К специфической терапии цереброспинального менингита

Аннотация

Несмотря на большое количество работ, посвященных авторами раз­ных стран вопросу о лечении цереброспинального менингита, вопрос этот до сего времени не может считаться решенным окончательно.

Полный текст

Несмотря на большое количество работ, посвященных авторами раз­ных стран вопросу о лечении цереброспинального менингита, вопрос этот до сего времени не может считаться решенным окончательно. Если поя­вившаяся в недавнее время специфическая сыворотка быстро приобрела многочисленных сторонников, то, с другой стороны, наблюдавшиеся неко­торыми авторами неудачи при ее применении создали и противников, повели к скептическому и отрицательному отношению к этому роду ле­чения менингитов. Разноречивость мнений о том или другом методе лече­ния менингитов становится понятной, когда мы примем во внимание, что разница в течении менингитов в разные годы и в разных местностях земного шара сама по себе слишком велика. Наряду с крайне „легкими“ эпидемиями, дающими большое количество случаев, протекающих благо­приятно почти без лечения, встречаются и изобилующие тяжелыми, не поддающимися никаким методам лечения случаями. Эта тяжесть эпидемии всегда должна учитываться при оценке того или иного метода лечения. За последние годы, благодаря работам Gгiffith’a, Easthооdʹа, Scott’a и Gordon’a, с одной стороны, и Dopter’a, Nicolle, De­bains и Jouan’a, с другой, которые объяснили прежние неудачи, ле­чение специфической сывороткой получило более широкое распростране­ние и применение. Указанные авторы, разработав учение о делении ме­нингококка на несколько видов (А. В. С. D—французских и I, II, III и IV английских авторов), привели к возможности приготовления сыво­роток, действительных в самых разнообразных случаях менингита. Все же оказалось, что лечение менингитов сывороткой, приготовленной при помощи иммунизации животных, хотя бы и всеми видами менингококка, не во всех случаях (местностях) дает одинаковые результаты, и за по­следнее время раздаются голоса за необходимость приготовления сыворо­ток при помощи местных штаммов менингококка. В связи с этим пред­ставляют интерес наблюдения, сделанные в детской клинике Гос. Ин-та для усовершенствования врачей им. Ленина в Казани, над примене­нием сыворотки Казанского Микробиологического Ин-та, приготовленной главным образом при помощи местных штаммов менингококков, выделен­ных в Казани в нашей клинике.

Наблюдения наши захватывают период времени с октября 1930 г. и по первую половину июня 1931 г. включительно, т. е. время, когда, по поступающим из разных источников сведениям, многие пункты СССР были охвачены значительной вспышкой эпидемии цереброспинального менингита.      

Наблюдавшаяся в Казани эпидемия 1930/31 г. характеризуется особенностями, без упоминания которых вообще было бы трудно судить о силе того пли другого лечебного средства. Подробную характеристику нашего материала мы дадим ниже, здесь же упомянем только, что дан­ная эпидемия характеризуется необычайно большим для э. ц. м. % случаев с помрачением и полной потерей сознания, судорогами общими или отдельных групп мускулатуры, рвотой, нередким присоединением энцефалитического компонента и, как правило, резко выраженными менингеаль­ными явлениями, т. е. всеми теми симптомами, которые говорят о прео­бладании в данной эпидемии случаев тяжелых, дающих наибо­лее неблагоприятный прогноз. Заболевание начиналось в подавляющем большинстве случаев внезапно, резко, давая высокий подъем темпера­туры и большие размахи ее, часто сопровождаясь септического характера сыпями, тяжелыми осложнениями и сопутствующими заболеваниями. Эти сопутствующие заболевания, обычно в форме пневмонии, особенно в пер­вые дни заболевания, резко выступали на первый план, затушевывая и отягчая основное заболевание. Случаев с неясно выраженными симпто­мами и легким течением было крайне мало, да и то главным образом в первые месяцы наблюдений, когда заболевания носили скорее спора­дический характер. Люмбальная пункция в начале заболевания давала в большинстве случаев резко мутную жидкость с значительным, обычно» количеством менингококков, располагавшихся часто экстра-целлюлярно. Все выше изложенное свидетельствует о том, что описываемая нами эпидемия цереброспин менингита ни в коем случае не может быть отнесена к числу легких.

Всего под нашим наблюдением находилось 57 детей, которые по возрасту распределялись следующим образом: до 1 г. —25 чел., с 1 до 3 л.—17 чел., 3-х и старше—15 чел.

По времени, протекшем с момента заболевания, поступили: до 5 дня—32, от 5 до 10 дня—12 и позже 10 дней—13 ч.

Из 57 случаев заболевание началось внезапно в 36 случ.; начало заболева­ния сопровождалось другими заболеваниями: гриппом в 9 случаях; пневмонией в 4 случаях. Из последних особенно интересен б-ой Б. 5 мес. (истор. бол. № 121), у которого заболевание началось с пневмонии и только в последующие дни присое­динились менингеальные симптомы.

В большинстве случаев болезнь сопровождалась помрачением сознания (39,5%) или же полной потерей его (23,2%), и только в 37,3% случаев сознание оставалось ясным. Этот большой процент помрачения сознания является особо заслуживающим внимания, т. к. обычно эпид. цер. мен. не обладает способностью так резко влиять на сознание больного. Рвота наблюдалась у 39 наших больных, судороги в 24 случаях. В 6 случаях наблюдалось высыпание herpes labialis.

Особо характерным для данной эпидемии является также довольно частое появление геморрагических сыпей; у наших больных они наблюдались в 10 слу­чаях. Собственно менингеальные симптомы (Керниг, Brudzinsky, запрокидывание головки, ригидность затылка, напряжение родничка) были выражены резко в 16 , случаях, значительно выражены в 28 случ., слабо выражены или совсем не выра­жены в 13 случ.

Особо должны быть отмечены поступившие уже с блоком 2 больных, из которых один (У-кий, 11 мес., истор. бол. № 1528) поступил через месяц после на- ала заболевания, дал прозрачную и стерильную люмбальную жидкость и гной при пункции боковых желудочков; у другого больного (П-ва, 4 мес., истор. бол. 1557) при люмбальной пункции жидкости не было получено совершенно, при пунк­ции же боковых желудочков получено: на глубине около 1 см.—гной (pyocephalus xtern.), а на глубине Р/2 см. мутная жидкость под большим давлением (pyocepha-
lus internus). В каждом случае мы производили обследование получаемой при люмбальной пункции жидкости на менингококки, делая посев на асцит-агар, причем в 19 случаях (33%) менингококки находились в значительном количестве, в 6 слу­чаях (28%) их было очень много и в 22 случаях (39%) они были единичными.

Для правильной оценки успехов пли неудач от применения сероте­рапии имеет большое значение учет серологической группировки, как менингококков, выделенных от больных, так и менингококков, которые слу­жили для иммунизации лошадей, давших сыворотку.

Обследованный нами в этом отношении материал показывает сле­дующее: всего выделено нами было 41 штамм менингококка, из которых 15 штаммов относились к группе „А, 12—„B“ и 14—„C“.

Необходимые для реакции сыворотки мы получали путем иммунизации кро­ликов штаммами менингококка различных групп, ранее выделенными в нашей клинике М. Н. Лукьянчиковой. Самая иммунизация кроликов проводилась нами следующим образом:

Трем кроликам инъецировали: первому тип „A“, второму—„B“ и третьему— „C“. Доза:

Полученные таким образом кроличьи сыворотки и применялись нами в зна­чительном большинстве наших случаев. Часть реакции была проделана с кроли­чьими сыворотками, любезно предоставленными нам сотрудником Казанского Микроб. Пн-та д-ром Фазлуллиным, которому и пользуемся случаем принести глубо­кую благодарность.

В. Л. Троцкий, отмечая специфичность кроличьих иммунных сывороток типа „A“ и „C“, указывает на отсутствие таковой в сыворотках, полученных им­мунизацией типа „B“, каковые, по его свидетельству, атлютинируют часто менин­гококки типа „A“ в том же разведении, что и менингококки типа В. Эта невы­сокая специфичность давала себя сильно чувствовать при производстве нами реак­ции агглютинации. Приходилось весьма часто колебаться при чтении результатов реакции и нередко только повторение реакции, усиление разведений и тщатель­ная коллективная оценка результатов позволяли притти к окончательному выводу. Самая реакция производилась нами при температуре 37° С в термостате, резуль­тат читался через сутки. Титр полученных нами сывороток давал значительную разницу в зависимости от типа сыворотки. Более высоким титром отличалась сыво­ротка типа „A“ (от 500 до 1000-1200), титр же сыворотки „B“ и „C“ получался значительно ниже (от 150 до 600), причем одни штаммы одного и того же типа менингококка атлютинировались более сильными разведениями сыворотки, другие же— меньшими.

Первая серия примененной нами сыворотки Каз. Микроб. Института, сог­ласно представленным нам сведениям, приготовлялась следующим образом: имму­низация лошади началась убитой культурой менингококка (при 60° в течение 10 м.) под кожу в колич. 5 к. с. (½ культуры), второй раз 10 к. с. (цельн. культ.), 3-й раз 1½ культ., 4-й раз 3 культ., 5 раз 4 культ., 6-й раз введено внутривенно 1 культ, убит, микроб., реакция была очень слабая, поэтому в 7-й раз ввели 4 куль­туры, реакция тоже очень слабая; с 8-го впрыскивания перешли на живую культуру, введено 4 жив. культуры внутривенно, и постепенно дошли до 20 живых культур; кроме того, было сделано 3 впрыскивания ..менингококкового токсина т. е. вво­дились старые лизированные культуры на сывороточном бульоне, в 20 к. с., 50 к. с. и 100 к. с. токсина. Следующие II и III серии сыворотки были получены после иммунизации по аналогичной схеме, причем, конечно, курс иммунизации проходил значительно быстрее. Согласно полученным нами от завед. сывороточным отделе­нием Каз. Микроб. Ин-та, д-ра Фазлуллина сведениям, только в самом начале и 2 раза в середине иммунизации применялись московские штаммы менингокок­ков, а все остальное время, в частности при впрыскивании больших доз в конце иммунизации, применялись выделенные в нашей клинике штаммы. За любезное предоставление нам сыворотки Каз. Микробиологии. Ин-ту приносим глубокую благодарность.

Несколько остановимся на методике применения сыворотки. Из различ­ных способов введения сыворотки мы применяли преимущественно интралюмбаль­ный, но в первые дни лечения, особенно в свежих случаях, когда заболевание может еще не быть строго локализованным только в мозговых оболочках, а имеет­ся общая инфекция всего организма, нами применялось кроме того и внутримы­шечное введение сыворотки. Другие способы введения (желудочковые, субокципи­тальный, эпицеребральный) нами совершенно не применялись. В дозировке сыво­ротки мы избегали массовых доз, вводили нашим больным в первые дни, по воз­можности, ежедневно по 10—20 куб. с. (в зависимости от возраста) интралюмбально и столько же интрамускулярно, продолжая в дальнейшем делать только люм­бальные пункции. В случаях, где жидкость вытекала в очень небольшом количестве или совсем не вытекала, а также там, где мы опасались колляпса, мы вынуждены были пользоваться только интрамускулярными инъекциями. Принимая во внимание наибольшую действительность сыворотки именно в начале болезни, а также с це­лью ввести необходимое количество сыворотки до появления сывороточной болезни, мы старались по мере возможности сосредоточить введение сыворотки в первые 8—10 дней лечения с тем, чтобы в дальнейшем приходилось применять введение сыворотки возможно меньше. Впрочем, в тех случаях, где мы применяли сыворо­точное лечение и в более позднее время, даже в некоторых случаях при наличии выраженных явлений сывороточной болезни, никаких особенно неблагоприятных по­следствий мы не наблюдали. В 2-х наших случаях, после длительного лечения сы­вороткой, не приведшего к окончательному результату, нами была применена при­готовленная нами аутовакцина, причем мы вводили ее подкожно в дозах, содер­жащих от 20 мил. до 200 миллионов микробов, с промежутками в 2—3 дня и с постепенным повышением дозы.

Из 57 бывших под наблюдением больных 44 пользовались сывороткой Каз. Микроб. Ин-та, один совсем не получал ее, а 12 детей получали сыворотку Ле­нинград. Ин-та экспер. медицины (годичной давности), причем сделано это было отчасти с целью создать возможность для сравнения действия обеих этих сыворо­ток и отчасти вследствие недостаточного количества местной сыворотки, бывшего в нашем распоряжении. Никакого отбора больных для лечения той или иной сы­вороткой мы не производили, а назначали то или другое лечение в порядке стро­гой очереди.

Количество выпускаемой нами при пункциях жидкости равнялось в среднем 25—35 к. с. в зависимости от давления, под которым вытекала жидкость, напря­жения родничка и общего состояния больного. В некоторых же случаях для того, чтобы привести давление по возможности к норме и создать благоприятные усло­вия для введения сыворотки в канал, приходилось выпускать до 60 к. с. люмбаль­ной жидкости, что проходило без каких-либо неблагоприятных явлений. Количество полученной отдельными больными сыворотки было весьма различным, в зависимо­сти более всего от длительности заболевания. Так, например, были случаи, где достаточным оказалось 80 к. с. сыворотки (б-ная Т., 9 мес., истор. ббл. № 1380), ' 58 к. с. (б-ой Ч., 2 года, истор. № 1540) и даже 50 к. с. (б-ая Г., 1 год, истор. бол. № 79), и, наоборот, в некоторых случаях количество вводимой б-му сыворотки до­ходило до 300 к. с. (б-ая II. 14 л. истор. бол. № 47); в среднем, на каждого боль­ного приходится по 150 к. с. сыворотки, из которых 60 к. с.—в люмбальный ка­нал и 90 к. с.—в мышцы. Все эти данные касаются выздоровевших больных.

Общие результаты нашей терапии таковы: в возрасте до 1 года выздор. 10, выписалось без улучшения 7, умерло 8; от 1—3 лет: выздор. 10, без улучш. 5, умер. 2; от 3 и старше лет: выздор. 14, без улучш. О, умер 1.

Если мы возьмем только 44 случая леченных местной сывороткой, то данные представляются в следующем виде: в возрасте до 1 года вызд. 9, без улучш. 4, умер. 3; от 1—3 лет: вызд. 9, без улучш. 3, умер 1; от 3 л. и старше: вызд. 14, без улучш. О, умер 1. Следовательно, всего из 44 выздоровело 32.

12 случаев, леченные Ленинград, сывороткой, дали следующие ре­зультаты: до 1 года: вызд. 1, без улучш. 3, умер. 4; от 1—3 лет: вызд. 1, без улучш. 2, умер 1.

Из вышеприведенных данных видно, что лечение местной сыво­роткой дало лучшие результаты не только в сравнении с применявшейся одновременно ленинградской, что можно было бы объяснить разной их давностью и разницей материала, но и по сравнению с другими сыворот­ками того же Ленинград, ин-та, которыми лечили менингитиков. Так, по данным М. Н. Лукъянчиковой в 1923 г. из 16 случаев погибло 14; в 1924 году из 12 случаев 3-ое выздоровело, уже только в 1927 г. сыворотка Ленинград. Ин-та экспер. мед. дала более или менее удовле­творительные результаты: из 31 случая вызд. 18, умерло 6 и без улучш. выписалось 7; но все же эти цифры ниже, чем мы имеем при лечении местной сывороткой. Мы здесь должны оговориться, что хотя мы для ле­чения Ленинград, сывороткой не производили отбора больных, но слу­чайно самый материал оказался менее благоприятным для терапии: много было детей грудного возраста, совершенно не было детей старшего возраста, многие из них поступили в клинику позднее 10 дней с начала заболе­вания. Однако все эти обстоятельства не могут затушевать тех благо­приятных результатов в такую серьезную по тяжести эпидемию, которые у нас получились у детей, леченных местной сывороткой. Здесь, даже в группе грудных, число выздоровевших оказалось больше половины (56%), а из 15 детей старше 3-х лет только 1 умер, остальные же 14 чел. выздоровели.

Случаи, леченные местной сывороткой, в зависимости от времени поступления дают следующую картину: из поступивших до 5 дней—вызд. 24, без улучш. 4, умер 1; из поступивших до 10 дня вызд. 4, без ул. 2, умерло 3; из поступивших позднее 10 дней—вызд. 4, без улучш 1 и умер 1.

Если сгруппировать больных соответственно группировке вызвав­шего заболевания менингококка, то исходы распределяются так:

„A“ (15 случ.)			„B“ (12 случ.)			с“ (14 случ.)
вызд.	без ул.	умер.	вызд.	без ул.	умер.	вызд.	без ул.	умер.
11	2	2	10	1	1	8	2	4

Насколько можно судить на основании столь небольших чисел, тип у нас давал более благоприятно протекающие заболевания, а тип „С", наоборот, оказывается наиболее вредоносным. Данные наши не­сколько расходятся в этом отношении с данными других авторов. Так, например, у Gогdоп’а, наоборот, менингитики, заболевшие от типа „С, оказались все выздоровевшими, тогда как гр. „В дала наихудший ре­зультат. Окончательное суждение позволит сделать, конечно, только не­сравненно больший материал. Предположение же, что самая тяжесть эпидемии объяснялась большим количеством менингококков типа „C“, возможно более патогенного в наших условиях, нам кажется, может быть сделано.

Менингококки в жидкости, как правило, после первых же пункции значи­тельно убывали в количестве, хотя были случаи, когда мы наблюдали, несмотря на дальнейшее полное излечение, увеличение числа менингококков в жидкости. Мы говорим здесь, конечно, только о случаях, окончившихся выздоровлением. В среднем, менингококки держались в жидкости в течение 15 дней, хотя в этом отношении колебание у разных больных было самым разнообразным (от 4-х до 95 дней). То же нужно сказать и о гнойном характере люмбальной жидкости. В среднем, длительность периода, когда люмбальная жидкость была мутной, соответство­вала 17—18 дням, причем в некоторых случаях жидкость просветлялась через 5—6 дней, в других же носила мутный характер месяцами. Параллелизма между степенью гнойного характера жидкости, количеством гнойных телец и количеством менингококков мы часто не отмечали. Полное просветление жидкости наступало или одновременно с исчезновением менингококков или же несколько позднее. Ко­личество лейкоцитов в крови у наших больных в начале заболевания было, как правило, повышенным (в среднем до 18—20 тысяч и выше). Повторное исследо­вание крови (при выписке) у выздоровевших больных давало обычно падение числа лейкоцитов, но далеко не всегда до нормальных чисел, в некоторых же (довольно многочисленных) случаях лейкоцитоз, несмотря на полное клиническое выздоров­ление, держался на 15000 и выше. В 3-х наших случаях лейкоцитоз при выписке (выздоровлении) был даже выше, чем в начале заболевания. Лейкоцитарная фор­мула давала обычно картину умеренного нейтрофильного лейкоцитоза с весьма нерезким, часто почти совершенно невыраженным, сдвигом влево. Некоторые ав­торы, базируясь на литературных данных о составе нормальной крови детей, от­мечают даже при эпид, церебр. менингите у детей сдвиг нейтрофилов вправо.

Просматривая температурные кривые наших больных, мы настолько часто отмечали повышения температуры после введения сыворотки, что у нас невольно складывалось мнение, что в данном случае мы имеем не только „post hoc“, но и „propter hoc“. Через 3—4 часа после введения сыворотки температура да­вала повышение, которое держалось в течение 8—10 час. Вообще же наши боль­ные имели обычно чрезвычайно неровную, с большими ремиссиями температуру, в случаях выздоровления спадающую литически. Некоторые больные (около ⅓-всех случаев) поступали в клинику с нормальной температурой, и только в кли­нике у них развивалась высокая температура. В среднем выздоровевшие наши больные температурили около 3-х недель, причем и здесь мы видели огромную разницу в отдельных случаях (от 4—5 дней до 3-х месяц.). В случаях выздоровле­ния от менингита температура спадала до нормы параллельно с исчезновением менингококков в жидкости и просветлением ее, если только у больного не было сывороточной болезни, которая давала, как правило, новый подъем температуры.

Изменения других симптомов менингита также обычно шли параллельно с изменениями в люмбальной жидкости.

Из стойких осложнений, развившихся у больных, леченных сывороткой Каз. Микроб. Ин-та и выздоровевших, отметим следующие: 1 ) Т-ва, 9 мес., истор. бол. № 1381, иридокератит, закончившийся потерей глаза. 2) Ж-в, 1 г. 10 мес., истор. бол. № 264, атрофия зрительных нервов (ребенок ослеп до поступления в кли­нику). 3) В-в, 8 лет, истор. бол. № 66—резкое понижение зрения на один глаз (б-ой вышел из-под наблюдения до установления окончательной судьбы глаза).

32 выздоровевших под влиянием сыворотки Каз. Микроб. Ин-та больных находились на излечении всего 768 дней, т. е. в среднем каждый по 24 дня. Вы­писывались больные после полного клинического выздоровления от менингита и далее лечились пункциями амбулаторно (в среднем еще 2—3 месяца) до исчезно­вения повышения давления и до приближения плеоцитоза в люмбальной жидкости к норме.

Из побочных явлений при введении сыворотки мы отметили: сывороточную болезнь—в 25 случаях (в том числе и от сыворотки Ленинград. Ин-та экспер. мед.), шок при введении сыворотки или вскоре после этого—у 3-х больных; боль­ные выздоровели. Из 25 случ. сывороточной болезни 6 больных получали сыво­ротку Ленинград. Ин-та экспер. мед., 19 больных получали местную сыворотку. Из 19 больных, у которых была сывороточная болезнь, выздоровело 16, 1 взят домой и 2 умерло; явления сывороточной болезни, по нашим наблюдениям, не имели никакого значения для исхода заболевания.

Все вышеизложенное позволяет нам сделать следующие выводы:

1) Эпидемия 1930/31 года должна быть отнесена к тяжелым.

2)В терапии цереброспинального менингита сыворотка Каз. Мик­роб. Ин-та оказалась весьма действительной (из 44 больных, получивших эту сыворотку, выздоровело 32).

3)Количество стойких осложнений в случаях выздоровления от ме­нингита оказалось невелико (у 2-х больных потеря зрения на один глаз).

4)После введения сыворотки часто наблюдается подъем темпера­туры (действие бактериолизинов?).