Experience in the application of mathematical methods and computer technology in medical genetic research
- Authors: Sirotkin V.M.1, Pazoni -I.1, Farzan R.H.1, Demarina V.V.1, Petrova V.I.1, Shatrukov L.F.1, Shepetkina A.I.1
-
Affiliations:
- Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing Center Physico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences
- Issue: Vol 55, No 3 (1974)
- Pages: 35-37
- Section: Articles
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/62924
- DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj62924
- ID: 62924
Cite item
Full Text
Abstract
The main practical task of medical genetic counseling is the probabilistic prediction of the inheritance of the disease by the offspring. This, to a certain extent, stimulated the development of some areas of the so-called mathematical genetics and variational statistics. Computing technology opens up new opportunities for research in many areas of medical genetics, as evidenced by our experience in the clinical and genetic study of syringomyelia.
Keywords
Full Text
Основной практической задачей медико-генетической консультации является вероятностное прогнозирование наследования болезни потомком. Этим в известной мере стимулировалось развитие некоторых областей так называемой математической генетики и вариационной статистики. Вычислительная техника открывает новые возможности для исследований во многих областях медицинской генетики, как об этом свидетельствует наш опыт клинико-генетического изучения сирингомиелии.
Сирингомиелия относится к числу заболеваний, этиологическую верификацию, которых возможно осуществить лишь на аутопсии, в отдельных случаях во время операции или с помощью сложных и небезопасных миелографических процедур. Поэтому для отбора достаточно информативных признаков наиболее подходящим является се- миологический анализ массовых серий случаев сирингомиелии из числа прошедших методически однообразное обследование в одной неврологической клинике.
Для клинико-семиологического анализа 712 историй болезни с диагнозом «сирингомиелия», не вызывавшим сомнений при поступлении и выписке больного в клинику нервных болезней Казанского медицинского института, мы использовали электронно- вычислительную машину (ЭВМ) Минск-22. Информацию, содержащуюся в каждой истории болезни, мы переносили на стандартную карту, где знаками плюс и минус отмечали наличие или отсутствие каждого из 351 закодированного симптома, признака или условия протекания болезни; графа оставалась свободной, если соответствующие данные отсутствовали. Максимальный объем информации, содержащийся в каждой карте, не превышал 500 бит.
В ходе использования упомянутой формализованной схемы выявился ряд недостатков, устранить которые было уже поздно. Очевидно также, что несмотря на значительный объем информации, извлекаемой из историй болезни, он был стандартизован, и за его пределами оставались многие редкие особенности, которые пришлось учитывать безмашинно.
Задание для программирования предусматривало: подсчет числа носителей признака (или их комбинаций) и процент к общему числу обследованных, частоту каждого из учитываемых первых признаков болезни в различных возрастных группах, определение вероятности двухсторонних нарушений чувствительности, движения, вазомоторнотрофических функций, определение корреляций некоторых признаков болезни, терапевтические результаты применения некоторых лечебных комплексов. В итоге была получена количественная оценка информативности большого числа симптомов и признаков сирингомиелии, которая может быть использована в дифференциально-диагностической работе, в том числе и при помощи ЭВМ.
Мы убедились, что для семиологического анализа с определением частоты признака и элементарных корреляций излишне обращение к сложным счетно-решающим устройствам; можно обойтись простыми суммирующими машинами. При этом не только уменьшается стоимость работы, но и повышается надежность, так как можно ограничиться занесением информации на перфокарты без дальнейшего переноса на магнитную ленту.
В соответствии с современной тенденцией изучения патогенеза наследственных болезней на молекулярном уровне были проведены поисковые исследования топикобиохимических корреляций при сирингомиелии с использованием ЭВМ. У 200 больных сирингомиелией проведено исследование 17 биохимических параметров венозной крови (характеризующих состояние белкового, мукополисахаридного и минерального обмена), взятой одновременно из обеих локтевых вен, причем у больных, получавших рентгенотерапию, дважды: до и после облучения. «Информационный массив», переданный для программирования в форме таблиц, содержал закодированные в альтернативной форме сведения о наличии у каждого больного 8 учетных неврологических признаков в соответствующей руке, из которой брали кровь для биохимических исследований, а также цифровые результаты последних.
Алгоритм предусматривал сортировку результатов исследования каждого биохимического параметра по наличию в соответствующей руке определенного симптома или их комбинаций (всего 20) с подсчетом числа членов ряда, среднего арифметического и его четырех вариационно-статистических характеристик.
Выходные данные были распределены по 8 клиническим группам и 17 биохимическим параметрам; для каждого параметра выдано по 20 средних с их вариационно-статистическими характеристиками, записанными в стандартном порядке одна под другой, соответственно наличию определенных неврологических признаков и их комбинаций. Наглядность подобной печати выходных данных позволила сразу выделить отклонения каждого биохимического параметра в сторону увеличения или снижения и отобрать из 2000 полученных средних несколько десятков контрастирующих пар. Последующий клинико-статистический анализ средних производили безмашинно, уровень достоверности различий средних каждого параметра оценивали с помощью теста t.
В результате были установлены особенности биохимического состава периферической крови, отражающие регионарные нарушения обмена соединительной, костной и мышечной ткани, вызванные деафферентацией, десимпатизацией и моторной денервацией [2]. Таким образом, в поисках клинико-биохимической корреляции применение ЭВМ неизмеримо увеличило количество исследованных вариантов и, соответственно, возможности получения нового научного результата.
Прогнозы наследования болезни потомком базируются на установлении типа наследования. В отношении сирингомиелии это затруднялось тем, что вследствие низкой пенетрантности и малой экспрессивности соответствующего генотипа болезнь весьма редко встречается у ближайших кровных родственников, и семейные случаи сирингомиелии не составляют более Vso общего числа наблюдений. Поэтому для генетического анализа можно было использовать лишь всю совокупность йотированных в мировой литературе семейных случаев этой болезни. Однако во многих описаниях отсутствовали полные сведения о числе здоровых членов семьи, что делало невозможным применение классических методов анализа расщепления: «сибсов», «пробандов», «априорного» и в том числе метода М. В. Игнатьева (1936).
Идея разработки нового метода возникла из практики посемейного генеалогического анализа, в которой чисто иллюстративно относят к доминантному типу родословные, отражающие наличие болезни во всех поколениях без пропуска, и, напротив, к рецессивному — когда в браке фенотипически здоровых гетерозиготных носителей появляются больные дети. Для количественной характеристики уровня подобной «вертикальности» построения родословной нами были предложены дробные характеристики. Одна из них представляет отношение числа больных детей от здоровых родителей к числу больных детей от больных родителей, другая — отношение числа семей, в которых болеют два ребенка и более, к числу больных детей от больных родителей. Исходя из пропорций генотипов различного состава, устанавливаемых из закона Харди — Вейнберга и в зависимости от частоты соответствующего аллеля, мы вычислили вероятности всех возможных брачных сочетаний, затем вероятности фенотипических проявлений болезни при различной пенетрантности. После ряда преобразований были получены удобные для практического использования математические выражения упомянутых характеристик в зависимости от частоты мутантного аллеля и уровня его пенетрантности. Одна из них также менялась в зависимости от демографической структуры популяции (по числу детей в семьях) и рассчитывалась отдельно для городского и сельского населения. Представленные в графической форме упомянутые функции для доминантного и рецессивного типов наследования, оказались достаточно дискретны, чтобы служить показателями типа наследования. Теоретическая часть этой разработки опубликована детально [36]. Значения предложенных характеристик были протабулированы на ЭВМ. «Наири» и сведены в таблицы для практического использования. Определение типа наследования по новому методу проводится путем сравнения действительного значения с предварительно рассчитанными для доминантного и рецессивного типов наследования при различной пенетрантности и разной частоте аллеля. Описание практического применения метода и упрощенные таблицы опубликованы [Зв].
В ходе настоящей работы возникла необходимость заменить точную, но громоздкую формулу количественного выражения зависимости частоты доминантного заболевания от частоты соответствующего аллеля в популяции более простым выражением. Использовав известное в дифференциальном исчислении разложение функции в ряд, мы получили приближенное выражение, апроксимирующее точную формулу с точностью, вполне достаточной для медико-биологических исследований [За].
Наш опыт использования математических методов и вычислительной техники для медико-генетических исследований убедил нас в необходимости содружества специалистов разных профессий и кооперирования учреждений для привлечения необходимой техники. Это творческое содружество становится эффективным, когда в нем достаточно точно определена роль каждого участника. Так, клиницист должен представить полное феноменологическое описание явления. Специалист-смежник должен обеспечить методическую безупречность метрического приему, привлекаемого для количественного изучения характеристик в медико-биологическом исследовании. Вместе с клиницистом они должны представить результаты исследования в графической или числовой форме, отражающей функцию. Роль математика в этом содружестве — придать количественной закономерности форму математического выражения, допускающую его использование на практике. Наконец, программист находит пути применения ЭВМ для получения конечного результата. Несомненно, что введение курса высшей математики в программы медицинских вузов будет способствовать улучшению взаимопонимания врачей и математиков в комплексных исследованиях с применением вычислительной техники.
About the authors
V. M. Sirotkin
Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing CenterPhysico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences
Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation
- I. Pazoni
Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing CenterPhysico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation
R. H. Farzan
Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing CenterPhysico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation
V. V. Demarina
Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing CenterPhysico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation
V. I. Petrova
Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing CenterPhysico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation
L. F. Shatrukov
Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing CenterPhysico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation
A. I. Shepetkina
Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing CenterPhysico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation