For specific therapy of cerebrospinal meningitis

Abstract

Despite the large number of works devoted by authors from different countries to the question of the treatment of cerebrospinal meningitis, this question still cannot be considered definitively resolved.

Full Text

Несмотря на большое количество работ, посвященных авторами раз­ных стран вопросу о лечении цереброспинального менингита, вопрос этот до сего времени не может считаться решенным окончательно. Если поя­вившаяся в недавнее время специфическая сыворотка быстро приобрела многочисленных сторонников, то, с другой стороны, наблюдавшиеся неко­торыми авторами неудачи при ее применении создали и противников, повели к скептическому и отрицательному отношению к этому роду ле­чения менингитов. Разноречивость мнений о том или другом методе лече­ния менингитов становится понятной, когда мы примем во внимание, что разница в течении менингитов в разные годы и в разных местностях земного шара сама по себе слишком велика. Наряду с крайне „легкими“ эпидемиями, дающими большое количество случаев, протекающих благо­приятно почти без лечения, встречаются и изобилующие тяжелыми, не поддающимися никаким методам лечения случаями. Эта тяжесть эпидемии всегда должна учитываться при оценке того или иного метода лечения. За последние годы, благодаря работам Gгiffith’a, Easthооdʹа, Scott’a и Gordon’a, с одной стороны, и Dopter’a, Nicolle, De­bains и Jouan’a, с другой, которые объяснили прежние неудачи, ле­чение специфической сывороткой получило более широкое распростране­ние и применение. Указанные авторы, разработав учение о делении ме­нингококка на несколько видов (А. В. С. D—французских и I, II, III и IV английских авторов), привели к возможности приготовления сыво­роток, действительных в самых разнообразных случаях менингита. Все же оказалось, что лечение менингитов сывороткой, приготовленной при помощи иммунизации животных, хотя бы и всеми видами менингококка, не во всех случаях (местностях) дает одинаковые результаты, и за по­следнее время раздаются голоса за необходимость приготовления сыворо­ток при помощи местных штаммов менингококка. В связи с этим пред­ставляют интерес наблюдения, сделанные в детской клинике Гос. Ин-та для усовершенствования врачей им. Ленина в Казани, над примене­нием сыворотки Казанского Микробиологического Ин-та, приготовленной главным образом при помощи местных штаммов менингококков, выделен­ных в Казани в нашей клинике.

Наблюдения наши захватывают период времени с октября 1930 г. и по первую половину июня 1931 г. включительно, т. е. время, когда, по поступающим из разных источников сведениям, многие пункты СССР были охвачены значительной вспышкой эпидемии цереброспинального менингита.      

Наблюдавшаяся в Казани эпидемия 1930/31 г. характеризуется особенностями, без упоминания которых вообще было бы трудно судить о силе того пли другого лечебного средства. Подробную характеристику нашего материала мы дадим ниже, здесь же упомянем только, что дан­ная эпидемия характеризуется необычайно большим для э. ц. м. % случаев с помрачением и полной потерей сознания, судорогами общими или отдельных групп мускулатуры, рвотой, нередким присоединением энцефалитического компонента и, как правило, резко выраженными менингеаль­ными явлениями, т. е. всеми теми симптомами, которые говорят о прео­бладании в данной эпидемии случаев тяжелых, дающих наибо­лее неблагоприятный прогноз. Заболевание начиналось в подавляющем большинстве случаев внезапно, резко, давая высокий подъем темпера­туры и большие размахи ее, часто сопровождаясь септического характера сыпями, тяжелыми осложнениями и сопутствующими заболеваниями. Эти сопутствующие заболевания, обычно в форме пневмонии, особенно в пер­вые дни заболевания, резко выступали на первый план, затушевывая и отягчая основное заболевание. Случаев с неясно выраженными симпто­мами и легким течением было крайне мало, да и то главным образом в первые месяцы наблюдений, когда заболевания носили скорее спора­дический характер. Люмбальная пункция в начале заболевания давала в большинстве случаев резко мутную жидкость с значительным, обычно» количеством менингококков, располагавшихся часто экстра-целлюлярно. Все выше изложенное свидетельствует о том, что описываемая нами эпидемия цереброспин менингита ни в коем случае не может быть отнесена к числу легких.

Всего под нашим наблюдением находилось 57 детей, которые по возрасту распределялись следующим образом: до 1 г. —25 чел., с 1 до 3 л.—17 чел., 3-х и старше—15 чел.

По времени, протекшем с момента заболевания, поступили: до 5 дня—32, от 5 до 10 дня—12 и позже 10 дней—13 ч.

Из 57 случаев заболевание началось внезапно в 36 случ.; начало заболева­ния сопровождалось другими заболеваниями: гриппом в 9 случаях; пневмонией в 4 случаях. Из последних особенно интересен б-ой Б. 5 мес. (истор. бол. № 121), у которого заболевание началось с пневмонии и только в последующие дни присое­динились менингеальные симптомы.

В большинстве случаев болезнь сопровождалась помрачением сознания (39,5%) или же полной потерей его (23,2%), и только в 37,3% случаев сознание оставалось ясным. Этот большой процент помрачения сознания является особо заслуживающим внимания, т. к. обычно эпид. цер. мен. не обладает способностью так резко влиять на сознание больного. Рвота наблюдалась у 39 наших больных, судороги в 24 случаях. В 6 случаях наблюдалось высыпание herpes labialis.

Особо характерным для данной эпидемии является также довольно частое появление геморрагических сыпей; у наших больных они наблюдались в 10 слу­чаях. Собственно менингеальные симптомы (Керниг, Brudzinsky, запрокидывание головки, ригидность затылка, напряжение родничка) были выражены резко в 16 , случаях, значительно выражены в 28 случ., слабо выражены или совсем не выра­жены в 13 случ.

Особо должны быть отмечены поступившие уже с блоком 2 больных, из которых один (У-кий, 11 мес., истор. бол. № 1528) поступил через месяц после на- ала заболевания, дал прозрачную и стерильную люмбальную жидкость и гной при пункции боковых желудочков; у другого больного (П-ва, 4 мес., истор. бол. 1557) при люмбальной пункции жидкости не было получено совершенно, при пунк­ции же боковых желудочков получено: на глубине около 1 см.—гной (pyocephalus xtern.), а на глубине Р/2 см. мутная жидкость под большим давлением (pyocepha-
lus internus). В каждом случае мы производили обследование получаемой при люмбальной пункции жидкости на менингококки, делая посев на асцит-агар, причем в 19 случаях (33%) менингококки находились в значительном количестве, в 6 слу­чаях (28%) их было очень много и в 22 случаях (39%) они были единичными.

Для правильной оценки успехов пли неудач от применения сероте­рапии имеет большое значение учет серологической группировки, как менингококков, выделенных от больных, так и менингококков, которые слу­жили для иммунизации лошадей, давших сыворотку.

Обследованный нами в этом отношении материал показывает сле­дующее: всего выделено нами было 41 штамм менингококка, из которых 15 штаммов относились к группе „А, 12—„B“ и 14—„C“.

Необходимые для реакции сыворотки мы получали путем иммунизации кро­ликов штаммами менингококка различных групп, ранее выделенными в нашей клинике М. Н. Лукьянчиковой. Самая иммунизация кроликов проводилась нами следующим образом:

Трем кроликам инъецировали: первому тип „A“, второму—„B“ и третьему— „C“. Доза:

Полученные таким образом кроличьи сыворотки и применялись нами в зна­чительном большинстве наших случаев. Часть реакции была проделана с кроли­чьими сыворотками, любезно предоставленными нам сотрудником Казанского Микроб. Пн-та д-ром Фазлуллиным, которому и пользуемся случаем принести глубо­кую благодарность.

В. Л. Троцкий, отмечая специфичность кроличьих иммунных сывороток типа „A“ и „C“, указывает на отсутствие таковой в сыворотках, полученных им­мунизацией типа „B“, каковые, по его свидетельству, атлютинируют часто менин­гококки типа „A“ в том же разведении, что и менингококки типа В. Эта невы­сокая специфичность давала себя сильно чувствовать при производстве нами реак­ции агглютинации. Приходилось весьма часто колебаться при чтении результатов реакции и нередко только повторение реакции, усиление разведений и тщатель­ная коллективная оценка результатов позволяли притти к окончательному выводу. Самая реакция производилась нами при температуре 37° С в термостате, резуль­тат читался через сутки. Титр полученных нами сывороток давал значительную разницу в зависимости от типа сыворотки. Более высоким титром отличалась сыво­ротка типа „A“ (от 500 до 1000-1200), титр же сыворотки „B“ и „C“ получался значительно ниже (от 150 до 600), причем одни штаммы одного и того же типа менингококка атлютинировались более сильными разведениями сыворотки, другие же— меньшими.

Первая серия примененной нами сыворотки Каз. Микроб. Института, сог­ласно представленным нам сведениям, приготовлялась следующим образом: имму­низация лошади началась убитой культурой менингококка (при 60° в течение 10 м.) под кожу в колич. 5 к. с. (½ культуры), второй раз 10 к. с. (цельн. культ.), 3-й раз 1½ культ., 4-й раз 3 культ., 5 раз 4 культ., 6-й раз введено внутривенно 1 культ, убит, микроб., реакция была очень слабая, поэтому в 7-й раз ввели 4 куль­туры, реакция тоже очень слабая; с 8-го впрыскивания перешли на живую культуру, введено 4 жив. культуры внутривенно, и постепенно дошли до 20 живых культур; кроме того, было сделано 3 впрыскивания ..менингококкового токсина т. е. вво­дились старые лизированные культуры на сывороточном бульоне, в 20 к. с., 50 к. с. и 100 к. с. токсина. Следующие II и III серии сыворотки были получены после иммунизации по аналогичной схеме, причем, конечно, курс иммунизации проходил значительно быстрее. Согласно полученным нами от завед. сывороточным отделе­нием Каз. Микроб. Ин-та, д-ра Фазлуллина сведениям, только в самом начале и 2 раза в середине иммунизации применялись московские штаммы менингокок­ков, а все остальное время, в частности при впрыскивании больших доз в конце иммунизации, применялись выделенные в нашей клинике штаммы. За любезное предоставление нам сыворотки Каз. Микробиологии. Ин-ту приносим глубокую благодарность.

Несколько остановимся на методике применения сыворотки. Из различ­ных способов введения сыворотки мы применяли преимущественно интралюмбаль­ный, но в первые дни лечения, особенно в свежих случаях, когда заболевание может еще не быть строго локализованным только в мозговых оболочках, а имеет­ся общая инфекция всего организма, нами применялось кроме того и внутримы­шечное введение сыворотки. Другие способы введения (желудочковые, субокципи­тальный, эпицеребральный) нами совершенно не применялись. В дозировке сыво­ротки мы избегали массовых доз, вводили нашим больным в первые дни, по воз­можности, ежедневно по 10—20 куб. с. (в зависимости от возраста) интралюмбально и столько же интрамускулярно, продолжая в дальнейшем делать только люм­бальные пункции. В случаях, где жидкость вытекала в очень небольшом количестве или совсем не вытекала, а также там, где мы опасались колляпса, мы вынуждены были пользоваться только интрамускулярными инъекциями. Принимая во внимание наибольшую действительность сыворотки именно в начале болезни, а также с це­лью ввести необходимое количество сыворотки до появления сывороточной болезни, мы старались по мере возможности сосредоточить введение сыворотки в первые 8—10 дней лечения с тем, чтобы в дальнейшем приходилось применять введение сыворотки возможно меньше. Впрочем, в тех случаях, где мы применяли сыворо­точное лечение и в более позднее время, даже в некоторых случаях при наличии выраженных явлений сывороточной болезни, никаких особенно неблагоприятных по­следствий мы не наблюдали. В 2-х наших случаях, после длительного лечения сы­вороткой, не приведшего к окончательному результату, нами была применена при­готовленная нами аутовакцина, причем мы вводили ее подкожно в дозах, содер­жащих от 20 мил. до 200 миллионов микробов, с промежутками в 2—3 дня и с постепенным повышением дозы.

Из 57 бывших под наблюдением больных 44 пользовались сывороткой Каз. Микроб. Ин-та, один совсем не получал ее, а 12 детей получали сыворотку Ле­нинград. Ин-та экспер. медицины (годичной давности), причем сделано это было отчасти с целью создать возможность для сравнения действия обеих этих сыворо­ток и отчасти вследствие недостаточного количества местной сыворотки, бывшего в нашем распоряжении. Никакого отбора больных для лечения той или иной сы­вороткой мы не производили, а назначали то или другое лечение в порядке стро­гой очереди.

Количество выпускаемой нами при пункциях жидкости равнялось в среднем 25—35 к. с. в зависимости от давления, под которым вытекала жидкость, напря­жения родничка и общего состояния больного. В некоторых же случаях для того, чтобы привести давление по возможности к норме и создать благоприятные усло­вия для введения сыворотки в канал, приходилось выпускать до 60 к. с. люмбаль­ной жидкости, что проходило без каких-либо неблагоприятных явлений. Количество полученной отдельными больными сыворотки было весьма различным, в зависимо­сти более всего от длительности заболевания. Так, например, были случаи, где достаточным оказалось 80 к. с. сыворотки (б-ная Т., 9 мес., истор. ббл. № 1380), ' 58 к. с. (б-ой Ч., 2 года, истор. № 1540) и даже 50 к. с. (б-ая Г., 1 год, истор. бол. № 79), и, наоборот, в некоторых случаях количество вводимой б-му сыворотки до­ходило до 300 к. с. (б-ая II. 14 л. истор. бол. № 47); в среднем, на каждого боль­ного приходится по 150 к. с. сыворотки, из которых 60 к. с.—в люмбальный ка­нал и 90 к. с.—в мышцы. Все эти данные касаются выздоровевших больных.

Общие результаты нашей терапии таковы: в возрасте до 1 года выздор. 10, выписалось без улучшения 7, умерло 8; от 1—3 лет: выздор. 10, без улучш. 5, умер. 2; от 3 и старше лет: выздор. 14, без улучш. О, умер 1.

Если мы возьмем только 44 случая леченных местной сывороткой, то данные представляются в следующем виде: в возрасте до 1 года вызд. 9, без улучш. 4, умер. 3; от 1—3 лет: вызд. 9, без улучш. 3, умер 1; от 3 л. и старше: вызд. 14, без улучш. О, умер 1. Следовательно, всего из 44 выздоровело 32.

12 случаев, леченные Ленинград, сывороткой, дали следующие ре­зультаты: до 1 года: вызд. 1, без улучш. 3, умер. 4; от 1—3 лет: вызд. 1, без улучш. 2, умер 1.

Из вышеприведенных данных видно, что лечение местной сыво­роткой дало лучшие результаты не только в сравнении с применявшейся одновременно ленинградской, что можно было бы объяснить разной их давностью и разницей материала, но и по сравнению с другими сыворот­ками того же Ленинград, ин-та, которыми лечили менингитиков. Так, по данным М. Н. Лукъянчиковой в 1923 г. из 16 случаев погибло 14; в 1924 году из 12 случаев 3-ое выздоровело, уже только в 1927 г. сыворотка Ленинград. Ин-та экспер. мед. дала более или менее удовле­творительные результаты: из 31 случая вызд. 18, умерло 6 и без улучш. выписалось 7; но все же эти цифры ниже, чем мы имеем при лечении местной сывороткой. Мы здесь должны оговориться, что хотя мы для ле­чения Ленинград, сывороткой не производили отбора больных, но слу­чайно самый материал оказался менее благоприятным для терапии: много было детей грудного возраста, совершенно не было детей старшего возраста, многие из них поступили в клинику позднее 10 дней с начала заболе­вания. Однако все эти обстоятельства не могут затушевать тех благо­приятных результатов в такую серьезную по тяжести эпидемию, которые у нас получились у детей, леченных местной сывороткой. Здесь, даже в группе грудных, число выздоровевших оказалось больше половины (56%), а из 15 детей старше 3-х лет только 1 умер, остальные же 14 чел. выздоровели.

Случаи, леченные местной сывороткой, в зависимости от времени поступления дают следующую картину: из поступивших до 5 дней—вызд. 24, без улучш. 4, умер 1; из поступивших до 10 дня вызд. 4, без ул. 2, умерло 3; из поступивших позднее 10 дней—вызд. 4, без улучш 1 и умер 1.

Если сгруппировать больных соответственно группировке вызвав­шего заболевания менингококка, то исходы распределяются так:

„A“ (15 случ.)			„B“ (12 случ.)			с“ (14 случ.)
вызд.	без ул.	умер.	вызд.	без ул.	умер.	вызд.	без ул.	умер.
11	2	2	10	1	1	8	2	4

Насколько можно судить на основании столь небольших чисел, тип у нас давал более благоприятно протекающие заболевания, а тип „С", наоборот, оказывается наиболее вредоносным. Данные наши не­сколько расходятся в этом отношении с данными других авторов. Так, например, у Gогdоп’а, наоборот, менингитики, заболевшие от типа „С, оказались все выздоровевшими, тогда как гр. „В дала наихудший ре­зультат. Окончательное суждение позволит сделать, конечно, только не­сравненно больший материал. Предположение же, что самая тяжесть эпидемии объяснялась большим количеством менингококков типа „C“, возможно более патогенного в наших условиях, нам кажется, может быть сделано.

Менингококки в жидкости, как правило, после первых же пункции значи­тельно убывали в количестве, хотя были случаи, когда мы наблюдали, несмотря на дальнейшее полное излечение, увеличение числа менингококков в жидкости. Мы говорим здесь, конечно, только о случаях, окончившихся выздоровлением. В среднем, менингококки держались в жидкости в течение 15 дней, хотя в этом отношении колебание у разных больных было самым разнообразным (от 4-х до 95 дней). То же нужно сказать и о гнойном характере люмбальной жидкости. В среднем, длительность периода, когда люмбальная жидкость была мутной, соответство­вала 17—18 дням, причем в некоторых случаях жидкость просветлялась через 5—6 дней, в других же носила мутный характер месяцами. Параллелизма между степенью гнойного характера жидкости, количеством гнойных телец и количеством менингококков мы часто не отмечали. Полное просветление жидкости наступало или одновременно с исчезновением менингококков или же несколько позднее. Ко­личество лейкоцитов в крови у наших больных в начале заболевания было, как правило, повышенным (в среднем до 18—20 тысяч и выше). Повторное исследо­вание крови (при выписке) у выздоровевших больных давало обычно падение числа лейкоцитов, но далеко не всегда до нормальных чисел, в некоторых же (довольно многочисленных) случаях лейкоцитоз, несмотря на полное клиническое выздоров­ление, держался на 15000 и выше. В 3-х наших случаях лейкоцитоз при выписке (выздоровлении) был даже выше, чем в начале заболевания. Лейкоцитарная фор­мула давала обычно картину умеренного нейтрофильного лейкоцитоза с весьма нерезким, часто почти совершенно невыраженным, сдвигом влево. Некоторые ав­торы, базируясь на литературных данных о составе нормальной крови детей, от­мечают даже при эпид, церебр. менингите у детей сдвиг нейтрофилов вправо.

Просматривая температурные кривые наших больных, мы настолько часто отмечали повышения температуры после введения сыворотки, что у нас невольно складывалось мнение, что в данном случае мы имеем не только „post hoc“, но и „propter hoc“. Через 3—4 часа после введения сыворотки температура да­вала повышение, которое держалось в течение 8—10 час. Вообще же наши боль­ные имели обычно чрезвычайно неровную, с большими ремиссиями температуру, в случаях выздоровления спадающую литически. Некоторые больные (около ⅓-всех случаев) поступали в клинику с нормальной температурой, и только в кли­нике у них развивалась высокая температура. В среднем выздоровевшие наши больные температурили около 3-х недель, причем и здесь мы видели огромную разницу в отдельных случаях (от 4—5 дней до 3-х месяц.). В случаях выздоровле­ния от менингита температура спадала до нормы параллельно с исчезновением менингококков в жидкости и просветлением ее, если только у больного не было сывороточной болезни, которая давала, как правило, новый подъем температуры.

Изменения других симптомов менингита также обычно шли параллельно с изменениями в люмбальной жидкости.

Из стойких осложнений, развившихся у больных, леченных сывороткой Каз. Микроб. Ин-та и выздоровевших, отметим следующие: 1 ) Т-ва, 9 мес., истор. бол. № 1381, иридокератит, закончившийся потерей глаза. 2) Ж-в, 1 г. 10 мес., истор. бол. № 264, атрофия зрительных нервов (ребенок ослеп до поступления в кли­нику). 3) В-в, 8 лет, истор. бол. № 66—резкое понижение зрения на один глаз (б-ой вышел из-под наблюдения до установления окончательной судьбы глаза).

32 выздоровевших под влиянием сыворотки Каз. Микроб. Ин-та больных находились на излечении всего 768 дней, т. е. в среднем каждый по 24 дня. Вы­писывались больные после полного клинического выздоровления от менингита и далее лечились пункциями амбулаторно (в среднем еще 2—3 месяца) до исчезно­вения повышения давления и до приближения плеоцитоза в люмбальной жидкости к норме.

Из побочных явлений при введении сыворотки мы отметили: сывороточную болезнь—в 25 случаях (в том числе и от сыворотки Ленинград. Ин-та экспер. мед.), шок при введении сыворотки или вскоре после этого—у 3-х больных; боль­ные выздоровели. Из 25 случ. сывороточной болезни 6 больных получали сыво­ротку Ленинград. Ин-та экспер. мед., 19 больных получали местную сыворотку. Из 19 больных, у которых была сывороточная болезнь, выздоровело 16, 1 взят домой и 2 умерло; явления сывороточной болезни, по нашим наблюдениям, не имели никакого значения для исхода заболевания.

Все вышеизложенное позволяет нам сделать следующие выводы:

1) Эпидемия 1930/31 года должна быть отнесена к тяжелым.

2)В терапии цереброспинального менингита сыворотка Каз. Мик­роб. Ин-та оказалась весьма действительной (из 44 больных, получивших эту сыворотку, выздоровело 32).

3)Количество стойких осложнений в случаях выздоровления от ме­нингита оказалось невелико (у 2-х больных потеря зрения на один глаз).

4)После введения сыворотки часто наблюдается подъем темпера­туры (действие бактериолизинов?).