Значение диагностической транскраниальной магнитной стимуляции при проведении лучевой терапии

Полный текст

Актуальность

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) — нейрофизиологический метод исследования, основанный на принципе электромагнитной индукции. Данный метод заключается в стимуляции нейронов и последующей регистрации вызванных ей ответов посредством электронейромиографии [1, 2]. ТМС была интегрирована в медицинскую практику как диа­гностический инструмент в середине 1980-х годов, и к настоящему времени данный неинвазивный метод исследования проводящих двигательных систем головного и спинного мозга широко применяют в клинической неврологии и нейрофизиологии, в определённой степени благодаря безболезненности и относительной методической простоте [3–5]. Кроме того, ТМС обладает широкими диагностическими и терапевтическими возможностями, что обусловило её применение при широком спектре неврологических заболеваний и патологических состояний у детей и взрослых [6–8].

Цель

Целью исследования было определение достоверности методики ТМС в качестве инструмента нейрофизиологического мониторинга у пациентов со злокачественными первичными опухолями головного мозга.

Материалы и методы исследования

Тип исследования — экспериментальное. Работа одобрена этическим комитетом Российского научного центра радиологии и хирургических технологий им. А.М. Гранова, протокол №04-19 от 22.05.2019. Всего с помощью ТМС были обследованы 20 пациентов: взрослые с крупно­очаговым солитарным поражением центральной нервной системы (глиомой), проходившие курс лучевой терапии в Российском научном центре им. А.М. Гранова (г. Санкт-Петербург, Россия) в 2018–2020 гг.

Инфографическая характеристика базы и методов исследования представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Инфографическая характеристика экспериментального исследования

Выборка исследования	В группе глиом обследованы 20 пациентов. Средний возраст группы составил 49,5 (39; 60) года. По полу группа распределилась на 10 мужчин и 10 женщин. У всех пациентов был установленный гистологически диагноз глиомы больших полушарий головного мозга: у 8 — анапластическая астроцитома, у 1 — анапластическая олигодендроглиома, у 11 — глиобластома. Локализация опухолей: в правом полушарии — у 9, в левом — у 11 пациентов. 16 человек составили первую группу сравнения (неврологически здоровые, транскраниальную магнитную стимуляцию проводили в рамках скринингового исследования), средний возраст группы 48,5 (43,0; 58,8) года
Сроки проведения исследования	Срок проведения исследования с момента появления первых жалоб составлял от 63 до 164 сут, в среднем 110 сут. Все пациенты прошли хирургическое лечение, полного удаления глиомы не было ни в одном случае; средний срок проведения исследования от момента оперативного лечения составлял 30 дней, минимальный — 22 дня. Исследование у всех пациентов группы глиом проводили в рамках подготовки к проведению лучевой терапии. Терапия заключалась в лучевом лечении (разовая очаговая доза 3 Гр, суммарная очаговая доза 51 Гр)
Технологическая база исследования	Использовали транскраниальный магнитный стимулятор Нейро-МСД (Нейрософт, Россия), стандартный кольцевой койл 90 мм в диаметре. Для регистрации применяли миограф Нейро-МВП 4 (Нейрософт, Россия), чашечковые поверхностные электроды. Регистрировали вызванные моторные ответы (ВМО) с рук (m. abductor pollicis brevis), их порог, латентность, амплитуду и форму ВМО, затем рассчитывалось время центрального моторного проведения

 

Полученные результаты сравнивали между группами. Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Statistica для Windows. Для оценки демографических показателей групп использовали описательные статистические методики. Для нормально распределённых параметров применяли t-критерий Стьюдента, в случае неправильного распределения — тест Манна–Уитни. Величину p <0,05 расценивали как статистически достоверную. Группу сравнения составляли 20 взрослых (средний возраст 45±4,3 года) неврологически здоровых лиц. Работа выполнена в соответствии с этическими нормами и одобрена локальным этическим комитетом.

Для оценки состояния кортикоспинального тракта магнитную стимуляцию проводили на корковом и сегментарном уровнях [1]. Магнитный койл располагали на голове исследуемого таким образом, чтобы регистрируемый потенциал имел наибольшую амплитуду: для оценки коркового вызванного моторного ответа (ВМО) — в проекции церебральных моторных зон, для анализа сегментарных ВМО — над шейным и поясничным утолщениями спинного мозга соответственно.

При исследовании верхних конечностей центр стандартного кольцевого койла помещали над зоной vertex, то есть над точкой пересечения линии, проведённой сагиттально, и линии, соединяющей слуховые проходы; а двойной койл («восьмёрку») — на 5–7 см латеральнее vertex на контралатеральной стороне по отношению к регистрирующим электродам. При сегментарной магнитной стимуляции койл располагали на уровне позвонка С_VII (при этом внешний диаметр нижней части койла находится на уровне остистого отростка С_VII) или на 1 см латеральнее на стороне регистрирующих электродов. При исследовании нижних конечностей кольцевой койл находился на 2 см кпереди и на 4 см контралатеральнее точки регистрации над зоной vertex; а двойной койл — над зоной vertex. Для получения ВМО на уровне сегмента койл располагали на уровне позвонков L_III и L_IV при его латеральном смещении на 2–3 см ипсилатерально по отношению к регистрирующим электродам [3].

Активация нейрональных структур головного мозга при стимуляции койлом по локализации в существенной степени совпала с активацией аналогичных церебральных структур при выполнении произвольного движения. Индуцированная ТМС активация нейрональных структур, непосредственно располагающихся в проекции койла, как и удалённых корковых зон [ипси- и контралатеральной премоторной коры, дополнительной моторной коры, ипсилатеральной соматосенсорной коры, мозжечка (преимущественно контралатерально по отношению к катушке), таламуса и билатерально хвостатых ядер и акустической коры], в значительной степени совпадала с активацией этих же нейрональных структур при выполнении произвольного движения, но, как правило, меньше по своей пространственной протяжённости. Большая длительность индуцированной активации была связана, вероятно, с циркуляцией возбуждения по мультисинаптическим нейрональным сетям, постепенно затухающего после окончания процедуры ТМС. Магнитная индукция при применении стандартных койлов зависит от расстояния от их поверхности.

При выполнении диагностической ТМС наиболее часто регистрирующие стандартные накожные электроды накладывали на m. abductor pollicis brevis dexter, m. abductor pollicis brevis sinister, m. tibialis anterior dexter, m. tibialis anterior sinister, m. abductor hallucis dexter, m. abductor hallucis sinister. Техника наложения электродов «belly-tendon» — аналогично общепринятой процедуре отведения М-ответа при стимуляционной электромиографии.

При исследовании проводящих эфферентных систем верхних конечностей активный электрод располагают на средней части брюшка короткой мышцы, приводящей большой палец (проекция двигательной точки m. abductor pollicis brevis), а референтный — в области проксимальной фаланги большого пальца. При ТМС проводящих путей нижней конечности активный электрод накладывают на среднюю часть брюшка большеберцовой мышцы, а референтный — в проекции её прикрепления к кости (проекция двигательной точки m. tibialis anterior). Также с этой целью использовали сухожилия m. abductor hallucis. При наложении периферических регистрирующих электродов использовали костные ориентиры: головка головчатой кости на уровне запястья, передняя поверхность первого пястно-фалангового сустава. Обязательным было наложение заземляющего электрода, в частности при исследовании верхней конечности его помещали на середину ладони. Во время процедуры ТМС пациенты находись в расслабленном состоянии.

Перед использованием электроды обрабатывали ватой, смоченной в 70% этиловом спирте. После их установки проверяли качество наложения электродов. Это осуществляли с помощью имеющейся функции проверки импеданса у всех современных электронейромиографов как отечественного, так и зарубежного производства. При чрезмерном импедансе проводили дополнительное смачивание регистрирующего электрода электропроводной жидкостью (изотоническим раствором натрия хлорида).

Алгоритм проведения диагностической ТМС представлен на рис. 1.

 

Рис. 1. Алгоритм проведения диагностической транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС); ВМО — вызванный моторный ответ

 

ВМО, полученные при стимуляции коры головного мозга, называются кортикальными (корковыми), полученные же при стимуляции спинного мозга — сегментарными; при стимуляции периферических структур получаются периферические ВМО.

Величина времени центрального моторного проведения (ВЦМП) получается из времени, необходимого для деполяризации корковых мотонейронов, синаптической задержки и деполяризации кортикоспинальных нейронов, проведения импульса по кортикоспинальному тракту, синаптической задержки и деполяризации на уровне α-мотонейронов и времени, требующегося для проведения от корешка в области места возбуждения на уровне нейрональных сегментарных систем.

При каждом варианте магнитной стимуляции параметры моторного ответа можно определять в двух состояниях: на фоне покоя исследуемой мышцы и при небольшом произвольном напряжении (тест фасилитации), при котором происходит активация спинальных α-мотонейронов и облегчается возникновение моторного ответа. Считают, что важную роль в реализации феномена фасилитации играют спинальные мотонейроны. При развитии произвольного усилия до 10% максимального в основном активизируются нейрональные структуры спинного мозга, при большем же усилии корковые и спинальные механизмы начинают играть равную роль.

С практической точки зрения важно учитывать, что полученный при фасилитации ВМО неустойчив по амплитуде и имеет более короткую латентность и более высокую амплитуду, чем индуцированный потенциал в покое. Таким образом, нельзя сравнивать ВМО в покое, зарегистрированный на одной стороне тела, с ВМО, полученным с применением фасилитации, на другой стороне, поскольку истинного состояния асимметрии проведения данные вызванные потенциалы не отражают.

Результаты и обсуждение

Полученные при первом исследовании показатели приведены в табл. 2.

 

Таблица 2. Показатели транскраниальной магнитной стимуляции у пациентов основной группы и группы сравнения

Показатели	Группа глиом (n=20)	Группа сравнения (взрослые) (n=16)
Латентность вызванных моторных ответов, мс
Правая рука	23,34±3,3	21,41±1,74
Левая рука	21,89±1,43	20,94±2,53
Амплитуда вызванных моторных ответов, мВ
Правая рука	1,36±1,12	5,43±2,05
Левая рука	1,84±1,62	3,25±2,01
Время центрального моторного проведения, мс
Правая рука	10,13±3,91	7,95±0,7
Левая рука	8,75±1,15	7,67±1,01

 

Достоверных различий между группами не обнаружено (р >0,05).

Результаты исследования в динамике приведены в табл. 3.

 

Таблица 3. Показатели транскраниальной магнитной стимуляции (ТКСМ) в динамике

Показатели	Показатели ТКМС (1-я серия, группа глиом) (n=20)	Показатели ТКМС (2-я серия, группа глиом) (n=20)
Латентность ВМО справа, мс	23,34±3,3	22,9±1,16
Латентность ВМО слева, мс	21,89±1,43	21,9±1,12
Амплитуда ВМО справа, мВ	1,36±1,12	2,92±1,03
Амплитуда ВМО слева, мВ	1,84±1,62	5,07±1,2*
ВЦМП справа, мс	10,13±3,91	10,09±2,41
ВЦМП слева, мс	8,75±1,15	9,02±1,03
Асимметрия латентностей, мс	3,3±1,1	1,9±0,9
Асимметрия амплитуд, мВ	1,85±0,48	2,47±0,93
Асимметрия ВЦМП, мс	3,45±0,9	2,73±0,86

Примечание: *различие достоверно по сравнению с 1-й серией исследований (р=0,048); ВМО — вызванный моторный ответ; ВЦМП — время центрального моторного проведения.

 

У пациентов с глиомами после проведённого лучевого лечения была несомненная тенденция к укорочению латентностей корковых ВМО, двустороннему повышению их амплитуд, уменьшению ВЦМП с двух сторон и снижению выраженности асимметрии латентностей и ВЦМП между сторонами. По показателям амплитуды ВМО слева во 2-й серии исследований произошло достоверное их по­вышение.

Наблюдавшиеся в группе пациентов с глиомами изменения параметров ТМС (укорочение латентностей ВМО и уменьшение асимметрии ВЦМП), а также повышение функциональной активности мотонейронов коры (увеличение амплитуд корковых ВМО с двух сторон) могут быть обусловлены положительным эффектом химиолучевой терапии: снижением выраженности отёка мозга, уменьшением объёма плюс-ткани и наступившим в результате улучшением проведения по моторным путям. У единственной пациентки, у которой не было данной положительной нейрофизиологической динамики, не зарегистрировано также и клинического улучшения.

ТМС применяют до начала лучевой терапии, в процессе и после её проведения, с целью оценки сохранности моторных путей, картирования моторной коры, исследования функционального состояния мотонейронов. Известно, что применение диагностической ТМС при метастатическом поражении головного мозга снижает дозу облучения гиппокампа, равно как и ограничивать поражение моторной коры [9]. Это снижение дозы достигает 18% [10]. При применении ТМС в предоперационном периоде (лучевое лечение) при глиомах головного мозга доза снижается на 14% [11]. Положительные результаты получены также от подобного комплексирования методов при лечении метастазов в головной мозг с помощью гамма-ножа [12, 13].

Для оценки сохранности моторных путей можно оценивать латентности кортикальных и сегментарных ВМО, а также ВЦМП. Изменения их в ходе лечения рассматривают как положительные при уменьшении ВЦМП и укорочении латентностей. Также для этих целей оценивают амплитуду ВМО: её повышение рассматривают как признаки положительной нейрофизиологической динамики.

Для оценки функциональной активности мотонейронов исследуют порог ВМО: чем он ниже, тем активность выше [14]. Соответственно в ходе лучевой терапии понижение порога ВМО будет признаком положительной нейрофизиологической динамики.

Получаемые ВМО меняются соответственно стадии полушарного процесса и его объёму. Нет прямой зависимости от размеров очага и степени нарушения проведения вследствие большой вариабельности строения пирамидных путей и нейропластичности, то есть на этапе поздней реконвалесценции вследствие пластических адаптивных изменений кортикальный ВМО может обладать более «нормальными» параметрами (амплитуда, латентность, порог, форма), чем в остром периоде.

При крупных полушарных новообразованиях головного мозга возможны значительное снижение амплитуды и удлинение латентности кортикального ВМО на поражённой стороне при нормальных показателях сегментарного ВМО и полностью нормальных показателях и кортикального, и сегментарного ВМО ипсилатерально. В первую очередь получаемые при проведении ТМС данные меняются в зависимости от локализации и распространённости ­патологического процесса. В некоторых случаях крупная полушарная опухоль практически не изменяет параметры ВМО и ВЦМП, а расположенная в зоне моторной коры может существенно деформировать форму ВМО и снижать его амплитуду. Период молчания при опухолях полушарной локализации в большей части случаев удлиняется в ипсилатеральном полушарии, что отражает повышение в нём процессов центрального торможения [14].

При анализе каждого конкретного клинического случая выраженные отклонения от нормы (полифазия коркового ВМО, асимметрия ВЦМП более 3 мс, удлинение латентности кортикального ВМО) отмечают у 20% пациентов с глиомами. Признаки средней степени выраженности замедления проведения по кортико-моторному пути (дисперсность коркового ВМО, асимметрия ВЦМП 2 мс, выраженный перепад амплитуд коркового и сегментарного ВМО) возникают в 30% случаев, признаки умеренной дисфункции проведения в виде асимметрии ВЦМП 1 мс, умеренной дисперсности коркового ВМО, перепада амплитуд средней степени выраженности — у 40% пациентов. Форма кортикального ВМО у пациентов с глиомами изменена в 80% случаев.

Таким образом, при проведении ТМС у пациентов со злокачественными новообразованиями головного мозга признаки нарушения проведения по центральным двигательным путям регистрируют в 50% случаев, всего же признаки нарушения проведения всех степеней выраженности по центральным моторным путям обнаруживают в 90% случаев.

При применении ТМС в послеоперационном периоде у пациентов со злокачественными новообразованиями головного мозга также регистрируют близкие к норме параметры латентности и амплитуды кортикальных ВМО, при этом часто форма приобретает полиморфный характер [14]. Проведение диагностической ТМС по одноимпульсному протоколу даёт возможность прогнозирования дальнейшего течения периода восстановления. В табл. 4 приведены три ключевых нейрофизиологических паттерна.

 

Таблица 4. Нейрофизиологические паттерны проведения по моторным путям [4, 14]

Нейрофизиологические паттерны	Наличие коркового и сегментарного ВМО расценивают как признаки сохранности проведения по моторным путям, неполного поражения. У всех пациентов с этим паттерном в дальнейшем происходит восстановление движений
	Наличие только сегментарного ВМО при полном отсутствии коркового — нейрофизиологический аналог полного блока проведения
	Отсутствие как коркового, так и сегментарного ВМО ниже места поражения прогностически неблагоприятно в отношении восстановления проведения

Примечание: ВМО — вызванный моторный ответ.

 

Всем людям с сохранными кортикальными ВМО, пусть даже они непостоянны и сомнительны, впоследствии удаётся добиться улучшения движений. Факт регистрации второго паттерна, а именно отсутствия кортикального ВМО при сохранности сегментарного, аналогично не расценивается как однозначный признак полного нарушения проведения по моторному пути. В дальнейшем происходящая активизация нейропластичности с перестройкой моторных карт, а также синаптогенеза и нейрогенеза может приводить к восстановлению проведения [4, 15].

Степень выраженности регистрируемых изменений различна. Наличие изменений латентности ВМО и удлинения/выраженной асимметрии ВЦМП, как правило, бывает признаком более распространённого процесса.

Выводы

1. Диагностическая транскраниальная магнитная стимуляция служит дополнительной нейрофизиологической методикой в диагностике поражения головного мозга. Методика позволяет оценить динамику проведения по моторным путям на фоне радиотерапевтического лечения.
2. Диагностическую транскраниальную магнитную стимуляцию можно применять для объективной оценки состояния моторных путей у пациентов на фоне нейроонкологических заболеваний.

 

Участие авторов. Ю.Н.В., В.Ю.Ч. и Н.В.И. — сбор и анализ литературных данных; В.Б.В. — методологическая обработка собственных материалов исследования; А.В.К. — анализ литературных и собственных данных, руководство работой.
Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках госзадания №37.8-2021 №121040200139-1. Разработка функционально-­адаптивной радиохирургии опухолей головного мозга путём применения методики функциональной диагностики зон топического представительства скелетных мышц.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Артем Владимирович Карташев

Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. А.М. Гранова; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: arxiator@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6714-6413

канд. мед. наук, врач-радиотерапевт, ст. науч. сотр., отдел лучевых и комбинированных методов лечения; доц., каф. лучевой диагностики и лучевой терапии

Россия, г. Санкт-Петербург, Россия; г. Санкт-Петербург, Россия

Владислав Юрьевич Чиркин

Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова

Email: 9831766@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0610-1131

канд. мед. наук, врач-нейрохирург

Россия, г. Санкт-Петербург, Россия

Николай Васильевич Ильин

Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. А.М. Гранова

Email: ilyin_prof@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8422-0689

докт. мед. наук, врач-радиотерапевт

Россия, г. Санкт-Петербург, Россия

Владислав Борисович Войтенков

Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства; Академия постдипломного образования Федерального научно-клинического центра Федерального медико-биологического агентства

Email: vlad203@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-0448-7402

канд. мед. наук, зав., отделение функциональной диагностики; доц., каф. нервных болезней и нейрореабилитации

Россия, г. Санкт-Петербург, Россия; г. Москва, Россия

Юлия Николаевна Виноградова

Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. А.М. Гранова

Email: winogradova68@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0938-5213

докт. мед. наук, врач-радиотерапевт, рук., отд. лучевых и комбинированных методов лечения; доц., каф. радиологии, хирургии и онкологии

Россия, г. Санкт-Петербург, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы