Возможность определения эндотелиальной дисфункции исследованием системы гемостаза при остром аппендиците

Полный текст

Введение

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) — это дисбаланс синтеза эндотелиальными клетками биологически активных веществ, характеризующийся гиперпродукцией сосудосуживающих, протромботических и провоспалительных агентов [1]. Кроме того, имеются данные о влиянии ЭД на развитие различных тромботических состояний [1]. Таким образом, ЭД является обязательным компонентом воспалительного процесса, в т. ч. при заболеваниях «острого живота» [2]. Ургентные хирургические заболевания органов брюшной полости в настоящее время имеют значительную распространённость [3]. Частота встречаемости острого аппендицита и его осложнённых форм также высока [4]. Исходя из этого, существует необходимость более глубокого понимания патогенетических аспектов течения острых воспалительных заболеваний органов брюшной полости, в особенности изучения «состояния тромботической готовности» в рамках ЭД. Выявление скрытого тромботического потенциала, не обнаруживаемого при проведении рутинных исследований свёртывающей системы, позволит детально изучить ЭД и своевременно корректировать её проявления у пациентов с острым аппендицитом (ОА).

Острая абдоминальная патология имеет высокую распространённость в настоящее время [5]. Одним из наиболее частых заболеваний является ОА [3, 4]. В патогенезе острого воспаления червеобразного отростка ключевым понятием считается повреждение эндотелия [1]. Это обусловлено тем, что основные медиаторы воспалительного процесса одновременно являются и факторами ЭД [2].

Развитие заболевания и его осложнений определяется этиологией и патогенезом. В настоящее время при упоминании механизмов развития острого воспаления аппендикса чаще принято называть фактор обструкции, при котором возникает нарушение пассажа содержимого просвета отростка, что является ключевым звеном патогенеза [5, 6]. Вследствие нарушения оттока секрета из просвета червеобразного отростка происходит его инфицирование. Микробные агенты выделяют бактериальные токсины, которые формируют очаг первичной альтерации [7]. Явление первичной альтерации инициируется в момент воздействия патогена на организм. Границы очага альтерации соответствуют зоне первичного действия патогенов. Вторичная альтерация развивается позже и обусловлена выходом из очага первичной альтерации в перифокальные ткани факторов патогенности возбудителей (бактерий, вирусов), а также медиаторов воспаления, образующихся в ответ на патоген [7]. Таким образом, зона вторичной альтерации формируется вокруг очага первичной. Медиаторы воспаления, которые образуются в очагах первичной и вторичной альтерации способствуют активации ферментов липоксигеназы и циклооксигеназы. Последние запускают развитие каскада реакций образования лейкотриенов и простагландинов в области повреждения соответственно. Таким образом, значение альтерации заключается в образовании фокуса воспаления с развитием клеточных и гуморальных факторов иммунной системы [8].

Вторая стадия воспаления — экссудация — выражается в развитии сосудистых реакций и повышении проницаемости сосудистой стенки [5, 6]. Последовательность этих реакций включает вазоспазм, артериальную и венозную гиперемию, а также местный стаз крови [6]. Вазоконстрикция, возникшая под действием вазоактивных веществ, сменяется стадией артериальной гиперемии, в течение которой происходит полнокровие аппендикса и его брыжеечки, а также местное повышение температуры тканей [7, 8]. В микроциркуляторном русле развивается вазодилатация и усиливается приток крови. По мере прогрессирования воспаления артериальная гиперемия сменяется фазой венозной гиперемии, в ходе которой регионарный кровоток замедляется, развивается цианоз и нарастает отёк тканей аппендикулярного отростка и его брыжеечки (mesenteriolum) [8].

Развитию фазы венозной гиперемии способствует сгущение крови вследствие выхода её жидкой части в местные ткани под влиянием провоспалительных медиаторов, что сопровождается образованием микротромбов [8, 9]. Существенную роль играет фактор Хагемана (XII), активирующийся на стадии альтерации и участвующий в тромбообразовании. Микротромбоз сосудистого русла в очаге воспаления имеет важное значение, т. к. происходит задержка кровотока в области воспалительного процесса, накопление необходимых воспалительных медиаторов и ограничение распространения патогена [5, 6].

В то же время фактор XII, воздействуя на систему «плазминоген — плазмин», активирует фибринолиз на определённом этапе воспаления. Это приводит к лизису тромба и может способствовать распространению патологического процесса [10]. В ходе венозной гиперемии также происходит смена фаз: сначала возникает предстатическое состояние с маятникообразным током крови [8, 9]. Затем формируется последняя стадия сосудистых реакций — стаз, при котором прекращается циркуляция крови в микрососудах. Для стаза характерен феномен сладжа: эритроциты начинают терять форму и способны образовывать гомогенную массу, обтурируя микрососуды. Эти явления во многом обусловлены действием системы комплемента, кинин-калликреиновой системы, простагландинов и других веществ, определяющих дисфункцию эндотелия. Таким образом, стаз в микрососудах способствует экссудации [8, 11].

Роль сосудистых реакций в воспалительном процессе в целом заключается в ограничении его вокруг очага альтерации, концентрации медиаторов воспаления и снижении системного действия на организм. Благодаря способности организма формировать воспалительный процесс и отграничить очаг альтерации системные эффекты провоспалительных и прокоагулянтных медиаторов сводятся к минимуму [9, 11].

Кроме жидкости, важнейшими компонентами экссудации являются иммунокомпетентные клетки. Лейкоциты попадают в очаг воспаления в три стадии: сначала под действием цитокинов происходит их маргинация и роллинг к эндотелию; затем они мигрируют через эндотелий и другие слои сосуда; наконец, «белые» клетки направляются в ткани очага воспаления под действием хемотаксиса [9, 11].

При осложнённом, разлитом воспалении ограничивающие механизмы процесса в значительной степени утрачиваются [10, 12]. При этом избыточная продукция цитокинов, системы комплемента и других провоспалительных медиаторов приводит к значительному системному эффекту. С учётом снижения объёма циркулирующей крови, концентрация цитокинов и бактериальных эндо- и экзотоксинов в организме возрастает. В таком случае воспалительный процесс может приобрести неконтролируемый характер [13]. В системный кровоток поступают большие количества веществ с провоспалительным и прокоагулянтным эффектами (табл. 1).

 

Таблица 1. Вещества, оказывающие провоспалительный и прокоагулянтный эффекты, как компоненты эндотелиальной дисфункции

Table 1. Substances with proinflammatory and procoagulant effects as endothelial dysfunction components

Мишень для токсинов	Высвобождаемое или активируемое вещество	Патофизиологическое действие
Фагоциты	Интерлейкин-1,6 Фактор некроза опухоли-α Интерфероны NO	Активация макрофагов Высвобождение PGI Вазодилатация
Система комплемента	C3a C5a	Дилатация сосудов Повышение проницаемости стенки сосуда Активация фагоцитов
Тромбоциты	PAF Тромбоксан А2 PDGF	Агрегация тромбоцитов Тромботическая готовность
Фактор Хагемана	Прекалликреин, кининогены Фактор XI Фибринолитические ферменты	Высвобождение калликреина и кининов Активация коагуляции и фибринолиза
Нейтрофильные лейкоциты	Катионовые протеины Калликреин Лизосомальные ферменты	Дегрануляция тучных клеток Активация системы комплемента

 

Однако сложный цитокиновый механизм воспалительного ответа регулируется самим организмом. Фактор Хагемана, запускающий кинин-калликреиновую систему, также может инициировать и фибринолитические процессы, которые протекают параллельно с образованием сгустка, в результате чего возникают явления гипокоагуляции. Механизм образования такого рода гипокоагуляции сходен со стадиями синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, но выражен в значительно меньшей степени [10, 14, 15]. Выход из-под контроля иммунной системы эффектов различных цитокинов является угрожающим состоянием, вследствие которого воспалительный ответ может осложниться сепсисом, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свёртывания и другими тяжёлыми состояниями [14, 15].

Таким образом, возникает повреждение сосудистого эндотелия, который выделяет большое количество протромботических и провоспалительных медиаторов (табл. 1). Эти процессы отражены в понятии «эндотелиальная дисфункция» [16].

Эндотелиальная дисфункция при воспалении

В условиях ургентной хирургической патологии ЭД развивается вследствие острого воспаления. Иными словами, медиаторы воспаления, участвующие в патогенезе ОА, во многом совпадают с основными эндотелиальными факторами, играющими важную роль в развитии ЭД [16].

В настоящее время хорошо изучен значительный вклад эндотелия в регуляцию системы гемостаза [17]. При этом эндотелиальные клетки способны регулировать как сосудисто-тромбоцитарный, так и коагуляционный пути гемостаза, реализуя тромборезистентные и тромбогенные функции [17]. Эти функции осуществляются тромборегуляторами — веществами, выделяемыми эндотелиоцитами и оказывающими тромботический и антитромботический эффекты [17]. Не менее важной функцией факторов эндотелия является влияние на проницаемость стенки сосудов, их рост и тонус гладкой мускулатуры. К таким веществам можно отнести производные арахидоновой кислоты, ингибитор активатора плазминогена [18]. Кроме того, эндотелиальные факторы могут оказывать как локальный, так и системный эффекты [19].

Прокоагулянтная активность эндотелиоцитов выражена особенно сильно при их повреждении или под действием провоспалительных медиаторов, прежде всего фактора некроза опухоли-α и интерлейкинов. Они стимулируют эндотелиоциты к рилизингу тканевого тромбопластина, который в норме в кровотоке не определяется, но появляется при повреждении эндотелия [17, 20].

В ходе воспаления эндотелиальная выстилка сосудов также вырабатывает ингибиторы активаторов плазминогена. Их протромботическая активность проявляется под влиянием цитокинов (фактор некроза опухоли альфа и интерлейкины), которые повышают синтез этих ингибиторов и тем самым подавляют фибринолитическую активность [17, 21].

Одним из наиболее активных факторов эндотелия, образующихся при его повреждении, является тромбоксан А2. Его тромбогенный эффект заключается в повышении содержания ионов Ca2+ в тромбоцитах, активации адгезии и агрегации последних. На метаболизм кальциевых катионов также влияет аденозиндифосфат, который выделяется из эндотелиоцитов, лейкоцитов и других клеток. Как и в случае тромбоксана, содержание аденозиндифосфата и ионов кальция повышается при остром воспалении и повреждении эндотелия сосуда. Кроме того, тромбоксан А2 может способствовать спазму сосудов. Однако эффект тромбоксана ограничен местом его продукции ввиду крайне короткого периода полураспада [11, 22].

Следует упомянуть о тромборезистентности стенки сосуда как об одном из факторов эндотелиальной дисфункции. При развитии таких процессов, как гипоксия или воспаление, тромборезистентность эндотелия значительно снижается [19]. Одновременно с этим прокоагулянтная активность эндотелиоцитов способна увеличиваться за счёт наличия различного рода эндо- и экзотоксинов [22, 23].

ЭД при различных патологических процессах, вызывающих острое воспаление, исследована многими авторами. Так, Т.И. Власова рассматривает ЭД как типовой патологический процесс, который лежит в основе различных патологий и служит универсальным механизмом эндогенизации и генерализации патологического процесса [19]. И.Л. Локтионова и соавт. изучали ЭД при различной инфекционной патологии. В данном исследовании большое значение для развития ЭД придавалось именно инфекционным агентам [23]. В.И. Сергиенко и соавт. изучали ЭД при желчном перитоните в эксперименте, измеряя уровни фактора Виллебранда и эндотелина-1, а также количество десквамированных эндотелиоцитов. В результате исследования получены данные, указывающие на влияние ЭД на выраженность воспалительного процесса и его исход [24]. Е.Б. Загородских исследовала повреждение эндотелия при тяжёлом панкреатите с помощью определения уровня эндотелиального фактора роста, гена эндотелиальной NO-синтазы и количества циркулирующих эндотелиоцитов. В ходе данной работы выявлена связь степени повреждения эндотелия с тяжестью панкреатита [25]. А.П. Власов указывает на повреждение клеточных структур вследствие эндотоксинемии с липопероксидацией и активацией фосфолипаз. Клинико-экспериментальное исследование проводилось с помощью фракционирования липидов методом хроматографии с последующим молекулярным анализом на денситометре [26]. В.С. Савельев не просто выделял ЭД при абдоминальной катастрофе, но и описывал различия в патогенезе ЭД. В монографии автор противопоставлял варианты острой дисфункции эндотелия, возникающей при развитии перитонита, и хронической дисфункции эндотелия, которая протекает в послеоперационном периоде, называя эти изменения «острая и хроническая эндотоксиновая агрессия» соответственно [27].

Вышеперечисленные исследования подтверждают связи повреждения эндотелия при развитии острого воспаления. При ОА ЭД изучена в единичных исследованиях. E. Fikri и соавт. изучали данный феномен методом определения экспрессии эндотелиального фактора роста сосудов, однако авторами не были найдены статистически значимые различия в группах [28]. B. Taşlıdere и соавт. рассматривали связь активности NO-синтазы с течением ОА, также не выявив достоверных различий [29].

Упомянутые работы являются чрезвычайно важными в изучении ЭД при острых воспалительных процессах, однако практически все использованные методы исследования имеют существенные недостатки. Например, такие методы, как определение уровня эндотелина-1 или фактора роста эндотелия, имеют слишком продолжительный срок исполнения¹, тогда как фактор времени в случае перитонита или тяжёлого панкреатита остаётся во многом определяющим. Методы выявления мутаций генов эндотелиальной синтазы оксида азота и количества циркулирующих эндотелиоцитов дорогостоящие, труднодоступные и длительные по исполнению². С учётом этого существует необходимость в определении ЭД более быстрыми, доступными и надёжными способами. Искомый метод также должен быть патогенетически обоснован.

В случае повреждения эндотелия, в т. ч. при остром воспалении, одним из основополагающих элементов считается состояние тромботической готовности. Это связано с тем, что большое число провоспалительных медиаторов являются факторами эндотелия, определяющими развитие ЭД (см. табл. 1) [31, 32]. Иным словами, повреждение эндотелия (помимо прочих факторов) определяет склонность организма к тромбообразованию.

А.П. Момот и соавт. определяют состояние тромботической готовности как явление, характеризующееся преимущественно лабораторными признаками ускоренного свёртывания крови при отсутствии явного образования тромбов [33]. А.А. Блажко и соавт. исследовали это состояние с помощью тромбоэластометрии, подвергая лабораторных крыс воздействию различных физических факторов. Например, исследователи изучали состояние гемостаза на фоне 4-часовой физической нагрузки. Обнаружены изменения в сторону гиперкоагуляции при проведении ротационной тромбоэластометрии, выявлено укорочение времени образования сгустка на 25%, увеличение максимальной плотности сгустка на 9% и повышение агрегации тромбоцитов [34].

Н.Ю. Левшин и соавт. изучали способы коррекции состояния тромботической готовности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, оценивая провоспалительные и тромбогенные свойства эндотелия: комплекс тромбин — антитромбин, агрегацию тромбоцитов под действием аденозиндифосфата, содержание D-димера и белки острой фазы. На фоне лечения бемипарином выявлено не только улучшение показателей системы гемостаза, но и снижение показателей воспаления (С-реактивный белок, фибриноген) [35].

Связь ЭД с нарушениями гемостаза доказана во многих исследованиях. Так, В.И. Сизиков и соавт. изучали связь ЭД с нарушениями системы гемостаза, исследуя уровень метаболитов NO, агрегацию тромбоцитов, содержание фибриногена и фактора Виллебранда [36]. По результатам работы установлена корреляционная связь между повышенной агрегацией и нарушением функции эндотелия. Е.Ф. Котовщикова и соавт. также выявили связь ЭД с гиперкоагуляцией у пациентов с инфарктом миокарда как без лечения, так и на фоне терапии тромбовазимом. В их работе сравнивались показатели ЭД (эндотелиальный фактор роста, фактор роста фибробластов) с результатами исследования свёртывающей системы (коагулограмма, антитромбин, агрегация тромбоцитов, индуцированная разными агентами). После проведённой терапии выявлено статистически значимое снижение обеих групп показателей, что доказало непосредственную связь повреждения эндотелия с нарушениями свёртывающей системы [37].

И.Л. Гуляева и соавт. также доказали связь ЭД с изменениями свёртывающей системы крови. В данной работе повышение содержания эндотелина-1 ассоциировалось с гиперкоагуляцией, а снижение уровня NO — с тенденцией к гипокоагуляции [38]. С учётом упомянутых работ не исключается возможность определения ЭД с помощью исследования системы гемостаза.

Исследование системы гемостаза

Исследование параметров системы гемостаза у пациентов с различными формами ОА проводилось в различных научных работах. М.П. Разин и соавт. изучали параметры коагулограммы у детей с деструктивными формами ОА и доказали малую информативность классических тестов — активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), международного нормализованного отношения, протромбинового времени (ПТВ) и тромбинового времени [39].

В исследовании A. Morandi и соавт. установлено, что показатели рутинной коагулограммы (АЧТВ, ПТВ) позволяют определить выраженность воспаления лишь в осложнённых случаях ОА [40]. Противоречивые результаты продемонстрированы в исследовании J. Li и соавт., в котором доказано, что ПТВ и АЧТВ статистически значимо изменяются у пациентов с ОА, однако корреляция ПТВ с активностью фактора VII была отрицательной, тогда как показатель АЧТВ отмечен положительной связью. Авторы также отмечают уровень фибриногена как фактор, позволяющий исключать осложнённые формы ОА [41].

Кроме классических методов исследования свёртывающей системы крови, существуют более сложные [42]. Однако в силу своей дороговизны, малой информативности или большого времени ожидания результатов иммунологические и молекулярно-генетические методы диагностики системы гемостаза не являются актуальными при острой патологии брюшной полости. Существуют интегральные методы исследования системы гемостаза и фибринолиза, способные оперативно отражать целостную картину. К наиболее информативным и современным из них относят ротационную тромбоэластометрию, но перечень подобных тестов весьма широк и разнообразен [42].

В настоящее время тромбоэластографические исследования позволяют дифференцировать природу как гипер-, так и гипокоагуляционных состояний, при этом позволяя определять тактику лечения. Их суть основана на измерении эластических свойств сгустка от начала его формирования до этапа фибринолиза [43].

Показатели интегральных методов отражают изменения всех компонентов системы гемостаза и фибринолиза. Спектр функций тромбоэластографических исследований весьма широк, а обилие дополнительных тестов с реагентами расширяет возможности. С помощью ротационной тромбоэластометрии проводится определение целого ряда причин гипо- и гиперкоагуляционных состояний с возможностью их дифференцировать [43]. К примеру, Н.С. Шейранов и соавт. использовали метод тромбоэластографии для диагностики эндогенной интоксикации у пациентов с механической желтухой. В данном исследовании с помощью тромбоэластографии выявлены некоторые скрытые от рутинных тестов изменения, различные в зависимости от стадии желтухи. На этапе цитолиза диагностированы признаки гиперкоагуляции, а по мере развития явлений холангита появляются признаки гипокоагуляции [44]. Работа М.П. Разина и соавт. также содержит данные, определённые с помощью интегрального анализа «Тромбодинамика», которые свидетельствуют о гиперкоагуляции в раннем послеоперационном периоде у детей с деструктивным вариантом ОА [39]. А.П. Власов и соавт. с помощью тромбоэластографии выявили различия в состоянии сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза и фибринолиза у пациентов с лёгкими и тяжёлыми формами острого панкреатита. Кроме того, в данном исследовании подчёркивается другая отличительная характеристика интегральных методов — высокая скорость получения результатов [45].

Встречаются работы, в которых исследована дисфункция эндотелия при помощи тромбоэластометрии. К примеру, А.Ю. Брюшков и соавт. нашли положительную корреляцию факторов дисфункции эндотелия с изменениями на тромбоэластограмме у пациентов с флеботромбозом [46]. S.B. Manoj Job и соавт. исследовали явление ЭД многими методами, в число которых входит и тромбоэластография [47]. В данной работе найдена положительная связь между тяжестью заболевания, содержанием тромбомодулина и фактора Виллебранда. В свою очередь, Y. Nava и соавт. обнаружили связь селектина с показателями тромбоэластометрии [48].

Таким образом, результаты исследований дают основание предполагать пользу метода ротационной тромбоэластометрии в диагностике скрытых нарушений системы гемостаза, в основе которых лежит повреждение эндотелия, вызванное острым воспалительным процессом [49–51]. Степень определяемой с помощью тромбоэластометрии дисфункции эндотелия может говорить о выраженности острого воспалительного процесса в брюшной полости [52]. Целесообразно определение выраженности дисфункции эндотелия при ОА для прогнозирования осложнений путём исследования системы гемостаза [52].

Заключение

Теоретические и практические данные, накопленные за годы изучения проблемы гиперкоагуляции, указывают на то, что состояние «тромботической готовности» может развиваться при различных формах острого воспаления, в частности при ОА. В этом случае ЭД формируется под действием провоспалительных факторов и выступает в роли процесса, опосредующего взаимосвязь острого воспаления и гиперкоагуляции.

Из-за способности организма локализовать воспалительный процесс зафиксировать системный эффект провоспалительных и прокоагулянтных медиаторов рутинными методами практически невозможно. Однако использование интегральных методов исследования свёртывающей системы крови, таких как ротационная тромбоэластометрия, позволяет достоверно определить «напряжённое» состояние системы гемостаза.

Дальнейшее изучение параметров свёртывающей системы крови при ургентной патологии брюшной полости представляется перспективным. Особенно актуально установление связи воспалительного ответа с данными вискоэластометрических методов исследования гемостаза, поскольку скрытые нарушения системы гемостаза, выявленные таким способом, могут стать одним из критериев оценки выраженности воспалительного процесса и тяжести течения заболевания.

Дополнительная информация

Вклад авторов. И.А.О. — определение концепции, анализ данных, пересмотр и редактирование рукописи, руководство исследованием; Ж.Ж.Б. — разработка методологии, валидация, проведение исследования, написание черновика рукописи; К.Т.Б. — редактирование рукописи, руководство исследованием; Б.С.В. — пересмотр и редактирование рукописи, визуализация. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Благодарности. Авторы выражают признательность доценту кафедры факультетской хирургии Сибирского государственного медицинского университета А.И. Чирьеву за критические замечания и помощь в подготовке черновика рукописи.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали три внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

Additional information

Author contributions: I.A.O.: conceptualization, formal analysis, supervision, writing—review & editing; Zh.Zh.B.: methodology, validation, investigation, writing—original draft; K.T.B.: supervision, writing—review & editing; B.S.V.: visualization, writing—review & editing. All authors approved the version of the manuscript to be published and agree to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Acknowledgments: The authors express their gratitude to A.I. Chiryev, Associate Professor of the Department of Theoretical Surgery, Siberian State Medical University, for his support in manuscript preparation and review.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this work.

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work, as no new data was collected or created.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved three external reviewers, a member of the editorial board, and the in-house scientific editor.

 

¹ Лаборатория диагностики аутоиммунных заболеваний. 2008–. Режим доступа: https://autoimmun.ru/guide/sistema-komplementa-tsitokiny-i-biomarkery/kontsentratsiya-vegf-faktor-rosta-endoteliya-sosudov-v-syvorotke-krovi/ Дата обращения: 03.07.2025.

² ДНКом Лаборатория 2025–. Режим доступа: https://dnkom.ru/analizy-i-tseny/molekulyarno-geneticheskie-issledovaniya-bez-zaklyucheniya-genetika/endotelialnaya-sintaza-oksida-azota-nos3-c-786t/ Дата обращения: 03.07.2025.

Об авторах

Андрей Олегович Ивченко

Сибирский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: a.o.ivchenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3697-1816
SPIN-код: 3979-6802

д-р мед. наук, доцент, заведующий, каф. факультетской хирургии

Россия, г. Томск

Жан Бауржанович Жамалиев

Сибирский государственный медицинский университет

Email: zhan.zhamaliev@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-8937-5754

врач-хирург, ассистент, каф. факультетской хирургии

Россия, г. Томск

Татьяна Борисовна Комкова

Сибирский государственный медицинский университет

Email: tatyana.bkomkova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4164-6823
SPIN-код: 4365-8633

д-р мед. наук, профессор, заведующий, каф. хирургических болезней с курсом травматологии и ортопедии

Россия, г. Томск

Сергей Викторович Быстров

Сибирский государственный медицинский университет

Email: bystrovtomsk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3425-0310
SPIN-код: 9878-4347

канд. мед. наук, доцент, каф. факультетской хирургии

Россия, г. Томск

Список литературы

Дополнительные файлы