Pathogenetic rationale for the use of cobalt-containing drugs in the treatment of anemia

Full Text

Анемия — это клинико-гематологичес­кий синдром, под которым понимают умень­шение количества эритроцитов и/или гемог­лобина. Она сопровождает многие патоло­гические процессы и ухудшает качество жизни пациентов. Анемией страдают около 20 % мужчин, 35 % женщин и 40 % детей в мире [37]. По причине возникновения дис­баланса в системе эритрона анемии делят на три основные группы: дизэритропоэтичес­кие (нарушение эритропоэза), гемолитичес­кие (повышенное разрушение эритроцитов) и геморрагические [18]. Отдельную группу со­ставляют железо-, В12-, фолиево-и белко­во-дефицитные анемии, возникающие при недостатке “строительного материала” для образования эритроцитов [10, 18].

В силу большого разнообразия причин, способных вызвать эту патологию, лекар­ственная терапия ее в каждом отдельном случае должна быть индивидуальной и тре­бует наличия широкого круга лекарственных средств, способных корригировать анемию [10]. Железодефицитные анемии (ЖДА) до­статочно успешно корригируются препара­тами железа [3], в то время как дизэритро­поэтические и гемолитические анемии ле­чить значительно сложнее [5]. Препараты, содержащие железо, являются традицион­ными средствами для лечения анемий, в первую очередь ЖДА. Из применяемых пе­рорально наиболее эффективны лекарствен­ные средства, содержащие двухвалентное же­лезо: железа лактат, феррокаль (железа суль­фат вместе с фруктозой и лецитином), гемостимулин (железа лактат), ферроплекс (железа сульфат с аскорбиновой кислотой), конферон (сульфат железа вместе с янтар­нокислым натрием). Для парентерального применения используются лекарственные препараты, содержащие трехвалентное же­лезо (препарат фербитол, Феррум Лек) [3, 13]. При терапии ЖДА препаратами железа реакция кроветворения в виде повышения количества ретикулоцитов наблюдается в пределах семи дней. Повышение уровня ге­моглобина на 50% происходит приблизитель­но в течение одного месяца. Однако запасы железа восстанавливаются в организме поз­же, в течение еще нескольких месяцев. По­этому терапия препаратами железа должна продолжаться до восстановления уровня ге­моглобина и затем еще два месяца в более низких дозах для пополнения запасов желе­за в организме. Применение препаратов же­леза обосновано только в случае его дефи­цита, однако не всегда удается достичь оп­тимального терапевтического эффекта [21]. У пациентов с гипосидеремическими ане­миями, резистентных к лечению препара­тами железа, используются комбинирован­ные препараты железа с микроэлементами [13].

Естественным стимулятором эритропоэ­за является гормон гликопротеидной при­роды — эритропоэтин (ЭП). В 1987 г. в кли­ническую практику был внедрен рекомби­нантный человеческий эритропоэтин (РЭП), полученный в результате изоляции и кло­нирования гена ЭП. РЭП отечественного производства был разрешен к медицинско­му применению в 1995 г. [29]. Показано, что продукция эритроцитов может стимулиро­ваться терапевтическими дозами препаратов эритропоэтина (ПЭП) только при наличии ЭП-чувствительных предшественников и же­леза. Пациентам с низкими запасами железа необходимо назначать препараты железа, так как наличие этого микроэлемента является лимитирующим фактором для продукции эритроцитов [32]. Способность ПЭП повы­шать количество ретикулоцитов, уровень ге­моглобина и количество эритроцитов до­зозависима [34]. Эффективны комбинации ПЭП с препаратами железа, витаминами, кальцитриолом [14, 29]. ПЭП применяются при ЭП-дефицитных анемиях, нефротичес­ком синдроме. Конкретные схемы назначе­ния этих препаратов отработаны и постоян­но совершенствуются. Лечение ЭП более эф­фективно и/или лучше переносится, чем лечение другими препаратами (например, андрогенными стероидами), при анемии, связанной с хронической почечной недоста­точностью [35].

В отличие от витамина В12, РЭП успеш­но используется для лечения анемии, раз­вивающейся при химиотерапии и радиоте­рапии у онкологических больных. Он также корригирует анемию у пациентов, страдаю­щих злокачественными заболеваниями, не подвергнутых химио или радиотерапии. Ис­пользование РЭП во время химиотерапии эффективно в 50—70 % случаев. Причем вы­явлена большая эффективность ПЭП при химиотерапии больных цисплатином и карбоплатином, чем препаратами других групп. Длительное назначение РЭП при анемии, вызванной непосредственно онкологическим заболеванием, продемонстрировало наи­больший эффект ЭП при множественной миеломе и хроническом лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах с низкой степенью озлокачествления. Эффективность лечения РЭП при миелодиспластическом синдроме, миелопролиферативных болезнях и при ап­ластической анемии составляет 10—20 % [31].

С момента введения 10 лет назад ПЭП в клиническую практику достигнуто значи­тельное улучшение состояния здоровья у пациентов с различными видами анемии, вызванными абсолютным или относитель­ным дефицитом ЭП. В процессе клиничес­кого использования ПЭП был обнаружен ряд нежелательных его свойств. Ведущим из них является повышение гематокрита, ре­гистрирующееся у больных анемией, полу­чающих лечение ПЭП. Известно, что опти­мальные значения этого показателя колеб­лются в пределах от 34 до 37%. Повышение гематокрита может приводить к гемодина­мическим нарушениям, а именно к повы­шению периферического сопротивления, ведущего к гипертензии, а также к возмож­ным нарушениям в системе гемокоагуляции и микроциркуляции. Тенденцию к развитию микротромбозов у больных с анемиями свя­зывают с увеличением гематокрита, повы­шением вязкости крови, агрегации и адге­зии тромбоцитов из-за их терапии ПЭП [39]. При назначении ПЭП для лечения анемии у недоношенных было отмечено снижение уровня ферритина и железа сыворотки кро­ви, несмотря на одновременное назначение препаратов железа. В дальнейшем было об­наружено, что терапевтический эффект ПЭП у недоношенных может быть повышен при одновременном назначения более высоких доз препаратов железа [32]. Кроме того, в крови пациентов, находящихся на хроничес­ком гемодиализе, получавших ПЭП, заре­гистрировано повышение уровня натрия, фосфатов и креатинина [35].

Резистентность к лечению ПЭП может наблюдаться при геморрагических и гемо­литических анемиях и других нарушениях эритропоэза, обусловленных дефицитом железа, недостаточностью витамина В12, фолиевой кислоты, у больных гиперпаратиреоидизмом, инфекционными и онкологи­ческими заболеваниями [29].

Кроме ПЭП для лечения анемий приме­няются и другие гемопоэтические ростко­вые факторы. В течение последних 10 лет гра­нул оцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) нашел применение при ле­чении апластической анемии у онкологичес­ких больных, в трансплантологии при пере­садке костного мозга, при лечении миелосупрессии, вызванной радио или химио­терапией. Дозы Г-КСФ, кратность, длитель­ность курсов терапии требуют индивидуаль­ного подбора для различных пациентов. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Г-КСФ длительными курсами из-за опасности развития острого миелолей­коза [33, 38].

Продолжаются клинические исследова­ния других гемопоэтических ростковых фак­торов [5].

Ряд лекарственных препаратов (андро­гены, кортикостероиды, анаболические сте­роиды и соли кобальта) проявляют свойства, позволяющие рассматривать их как стиму­ляторы эндогенного ЭП [15]. В частности ан­дрогены могут играть двойную роль в сти­муляции эритропоэза посылая импульсы клеткам-предшественникам и повышая про­дукцию или выход ЭП из почек. Эритроидно-комитированные клетки получают воз­можность для дифференцировки в эритро­бласты под влиянием этих гормонов. Предполагается, что андрогены способны активировать механизмы, ответственные за синтез нуклеиновых кислот и белков кле­ток, стимулируя тем самым кроветворение. Стимулирующий их эффект направлен не только на эритропоэз, но и на гранулоцитопоэз. Не исключается возможность влияния андрогенов на мегакариоцитопоэз. К тому же они подавляют иммунную систему, что по­зволяет объяснить эффект применения та­ких лекарств, как дан азол, у пациентов с тромбоцитопенией и аутоиммунной гемоли­тической анемией [6, 14].

Вполне вероятно, что механизм действия различных гормонов неоднозначен, и каж­дый из препаратов действует преимущест­венно на определенную клетку-мишень. Кли­ническая апробация андрогенов в качестве средств, оптимизирующих терапию пациен­тов с анемией, показала, что они могут быть полезными у больных гипопластической ане­мией. Андрогены приблизительно в 50 % слу­чаев способствуют нормализации кроветво­рения, чаще у детей, при условии длитель­ного (2—11 мес) применения в больших дозах (не менее 1 — 2 мг/кг). Реже их назна­чают в обычных терапевтических дозах. Анд­рогены иногда сочетают с кортикостерои­дами и антилимфоцитарным глобулином. Большим недостатком андрогенов является наличие таких побочных эффектов, как мас­кулинизация, задержка жидкости, гепато­токсичность с развитием опухолей печени и печеночной пурпуры [4, 5, 6].

По мнению ряда исследователей, пред­низолон и его аналоги положительного вли­яния на кроветворение при гипопластичес­кой анемии не оказывают, и даже указыва­ется на опасность усиления депрессии гемопоэза под их действием, так как они способствуют выходу клеток из костного мозга. Токсичность кортикостероидов обна­руживается в виде гипертонии, гиперглике­мии, гипокалиемии, иммуносупрессии, асептического некроза [14, 19].

Эффективным методом лечения показа­ла себя иммуносупрессивная терапия анти­лимфоцитарным глобулином и антитимоцитарным глобулином (АЛГ/АТГ), используе­мая у больных апластической анемией при отсутствии H LA-совместимого донора. Ос­новным механизмом действия АЛГ/АТГ яв­ляется иммуносупрессия, хотя они также усиливают пролиферацию лимфоцитов и стимулируют выработку ростковых факторов. Использование этого метода лечения сопря­жено с целым рядом побочных эффектов — ознобом, лихорадкой, крапивницей, усугуб­лением нейтропении, тромбоцитопении и анемии во время введения АТГ [4, 5, 36].

В последнее десятилетие в лечении апла­стической анемии используется циклоспо­рин А — препарат, селективно и обратимо изменяющий функцию лимфоцитов, спо­собных подавлять продукцию, селекцию и прикрепление лимфокинов к специфичес­ким рецепторам; обратимо блокирующий продукцию росткового фактора, что приво­дит к угнетению дифференцировки и про­лиферации цитотоксических Т-клеток. В ис­следованиях зарубежных авторов цикло­спорин А применяли как в качестве само­стоятельного средства терапии, так и в со­четании с кортикостероидами, а также с АТГ [14].

Наиболее эффективным и признанным клиницистами антианемическим препара­том, в особенности для лечения злокачест­венной анемии, является цианокобаламин [8, 25]. При его использовании у пациентов в крови значительно увеличивается количе­ство эритроцитов и лейкоцитов, повышает­ся уровень гемоглобина, а также улучшает­ся самочувствие. Витамин В12 применялся успешно при лечении мегалобластной ане­мии беременных, алиментарной макроци­тарной анемии и алиментарного глоссита, анемии, вызванной широким лентецом, больных спру [3]. По данным ряда авторов, наилучший терапевтический эффект насту­пает при сочетании витамина В12 и фолие­вой кислоты по сравнению с раздельным их применением [2, 13, 22].

Показаниями к лечению витамином В12, в первую очередь, служат состояния, обус­ловленные его дефицитом, — анемия Ад­дисона, синдром нарушенного всасывания, дефицит витамина В12 вследствие конкурент­ного потребления. Витамин В12 также успеш­но применяется при свинцовом отравлении, лучевой болезни, гемолитических и гипо­пластических анемиях различной этиологии, не сопровождающихся его дефицитом [2, 22].

При лечении больных со свинцовой ане­мией витамином В12 и его комбинацией с фолиевой кислотой наступало улучшение. Почти у всех больных в периферической крови регистрировалась нормализация по­казателей красной крови [22]. Одним из не­достатков витамина В12 является его свой­ство стимулировать опухолевый рост [16]. В связи с этим он не может применяться у онкологических больных. При использовании высоких доз витамина ВІ2 возрастает риск повышения вязкости крови и возникнове­ния тромботических осложнений [15].

Общеизвестно, что механизм реализации гемостимулирующего действия цианокоба­ламина связывают с наличием в его моле­куле микроэлемента кобальта [1, 15].

В медицине и ветеринарии применяется комплексное соединение хлорида кобальта (П) с амидом никотиновой кислоты — коамид. Этот препарат клиницистами рассмат­ривается как стимулятор гемопоэза при раз­личных видах анемии, эффективный также при лечении больных язвенной болезнью же­лудка и двенадцатиперстной кишки, неврал­гиями тройничного нерва. Он нашел свое применение в лечении гипохромных и ги­попластических анемий, в том числе сиде­роахрестических анемий, резистентных к препаратам железа. Применение коамида вызывает значительное улучшение усвоения железа, увеличивает гемоглобинизацию эритробластов, нормализует эритропоэти­ческую активность и ведет к купированию анемии, особенно у больных ахлоргидри­ческими и постинфекционными анемия­ми [11].

Целый ряд экспериментальных работ посвящен поиску противоанемических средств среди соединений кобальта с орга­ническими комплексообразователями. Из­вестно, что органические лиганды позволя­ют значительно снизить токсичность метал­лов, а также модулировать их биологичес­кое действие. Новое кобальтсодержащее ве­щество— кометиленамин, являющееся ме­нее токсичным, чем коамид, и обладающее выраженным гемопоэтическим действием, рассматривается в качестве потенциального нового противоанемического средства. Ко­метиленамин оказывает лечебный эффект на кроветворение у животных с эксперимен­тальными гемолитической и гипорегенера­торной анемиями [23]. Среди ряда комплек­сных соединений кобальта выявлено наи­более активное вещество — КЭТ-122, не уступающее по эффективности коамиду. Ток­сичность данного соединения ниже токсич­ности коамида. Исследуемое соединение было эффективным при лечении экспери­ментальной гемолитической фенилгидразиновой, гипопластической бензольной, ге­моррагической анемий, костно-мозгового синдрома лучевой болезни у крыс, вызван­ной общим у-облучением [20]. Координаци­онное соединение кобальта с метионином оказывало стимулирующее действие на ге­мопоэз у интактных крыс и в эксперимен­тах на пострадиационной модели анемии проявляло антианемическое действие [24].

Роль отдельных аминокислот и аминокис­лотных смесей в процессах кроветворения отмечается многими авторами [6, 9, 12, 30]. Так, всасыванию железа в кишечнике на­ряду с другими микроэлементами (медью, марганцем, кобальтом) способствуют ами­нокислоты — гистидин, цистеин, серин, ме­тионин. Для синтеза гемоглобина необходи­мы такие аминокислоты, как гистидин, ли­зин, аргинин, метионин, серин, аланин [6, 15]. В построении стромы кровяных элемен­тов участвуют аминокислоты лизин, мети­онин, тирозин, глутаминовая кислота, се­рин, фенилаланин [15, 17]. В литературе име­ются сведения о нарушении метаболизма аминокислот и микроэлементов при различ­ных анемических состояниях [12].

Исследованиями О.А.Гребенюк установ­лено, что в условиях действия экстремаль­ных факторов в плазме, в межклеточной жидкости и клетках костного мозга снижался уровень аспартата, глутамата, пролина, гли­цина, аланина, валина, лейцина, аргинина. Недостаток этих аминокислот способен ли­митировать гемопоэз. В условиях хроничес­кой гистотоксической гипоксии миелокариоциты испытывали небольшой дефицит сле­дующих аминокислот — цистеина, изолейцина, фенилаланина, аргинина и др. Использова­ние аминокислотной смеси (аспартат, глу­тамат, аргинин) в условиях хронического действия нитрата кобальта обеспечивало до­полнительную субстратную стимуляцию эритропоэза, проявляющуюся в виде ретикулоцитоза в периферической крови [6].

В результате многолетних научных иссле­дований, проводимых на кафедре фармако­логии Казанского государственного меди­цинского университета под руководством проф. Р.Х.Хафизьяновой, в ряду комплекс­ных соединений кобальта с аминокислота­ми был выявлен малотоксичный препарат, обладающий противоанемической, анти­аритмической и радиопротекторной актив­ностью. В экспериментах на животных была показана его эффективность на моделях ане­мии, вызванной введением солянокислого фенилгидразина, нитрата свинца и ионизи­рующей радиацией [26, 28]. В этой же лабо­ратории исследуется новый препарат, пред­ставляющий собой композицию кобальта с аминокислотами, у которого эксперимен­тально выявлено противоанемическое дей­ствие [27].

Таким образом, анализ литературы сви­детельствует о необходимости пересмотра подходов к лечению различных видов ане­мий, оптимизации фармакотерапии имею­щимися лекарственными препаратами, перс­пективности поиска высокоэффективных антианемических средств среди новых ори­гинальных аминокислотных комплексов и композиций кобальта.

About the authors

R. Kh. Khafizyanova

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

L. N. Zalyalyutdinova

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

N. E. Bakirova

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

G. N. Murzagaleeva

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files