Патогенетическое обоснование применения кобальтсодержащих препаратов в лечениии анемий
- Авторы: Хафизьянова Р.Х., Залялютдинова Л.Н., Бакирова Н.Э., Мурзагалеева Г.Н.
- Выпуск: Том 81, № 6 (2000)
- Страницы: 507-511
- Тип: Обзоры
- Статья получена: 10.01.2022
- Статья опубликована: 02.02.2022
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/96181
- DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj96181
- ID: 96181
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Анемия — это клинико-гематологический синдром, под которым понимают уменьшение количества эритроцитов и/или гемоглобина. Она сопровождает многие патологические процессы и ухудшает качество жизни пациентов. Анемией страдают около 20 % мужчин, 35 % женщин и 40 % детей в мире [37]. По причине возникновения дисбаланса в системе эритрона анемии делят на три основные группы: дизэритропоэтические (нарушение эритропоэза), гемолитические (повышенное разрушение эритроцитов) и геморрагические [18]. Отдельную группу составляют железо-, В12-, фолиево- и белково-дефицитные анемии, возникающие при недостатке “строительного материала” для образования эритроцитов
Ключевые слова
Полный текст
Анемия — это клинико-гематологический синдром, под которым понимают уменьшение количества эритроцитов и/или гемоглобина. Она сопровождает многие патологические процессы и ухудшает качество жизни пациентов. Анемией страдают около 20 % мужчин, 35 % женщин и 40 % детей в мире [37]. По причине возникновения дисбаланса в системе эритрона анемии делят на три основные группы: дизэритропоэтические (нарушение эритропоэза), гемолитические (повышенное разрушение эритроцитов) и геморрагические [18]. Отдельную группу составляют железо-, В12-, фолиево-и белково-дефицитные анемии, возникающие при недостатке “строительного материала” для образования эритроцитов [10, 18].
В силу большого разнообразия причин, способных вызвать эту патологию, лекарственная терапия ее в каждом отдельном случае должна быть индивидуальной и требует наличия широкого круга лекарственных средств, способных корригировать анемию [10]. Железодефицитные анемии (ЖДА) достаточно успешно корригируются препаратами железа [3], в то время как дизэритропоэтические и гемолитические анемии лечить значительно сложнее [5]. Препараты, содержащие железо, являются традиционными средствами для лечения анемий, в первую очередь ЖДА. Из применяемых перорально наиболее эффективны лекарственные средства, содержащие двухвалентное железо: железа лактат, феррокаль (железа сульфат вместе с фруктозой и лецитином), гемостимулин (железа лактат), ферроплекс (железа сульфат с аскорбиновой кислотой), конферон (сульфат железа вместе с янтарнокислым натрием). Для парентерального применения используются лекарственные препараты, содержащие трехвалентное железо (препарат фербитол, Феррум Лек) [3, 13]. При терапии ЖДА препаратами железа реакция кроветворения в виде повышения количества ретикулоцитов наблюдается в пределах семи дней. Повышение уровня гемоглобина на 50% происходит приблизительно в течение одного месяца. Однако запасы железа восстанавливаются в организме позже, в течение еще нескольких месяцев. Поэтому терапия препаратами железа должна продолжаться до восстановления уровня гемоглобина и затем еще два месяца в более низких дозах для пополнения запасов железа в организме. Применение препаратов железа обосновано только в случае его дефицита, однако не всегда удается достичь оптимального терапевтического эффекта [21]. У пациентов с гипосидеремическими анемиями, резистентных к лечению препаратами железа, используются комбинированные препараты железа с микроэлементами [13].
Естественным стимулятором эритропоэза является гормон гликопротеидной природы — эритропоэтин (ЭП). В 1987 г. в клиническую практику был внедрен рекомбинантный человеческий эритропоэтин (РЭП), полученный в результате изоляции и клонирования гена ЭП. РЭП отечественного производства был разрешен к медицинскому применению в 1995 г. [29]. Показано, что продукция эритроцитов может стимулироваться терапевтическими дозами препаратов эритропоэтина (ПЭП) только при наличии ЭП-чувствительных предшественников и железа. Пациентам с низкими запасами железа необходимо назначать препараты железа, так как наличие этого микроэлемента является лимитирующим фактором для продукции эритроцитов [32]. Способность ПЭП повышать количество ретикулоцитов, уровень гемоглобина и количество эритроцитов дозозависима [34]. Эффективны комбинации ПЭП с препаратами железа, витаминами, кальцитриолом [14, 29]. ПЭП применяются при ЭП-дефицитных анемиях, нефротическом синдроме. Конкретные схемы назначения этих препаратов отработаны и постоянно совершенствуются. Лечение ЭП более эффективно и/или лучше переносится, чем лечение другими препаратами (например, андрогенными стероидами), при анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью [35].
В отличие от витамина В12, РЭП успешно используется для лечения анемии, развивающейся при химиотерапии и радиотерапии у онкологических больных. Он также корригирует анемию у пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями, не подвергнутых химио или радиотерапии. Использование РЭП во время химиотерапии эффективно в 50—70 % случаев. Причем выявлена большая эффективность ПЭП при химиотерапии больных цисплатином и карбоплатином, чем препаратами других групп. Длительное назначение РЭП при анемии, вызванной непосредственно онкологическим заболеванием, продемонстрировало наибольший эффект ЭП при множественной миеломе и хроническом лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах с низкой степенью озлокачествления. Эффективность лечения РЭП при миелодиспластическом синдроме, миелопролиферативных болезнях и при апластической анемии составляет 10—20 % [31].
С момента введения 10 лет назад ПЭП в клиническую практику достигнуто значительное улучшение состояния здоровья у пациентов с различными видами анемии, вызванными абсолютным или относительным дефицитом ЭП. В процессе клинического использования ПЭП был обнаружен ряд нежелательных его свойств. Ведущим из них является повышение гематокрита, регистрирующееся у больных анемией, получающих лечение ПЭП. Известно, что оптимальные значения этого показателя колеблются в пределах от 34 до 37%. Повышение гематокрита может приводить к гемодинамическим нарушениям, а именно к повышению периферического сопротивления, ведущего к гипертензии, а также к возможным нарушениям в системе гемокоагуляции и микроциркуляции. Тенденцию к развитию микротромбозов у больных с анемиями связывают с увеличением гематокрита, повышением вязкости крови, агрегации и адгезии тромбоцитов из-за их терапии ПЭП [39]. При назначении ПЭП для лечения анемии у недоношенных было отмечено снижение уровня ферритина и железа сыворотки крови, несмотря на одновременное назначение препаратов железа. В дальнейшем было обнаружено, что терапевтический эффект ПЭП у недоношенных может быть повышен при одновременном назначения более высоких доз препаратов железа [32]. Кроме того, в крови пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, получавших ПЭП, зарегистрировано повышение уровня натрия, фосфатов и креатинина [35].
Резистентность к лечению ПЭП может наблюдаться при геморрагических и гемолитических анемиях и других нарушениях эритропоэза, обусловленных дефицитом железа, недостаточностью витамина В12, фолиевой кислоты, у больных гиперпаратиреоидизмом, инфекционными и онкологическими заболеваниями [29].
Кроме ПЭП для лечения анемий применяются и другие гемопоэтические ростковые факторы. В течение последних 10 лет гранул оцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) нашел применение при лечении апластической анемии у онкологических больных, в трансплантологии при пересадке костного мозга, при лечении миелосупрессии, вызванной радио или химиотерапией. Дозы Г-КСФ, кратность, длительность курсов терапии требуют индивидуального подбора для различных пациентов. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Г-КСФ длительными курсами из-за опасности развития острого миелолейкоза [33, 38].
Продолжаются клинические исследования других гемопоэтических ростковых факторов [5].
Ряд лекарственных препаратов (андрогены, кортикостероиды, анаболические стероиды и соли кобальта) проявляют свойства, позволяющие рассматривать их как стимуляторы эндогенного ЭП [15]. В частности андрогены могут играть двойную роль в стимуляции эритропоэза посылая импульсы клеткам-предшественникам и повышая продукцию или выход ЭП из почек. Эритроидно-комитированные клетки получают возможность для дифференцировки в эритробласты под влиянием этих гормонов. Предполагается, что андрогены способны активировать механизмы, ответственные за синтез нуклеиновых кислот и белков клеток, стимулируя тем самым кроветворение. Стимулирующий их эффект направлен не только на эритропоэз, но и на гранулоцитопоэз. Не исключается возможность влияния андрогенов на мегакариоцитопоэз. К тому же они подавляют иммунную систему, что позволяет объяснить эффект применения таких лекарств, как дан азол, у пациентов с тромбоцитопенией и аутоиммунной гемолитической анемией [6, 14].
Вполне вероятно, что механизм действия различных гормонов неоднозначен, и каждый из препаратов действует преимущественно на определенную клетку-мишень. Клиническая апробация андрогенов в качестве средств, оптимизирующих терапию пациентов с анемией, показала, что они могут быть полезными у больных гипопластической анемией. Андрогены приблизительно в 50 % случаев способствуют нормализации кроветворения, чаще у детей, при условии длительного (2—11 мес) применения в больших дозах (не менее 1 — 2 мг/кг). Реже их назначают в обычных терапевтических дозах. Андрогены иногда сочетают с кортикостероидами и антилимфоцитарным глобулином. Большим недостатком андрогенов является наличие таких побочных эффектов, как маскулинизация, задержка жидкости, гепатотоксичность с развитием опухолей печени и печеночной пурпуры [4, 5, 6].
По мнению ряда исследователей, преднизолон и его аналоги положительного влияния на кроветворение при гипопластической анемии не оказывают, и даже указывается на опасность усиления депрессии гемопоэза под их действием, так как они способствуют выходу клеток из костного мозга. Токсичность кортикостероидов обнаруживается в виде гипертонии, гипергликемии, гипокалиемии, иммуносупрессии, асептического некроза [14, 19].
Эффективным методом лечения показала себя иммуносупрессивная терапия антилимфоцитарным глобулином и антитимоцитарным глобулином (АЛГ/АТГ), используемая у больных апластической анемией при отсутствии H LA-совместимого донора. Основным механизмом действия АЛГ/АТГ является иммуносупрессия, хотя они также усиливают пролиферацию лимфоцитов и стимулируют выработку ростковых факторов. Использование этого метода лечения сопряжено с целым рядом побочных эффектов — ознобом, лихорадкой, крапивницей, усугублением нейтропении, тромбоцитопении и анемии во время введения АТГ [4, 5, 36].
В последнее десятилетие в лечении апластической анемии используется циклоспорин А — препарат, селективно и обратимо изменяющий функцию лимфоцитов, способных подавлять продукцию, селекцию и прикрепление лимфокинов к специфическим рецепторам; обратимо блокирующий продукцию росткового фактора, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации цитотоксических Т-клеток. В исследованиях зарубежных авторов циклоспорин А применяли как в качестве самостоятельного средства терапии, так и в сочетании с кортикостероидами, а также с АТГ [14].
Наиболее эффективным и признанным клиницистами антианемическим препаратом, в особенности для лечения злокачественной анемии, является цианокобаламин [8, 25]. При его использовании у пациентов в крови значительно увеличивается количество эритроцитов и лейкоцитов, повышается уровень гемоглобина, а также улучшается самочувствие. Витамин В12 применялся успешно при лечении мегалобластной анемии беременных, алиментарной макроцитарной анемии и алиментарного глоссита, анемии, вызванной широким лентецом, больных спру [3]. По данным ряда авторов, наилучший терапевтический эффект наступает при сочетании витамина В12 и фолиевой кислоты по сравнению с раздельным их применением [2, 13, 22].
Показаниями к лечению витамином В12, в первую очередь, служат состояния, обусловленные его дефицитом, — анемия Аддисона, синдром нарушенного всасывания, дефицит витамина В12 вследствие конкурентного потребления. Витамин В12 также успешно применяется при свинцовом отравлении, лучевой болезни, гемолитических и гипопластических анемиях различной этиологии, не сопровождающихся его дефицитом [2, 22].
При лечении больных со свинцовой анемией витамином В12 и его комбинацией с фолиевой кислотой наступало улучшение. Почти у всех больных в периферической крови регистрировалась нормализация показателей красной крови [22]. Одним из недостатков витамина В12 является его свойство стимулировать опухолевый рост [16]. В связи с этим он не может применяться у онкологических больных. При использовании высоких доз витамина ВІ2 возрастает риск повышения вязкости крови и возникновения тромботических осложнений [15].
Общеизвестно, что механизм реализации гемостимулирующего действия цианокобаламина связывают с наличием в его молекуле микроэлемента кобальта [1, 15].
В медицине и ветеринарии применяется комплексное соединение хлорида кобальта (П) с амидом никотиновой кислоты — коамид. Этот препарат клиницистами рассматривается как стимулятор гемопоэза при различных видах анемии, эффективный также при лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, невралгиями тройничного нерва. Он нашел свое применение в лечении гипохромных и гипопластических анемий, в том числе сидероахрестических анемий, резистентных к препаратам железа. Применение коамида вызывает значительное улучшение усвоения железа, увеличивает гемоглобинизацию эритробластов, нормализует эритропоэтическую активность и ведет к купированию анемии, особенно у больных ахлоргидрическими и постинфекционными анемиями [11].
Целый ряд экспериментальных работ посвящен поиску противоанемических средств среди соединений кобальта с органическими комплексообразователями. Известно, что органические лиганды позволяют значительно снизить токсичность металлов, а также модулировать их биологическое действие. Новое кобальтсодержащее вещество— кометиленамин, являющееся менее токсичным, чем коамид, и обладающее выраженным гемопоэтическим действием, рассматривается в качестве потенциального нового противоанемического средства. Кометиленамин оказывает лечебный эффект на кроветворение у животных с экспериментальными гемолитической и гипорегенераторной анемиями [23]. Среди ряда комплексных соединений кобальта выявлено наиболее активное вещество — КЭТ-122, не уступающее по эффективности коамиду. Токсичность данного соединения ниже токсичности коамида. Исследуемое соединение было эффективным при лечении экспериментальной гемолитической фенилгидразиновой, гипопластической бензольной, геморрагической анемий, костно-мозгового синдрома лучевой болезни у крыс, вызванной общим у-облучением [20]. Координационное соединение кобальта с метионином оказывало стимулирующее действие на гемопоэз у интактных крыс и в экспериментах на пострадиационной модели анемии проявляло антианемическое действие [24].
Роль отдельных аминокислот и аминокислотных смесей в процессах кроветворения отмечается многими авторами [6, 9, 12, 30]. Так, всасыванию железа в кишечнике наряду с другими микроэлементами (медью, марганцем, кобальтом) способствуют аминокислоты — гистидин, цистеин, серин, метионин. Для синтеза гемоглобина необходимы такие аминокислоты, как гистидин, лизин, аргинин, метионин, серин, аланин [6, 15]. В построении стромы кровяных элементов участвуют аминокислоты лизин, метионин, тирозин, глутаминовая кислота, серин, фенилаланин [15, 17]. В литературе имеются сведения о нарушении метаболизма аминокислот и микроэлементов при различных анемических состояниях [12].
Исследованиями О.А.Гребенюк установлено, что в условиях действия экстремальных факторов в плазме, в межклеточной жидкости и клетках костного мозга снижался уровень аспартата, глутамата, пролина, глицина, аланина, валина, лейцина, аргинина. Недостаток этих аминокислот способен лимитировать гемопоэз. В условиях хронической гистотоксической гипоксии миелокариоциты испытывали небольшой дефицит следующих аминокислот — цистеина, изолейцина, фенилаланина, аргинина и др. Использование аминокислотной смеси (аспартат, глутамат, аргинин) в условиях хронического действия нитрата кобальта обеспечивало дополнительную субстратную стимуляцию эритропоэза, проявляющуюся в виде ретикулоцитоза в периферической крови [6].
В результате многолетних научных исследований, проводимых на кафедре фармакологии Казанского государственного медицинского университета под руководством проф. Р.Х.Хафизьяновой, в ряду комплексных соединений кобальта с аминокислотами был выявлен малотоксичный препарат, обладающий противоанемической, антиаритмической и радиопротекторной активностью. В экспериментах на животных была показана его эффективность на моделях анемии, вызванной введением солянокислого фенилгидразина, нитрата свинца и ионизирующей радиацией [26, 28]. В этой же лаборатории исследуется новый препарат, представляющий собой композицию кобальта с аминокислотами, у которого экспериментально выявлено противоанемическое действие [27].
Таким образом, анализ литературы свидетельствует о необходимости пересмотра подходов к лечению различных видов анемий, оптимизации фармакотерапии имеющимися лекарственными препаратами, перспективности поиска высокоэффективных антианемических средств среди новых оригинальных аминокислотных комплексов и композиций кобальта.
Об авторах
Р. Х. Хафизьянова
Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия
Л. Н. Залялютдинова
Email: info@eco-vector.com
Россия
Н. Э. Бакирова
Email: info@eco-vector.com
Россия
Г. Н. Мурзагалеева
Email: info@eco-vector.com
Россия
Список литературы
- Авцын А.П., Жаворонков А.А., Риш МА. и др. Микроэлементозы человека. — М., 1991.
- Алданазаров А.Т., Сабденова Ш.С. /Труды Института краевой патологии АН Казах. ССР. — Алма-Ата. — 1960. — №15. — С. 62 — 68.
- Алексеев Г.А. //Клин. мед. — 1985. — № 7. — С. 129 - 135.
- Алексейчик А.В.. Алейникова О.В. // Гема- тол. и трансфузиол. — 1998. — № 3. — С.38.
- Ванг В. //Гематол. и трансфузиол. — 1998. — №3.-С. 18-22.
- Гаврилов О.К., Файнштейн Ф.Э., Турбина Н.С. Депрессии кроветворения. — М., 1987.
- Гребенюк О.А. Состояние аминокислотного обмена в кроветворной ткани при экстремальных воздействиях на организм: Автореф. дисс. ... канд. биол. наук.— Екатеринбург, 1997.
- Данович Б.З.//КЛИН. мед. — 1955. — № 4. — С. 53 - 57.
- Дикая Н.А. Аминокислоты сыворотки кро¬ви и их взаимосвязь с микроэлементами крови у детей раннего возраста, больных анемией: Автореф. дисс.... канд. мед. наук,— Иваново, 1974.
- Идельсон Л.И. Анемии, обусловленные дефицитом витамина В12 (пернициозные анемии).
- Руководство по гематологии. / Под ред. А.И. Воробьева. — М., 1985.
- Идельсон Л.И., Щепинова В.В. Труды Ташкентского фарм. ин-та. — 1962. — С. 530—537.
- Криворучко И.В. Роль микроэлементов в течение физиологической и осложненной анемией беременности: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. — М.,1995.
- Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч.П.— М.,1993.
- Ниссен К. // Гематол. и трансфузиол. — 1993,- №1.- С.7-11.
- Нормальное кроветворение и его регуляция. Под ред. Н.А. Федорова. — М., 1976.
- Острянина А.Д. Влияние витамина В12 на канцерогенез: Автореф. дисс.... канд. мед. наук.— Киев, 1971.
- Павлов В.А. Влияние глутамата натрия на метаболизм некоторых свободных аминокислот плазмы крови, костного моз/д и печени при массивной кровопотере: ДиСс. ... канд. мед. наук. — Свердловск, 1987.
- Патофизиология. Курс лекций / П.Ф.Литвицкий, Н.И.Лосев, В.А.Войнов и др.— М., 1997.
- Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика.— М., 1976.
- Попова И.Ю. Влияние комплексного соединения бис-(2-этилгекса-ноато)-ди-(этилентетрамин) кобальта на эритропоэз: Автореф. дисс. ... канд. биол. наук. — Уфа, 1993.
- Поспелова Т.П., Агеева Т.А., Лосева М.И. и др. // Гематол. и трансфузиол. — № 9—10,— С. 25—28.
- Сабденова Ш.С., Алданазаров А.Т. Труды Института краевой патологии АН Казах. ССР.— Алма-Ата,-1960.- T. ѴІІІ( 15).-С.62-68.
- Сабирова Т.С., Рачков А.Г., Сытина Л.И. // Здравоохранение Киргизии.— 1986.— № 1.— С. 18—21.
- Салиходжаев 3., Атабеков Т.А., Садыкова Н.Д. и др. // Радиобиология.—1991.—№ 6. — С. 835-837.
- Токарев Ю.Н. // Казанский мед. ж.— 1991 - №1.- С.1-9.
- Хафизьянова P. X., Залялютдинова Л. Н., Ба - Кирова Н.Э. Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии.— СПб., 1999.
- Хафизьянова Р.Х., Залялютдинова Л.И, Садыкова Н.Э. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию профессора И.В. Заиконниковой.—Казань, 1996.
- Хафизьянова Р.Х., Костин Я.В., Напалкова С.М. и др. Тезисы докладов Международной конференции “Фармация в XXI веке: инновации и традиции — СПб., 1999.
- Шевченко ЮЛ., Данильченко В.В.. Жибурт Е.Б. и др. // Военно-мед. журн. — 1996,— №11.-С. 45-48.
- Шиенок М.И. Участие триптофана и его метаболитов в регуляции эритропоэза: Автореф. дисс.... канд. биол. наук.— Иркутск, 1989.
- Adam Z., Krejci M., VorlicekJ. //Vnitr. Lek.— 1996.-Vol. 42,-P. 351-358.
- Bader D., Blondheim О., Jonas R. et al. // Acta Paediatr.— 1996.—Vol. 85.— P. 496—501.
- Borota R., Borota J., Belie A. et al. // Med. Pregl.—1997,— Vol. 50.- P. 87-93.
- Dunn C.J., Markham A. // Drugs.— 1996.— Vol. 51,-P. 299-318.
- Gansevoort R. T., Vaziri N.D., de-Jong P.E. // Am. J. Kidney Dis.— 1996,— Vol.28.— P. 274—277.
- Hartman H.G., Pees H.W., Jutsler G.A., Scheurlen P.G./I Blut, 1982.— Ѵ.45,— P.275—278.
- JimenezE., LozoffB., Reserve C.W. //Всемирный форум здравоохранения,— 1990.— T. 10, №1.-C. 87-88.
- Patchen M.L., Mac Vittie TJ. // Semin. Oncol — 1994.-Vol.21.- P. 26-32.
- Walls J. // Nephrol. Dial. Transplant.— 1995.— Vol. 10,-P. 56-61.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)