12-, фолиево-и белково-дефицитные анемии, возникающие при недостатке “строительного материала” для образования эритроцитов [10, 18].
В силу большого разнообразия причин, способных вызвать эту патологию, лекарственная терапия ее в каждом отдельном случае должна быть индивидуальной и требует наличия широкого круга лекарственных средств, способных корригировать анемию [10]. Железодефицитные анемии (ЖДА) достаточно успешно корригируются препаратами железа [3], в то время как дизэритропоэтические и гемолитические анемии лечить значительно сложнее [5]. Препараты, содержащие железо, являются традиционными средствами для лечения анемий, в первую очередь ЖДА. Из применяемых перорально наиболее эффективны лекарственные средства, содержащие двухвалентное железо: железа лактат, феррокаль (железа сульфат вместе с фруктозой и лецитином), гемостимулин (железа лактат), ферроплекс (железа сульфат с аскорбиновой кислотой), конферон (сульфат железа вместе с янтарнокислым натрием). Для парентерального применения используются лекарственные препараты, содержащие трехвалентное железо (препарат фербитол, Феррум Лек) [3, 13]. При терапии ЖДА препаратами железа реакция кроветворения в виде повышения количества ретикулоцитов наблюдается в пределах семи дней. Повышение уровня гемоглобина на 50% происходит приблизительно в течение одного месяца. Однако запасы железа восстанавливаются в организме позже, в течение еще нескольких месяцев. Поэтому терапия препаратами железа должна продолжаться до восстановления уровня гемоглобина и затем еще два месяца в более низких дозах для пополнения запасов железа в организме. Применение препаратов железа обосновано только в случае его дефицита, однако не всегда удается достичь оптимального терапевтического эффекта [21]. У пациентов с гипосидеремическими анемиями, резистентных к лечению препаратами железа, используются комбинированные препараты железа с микроэлементами [13].
Естественным стимулятором эритропоэза является гормон гликопротеидной природы — эритропоэтин (ЭП). В 1987 г. в клиническую практику был внедрен рекомбинантный человеческий эритропоэтин (РЭП), полученный в результате изоляции и клонирования гена ЭП. РЭП отечественного производства был разрешен к медицинскому применению в 1995 г. [29]. Показано, что продукция эритроцитов может стимулироваться терапевтическими дозами препаратов эритропоэтина (ПЭП) только при наличии ЭП-чувствительных предшественников и железа. Пациентам с низкими запасами железа необходимо назначать препараты железа, так как наличие этого микроэлемента является лимитирующим фактором для продукции эритроцитов [32]. Способность ПЭП повышать количество ретикулоцитов, уровень гемоглобина и количество эритроцитов дозозависима [34]. Эффективны комбинации ПЭП с препаратами железа, витаминами, кальцитриолом [14, 29]. ПЭП применяются при ЭП-дефицитных анемиях, нефротическом синдроме. Конкретные схемы назначения этих препаратов отработаны и постоянно совершенствуются. Лечение ЭП более эффективно и/или лучше переносится, чем лечение другими препаратами (например, андрогенными стероидами), при анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью [35].
В отличие от витамина В12, РЭП успешно используется для лечения анемии, развивающейся при химиотерапии и радиотерапии у онкологических больных. Он также корригирует анемию у пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями, не подвергнутых химио или радиотерапии. Использование РЭП во время химиотерапии эффективно в 50—70 % случаев. Причем выявлена большая эффективность ПЭП при химиотерапии больных цисплатином и карбоплатином, чем препаратами других групп. Длительное назначение РЭП при анемии, вызванной непосредственно онкологическим заболеванием, продемонстрировало наибольший эффект ЭП при множественной миеломе и хроническом лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах с низкой степенью озлокачествления. Эффективность лечения РЭП при миелодиспластическом синдроме, миелопролиферативных болезнях и при апластической анемии составляет 10—20 % [31].
С момента введения 10 лет назад ПЭП в клиническую практику достигнуто значительное улучшение состояния здоровья у пациентов с различными видами анемии, вызванными абсолютным или относительным дефицитом ЭП. В процессе клинического использования ПЭП был обнаружен ряд нежелательных его свойств. Ведущим из них является повышение гематокрита, регистрирующееся у больных анемией, получающих лечение ПЭП. Известно, что оптимальные значения этого показателя колеблются в пределах от 34 до 37%. Повышение гематокрита может приводить к гемодинамическим нарушениям, а именно к повышению периферического сопротивления, ведущего к гипертензии, а также к возможным нарушениям в системе гемокоагуляции и микроциркуляции. Тенденцию к развитию микротромбозов у больных с анемиями связывают с увеличением гематокрита, повышением вязкости крови, агрегации и адгезии тромбоцитов из-за их терапии ПЭП [39]. При назначении ПЭП для лечения анемии у недоношенных было отмечено снижение уровня ферритина и железа сыворотки крови, несмотря на одновременное назначение препаратов железа. В дальнейшем было обнаружено, что терапевтический эффект ПЭП у недоношенных может быть повышен при одновременном назначения более высоких доз препаратов железа [32]. Кроме того, в крови пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, получавших ПЭП, зарегистрировано повышение уровня натрия, фосфатов и креатинина [35].
Резистентность к лечению ПЭП может наблюдаться при геморрагических и гемолитических анемиях и других нарушениях эритропоэза, обусловленных дефицитом железа, недостаточностью витамина В12, фолиевой кислоты, у больных гиперпаратиреоидизмом, инфекционными и онкологическими заболеваниями [29].
Кроме ПЭП для лечения анемий применяются и другие гемопоэтические ростковые факторы. В течение последних 10 лет гранул оцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) нашел применение при лечении апластической анемии у онкологических больных, в трансплантологии при пересадке костного мозга, при лечении миелосупрессии, вызванной радио или химиотерапией. Дозы Г-КСФ, кратность, длительность курсов терапии требуют индивидуального подбора для различных пациентов. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Г-КСФ длительными курсами из-за опасности развития острого миелолейкоза [33, 38].
Продолжаются клинические исследования других гемопоэтических ростковых факторов [5].
Ряд лекарственных препаратов (андрогены, кортикостероиды, анаболические стероиды и соли кобальта) проявляют свойства, позволяющие рассматривать их как стимуляторы эндогенного ЭП [15]. В частности андрогены могут играть двойную роль в стимуляции эритропоэза посылая импульсы клеткам-предшественникам и повышая продукцию или выход ЭП из почек. Эритроидно-комитированные клетки получают возможность для дифференцировки в эритробласты под влиянием этих гормонов. Предполагается, что андрогены способны активировать механизмы, ответственные за синтез нуклеиновых кислот и белков клеток, стимулируя тем самым кроветворение. Стимулирующий их эффект направлен не только на эритропоэз, но и на гранулоцитопоэз. Не исключается возможность влияния андрогенов на мегакариоцитопоэз. К тому же они подавляют иммунную систему, что позволяет объяснить эффект применения таких лекарств, как дан азол, у пациентов с тромбоцитопенией и аутоиммунной гемолитической анемией [6, 14].
Вполне вероятно, что механизм действия различных гормонов неоднозначен, и каждый из препаратов действует преимущественно на определенную клетку-мишень. Клиническая апробация андрогенов в качестве средств, оптимизирующих терапию пациентов с анемией, показала, что они могут быть полезными у больных гипопластической анемией. Андрогены приблизительно в 50 % случаев способствуют нормализации кроветворения, чаще у детей, при условии длительного (2—11 мес) применения в больших дозах (не менее 1 — 2 мг/кг). Реже их назначают в обычных терапевтических дозах. Андрогены иногда сочетают с кортикостероидами и антилимфоцитарным глобулином. Большим недостатком андрогенов является наличие таких побочных эффектов, как маскулинизация, задержка жидкости, гепатотоксичность с развитием опухолей печени и печеночной пурпуры [4, 5, 6].
По мнению ряда исследователей, преднизолон и его аналоги положительного влияния на кроветворение при гипопластической анемии не оказывают, и даже указывается на опасность усиления депрессии гемопоэза под их действием, так как они способствуют выходу клеток из костного мозга. Токсичность кортикостероидов обнаруживается в виде гипертонии, гипергликемии, гипокалиемии, иммуносупрессии, асептического некроза [14, 19].
Эффективным методом лечения показала себя иммуносупрессивная терапия антилимфоцитарным глобулином и антитимоцитарным глобулином (АЛГ/АТГ), используемая у больных апластической анемией при отсутствии H LA-совместимого донора. Основным механизмом действия АЛГ/АТГ является иммуносупрессия, хотя они также усиливают пролиферацию лимфоцитов и стимулируют выработку ростковых факторов. Использование этого метода лечения сопряжено с целым рядом побочных эффектов — ознобом, лихорадкой, крапивницей, усугублением нейтропении, тромбоцитопении и анемии во время введения АТГ [4, 5, 36].
В последнее десятилетие в лечении апластической анемии используется циклоспорин А — препарат, селективно и обратимо изменяющий функцию лимфоцитов, способных подавлять продукцию, селекцию и прикрепление лимфокинов к специфическим рецепторам; обратимо блокирующий продукцию росткового фактора, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации цитотоксических Т-клеток. В исследованиях зарубежных авторов циклоспорин А применяли как в качестве самостоятельного средства терапии, так и в сочетании с кортикостероидами, а также с АТГ [14].
Наиболее эффективным и признанным клиницистами антианемическим препаратом, в особенности для лечения злокачественной анемии, является цианокобаламин [8, 25]. При его использовании у пациентов в крови значительно увеличивается количество эритроцитов и лейкоцитов, повышается уровень гемоглобина, а также улучшается самочувствие. Витамин В12 применялся успешно при лечении мегалобластной анемии беременных, алиментарной макроцитарной анемии и алиментарного глоссита, анемии, вызванной широким лентецом, больных спру [3]. По данным ряда авторов, наилучший терапевтический эффект наступает при сочетании витамина В12 и фолиевой кислоты по сравнению с раздельным их применением [2, 13, 22].
Показаниями к лечению витамином В12, в первую очередь, служат состояния, обусловленные его дефицитом, — анемия Аддисона, синдром нарушенного всасывания, дефицит витамина В12 вследствие конкурентного потребления. Витамин В12 также успешно применяется при свинцовом отравлении, лучевой болезни, гемолитических и гипопластических анемиях различной этиологии, не сопровождающихся его дефицитом [2, 22].
При лечении больных со свинцовой анемией витамином В12 и его комбинацией с фолиевой кислотой наступало улучшение. Почти у всех больных в периферической крови регистрировалась нормализация показателей красной крови [22]. Одним из недостатков витамина В12 является его свойство стимулировать опухолевый рост [16]. В связи с этим он не может применяться у онкологических больных. При использовании высоких доз витамина ВІ2 возрастает риск повышения вязкости крови и возникновения тромботических осложнений [15].
Общеизвестно, что механизм реализации гемостимулирующего действия цианокобаламина связывают с наличием в его молекуле микроэлемента кобальта [1, 15].
В медицине и ветеринарии применяется комплексное соединение хлорида кобальта (П) с амидом никотиновой кислоты — коамид. Этот препарат клиницистами рассматривается как стимулятор гемопоэза при различных видах анемии, эффективный также при лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, невралгиями тройничного нерва. Он нашел свое применение в лечении гипохромных и гипопластических анемий, в том числе сидероахрестических анемий, резистентных к препаратам железа. Применение коамида вызывает значительное улучшение усвоения железа, увеличивает гемоглобинизацию эритробластов, нормализует эритропоэтическую активность и ведет к купированию анемии, особенно у больных ахлоргидрическими и постинфекционными анемиями [11].
Целый ряд экспериментальных работ посвящен поиску противоанемических средств среди соединений кобальта с органическими комплексообразователями. Известно, что органические лиганды позволяют значительно снизить токсичность металлов, а также модулировать их биологическое действие. Новое кобальтсодержащее вещество— кометиленамин, являющееся менее токсичным, чем коамид, и обладающее выраженным гемопоэтическим действием, рассматривается в качестве потенциального нового противоанемического средства. Кометиленамин оказывает лечебный эффект на кроветворение у животных с экспериментальными гемолитической и гипорегенераторной анемиями [23]. Среди ряда комплексных соединений кобальта выявлено наиболее активное вещество — КЭТ-122, не уступающее по эффективности коамиду. Токсичность данного соединения ниже токсичности коамида. Исследуемое соединение было эффективным при лечении экспериментальной гемолитической фенилгидразиновой, гипопластической бензольной, геморрагической анемий, костно-мозгового синдрома лучевой болезни у крыс, вызванной общим у-облучением [20]. Координационное соединение кобальта с метионином оказывало стимулирующее действие на гемопоэз у интактных крыс и в экспериментах на пострадиационной модели анемии проявляло антианемическое действие [24].
Роль отдельных аминокислот и аминокислотных смесей в процессах кроветворения отмечается многими авторами [6, 9, 12, 30]. Так, всасыванию железа в кишечнике наряду с другими микроэлементами (медью, марганцем, кобальтом) способствуют аминокислоты — гистидин, цистеин, серин, метионин. Для синтеза гемоглобина необходимы такие аминокислоты, как гистидин, лизин, аргинин, метионин, серин, аланин [6, 15]. В построении стромы кровяных элементов участвуют аминокислоты лизин, метионин, тирозин, глутаминовая кислота, серин, фенилаланин [15, 17]. В литературе имеются сведения о нарушении метаболизма аминокислот и микроэлементов при различных анемических состояниях [12].
Исследованиями О.А.Гребенюк установлено, что в условиях действия экстремальных факторов в плазме, в межклеточной жидкости и клетках костного мозга снижался уровень аспартата, глутамата, пролина, глицина, аланина, валина, лейцина, аргинина. Недостаток этих аминокислот способен лимитировать гемопоэз. В условиях хронической гистотоксической гипоксии миелокариоциты испытывали небольшой дефицит следующих аминокислот — цистеина, изолейцина, фенилаланина, аргинина и др. Использование аминокислотной смеси (аспартат, глутамат, аргинин) в условиях хронического действия нитрата кобальта обеспечивало дополнительную субстратную стимуляцию эритропоэза, проявляющуюся в виде ретикулоцитоза в периферической крови [6].
В результате многолетних научных исследований, проводимых на кафедре фармакологии Казанского государственного медицинского университета под руководством проф. Р.Х.Хафизьяновой, в ряду комплексных соединений кобальта с аминокислотами был выявлен малотоксичный препарат, обладающий противоанемической, антиаритмической и радиопротекторной активностью. В экспериментах на животных была показана его эффективность на моделях анемии, вызванной введением солянокислого фенилгидразина, нитрата свинца и ионизирующей радиацией [26, 28]. В этой же лаборатории исследуется новый препарат, представляющий собой композицию кобальта с аминокислотами, у которого экспериментально выявлено противоанемическое действие [27].
Таким образом, анализ литературы свидетельствует о необходимости пересмотра подходов к лечению различных видов анемий, оптимизации фармакотерапии имеющимися лекарственными препаратами, перспективности поиска высокоэффективных антианемических средств среди новых оригинальных аминокислотных комплексов и композиций кобальта.
About the authors
R. Kh. Khafizyanova
Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation
L. N. Zalyalyutdinova
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation
N. E. Bakirova
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation
G. N. Murzagaleeva
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation