Experience in the application of mathematical methods and computer technology in medical genetic research

Full Text

Основной практической задачей медико-генетической консультации является веро­ятностное прогнозирование наследования болезни потомком. Этим в известной мере стимулировалось развитие некоторых областей так называемой математической генетики и вариационной статистики. Вычислительная техника открывает новые возможно­сти для исследований во многих областях медицинской генетики, как об этом свиде­тельствует наш опыт клинико-генетического изучения сирингомиелии.

Сирингомиелия относится к числу заболеваний, этиологическую верификацию, которых возможно осуществить лишь на аутопсии, в отдельных случаях во время опе­рации или с помощью сложных и небезопасных миелографических процедур. Поэтому для отбора достаточно информативных признаков наиболее подходящим является се- миологический анализ массовых серий случаев сирингомиелии из числа прошедших методически однообразное обследование в одной неврологической клинике.

Для клинико-семиологического анализа 712 историй болезни с диагнозом «сирин­гомиелия», не вызывавшим сомнений при поступлении и выписке больного в клинику нервных болезней Казанского медицинского института, мы использовали электронно- вычислительную машину (ЭВМ) Минск-22. Информацию, содержащуюся в каждой истории болезни, мы переносили на стандартную карту, где знаками плюс и минус отмечали наличие или отсутствие каждого из 351 закодированного симптома, призна­ка или условия протекания болезни; графа оставалась свободной, если соответствую­щие данные отсутствовали. Максимальный объем информации, содержащийся в каж­дой карте, не превышал 500 бит.

В ходе использования упомянутой формализованной схемы выявился ряд недо­статков, устранить которые было уже поздно. Очевидно также, что несмотря на зна­чительный объем информации, извлекаемой из историй болезни, он был стандартизо­ван, и за его пределами оставались многие редкие особенности, которые пришлось учитывать безмашинно.

Задание для программирования предусматривало: подсчет числа носителей призна­ка (или их комбинаций) и процент к общему числу обследованных, частоту каждого из учитываемых первых признаков болезни в различных возрастных группах, опреде­ление вероятности двухсторонних нарушений чувствительности, движения, вазомоторно­трофических функций, определение корреляций некоторых признаков болезни, тера­певтические результаты применения некоторых лечебных комплексов. В итоге была получена количественная оценка информативности большого числа симптомов и приз­наков сирингомиелии, которая может быть использована в дифференциально-диагно­стической работе, в том числе и при помощи ЭВМ.

Мы убедились, что для семиологического анализа с определением частоты призна­ка и элементарных корреляций излишне обращение к сложным счетно-решающим устройствам; можно обойтись простыми суммирующими машинами. При этом не только уменьшается стоимость работы, но и повышается надежность, так как можно ограничиться занесением информации на перфокарты без дальнейшего переноса на магнитную ленту.

В соответствии с современной тенденцией изучения патогенеза наследственных болезней на молекулярном уровне были проведены поисковые исследования топико­биохимических корреляций при сирингомиелии с использованием ЭВМ. У 200 больных сирингомиелией проведено исследование 17 биохимических параметров венозной крови (характеризующих состояние белкового, мукополисахаридного и минерального обмена), взятой одновременно из обеих локтевых вен, причем у больных, получавших рентгенотерапию, дважды: до и после облучения. «Информационный массив», пере­данный для программирования в форме таблиц, содержал закодированные в альтер­нативной форме сведения о наличии у каждого больного 8 учетных неврологических признаков в соответствующей руке, из которой брали кровь для биохимических иссле­дований, а также цифровые результаты последних.

Алгоритм предусматривал сортировку результатов исследования каждого био­химического параметра по наличию в соответствующей руке определенного симптома или их комбинаций (всего 20) с подсчетом числа членов ряда, среднего арифметиче­ского и его четырех вариационно-статистических характеристик.

Выходные данные были распределены по 8 клиническим группам и 17 биохими­ческим параметрам; для каждого параметра выдано по 20 средних с их вариационно-­статистическими характеристиками, записанными в стандартном порядке одна под другой, соответственно наличию определенных неврологических признаков и их ком­бинаций. Наглядность подобной печати выходных данных позволила сразу выделить отклонения каждого биохимического параметра в сторону увеличения или снижения и отобрать из 2000 полученных средних несколько десятков контрастирующих пар. Последующий клинико-статистический анализ средних производили безмашинно, уро­вень достоверности различий средних каждого параметра оценивали с помощью теста t.

В результате были установлены особенности биохимического состава перифериче­ской крови, отражающие регионарные нарушения обмена соединительной, костной и мышечной ткани, вызванные деафферентацией, десимпатизацией и моторной денер­вацией [2]. Таким образом, в поисках клинико-биохимической корреляции примене­ние ЭВМ неизмеримо увеличило количество исследованных вариантов и, соответ­ственно, возможности получения нового научного результата.

Прогнозы наследования болезни потомком базируются на установлении типа на­следования. В отношении сирингомиелии это затруднялось тем, что вследствие низкой пенетрантности и малой экспрессивности соответствующего генотипа болезнь весьма редко встречается у ближайших кровных родственников, и семейные случаи сиринго­миелии не составляют более Vso общего числа наблюдений. Поэтому для генетиче­ского анализа можно было использовать лишь всю совокупность йотированных в мировой литературе семейных случаев этой болезни. Однако во многих описаниях от­сутствовали полные сведения о числе здоровых членов семьи, что делало невозмож­ным применение классических методов анализа расщепления: «сибсов», «пробандов», «априорного» и в том числе метода М. В. Игнатьева (1936).

Идея разработки нового метода возникла из практики посемейного генеалогиче­ского анализа, в которой чисто иллюстративно относят к доминантному типу родо­словные, отражающие наличие болезни во всех поколениях без пропуска, и, напротив, к рецессивному — когда в браке фенотипически здоровых гетерозиготных носителей появляются больные дети. Для количественной характеристики уровня подобной «вер­тикальности» построения родословной нами были предложены дробные характеристики. Одна из них представляет отношение числа больных детей от здоровых родителей к числу больных детей от больных родителей, другая — отношение числа семей, в кото­рых болеют два ребенка и более, к числу больных детей от больных родителей. Исхо­дя из пропорций генотипов различного состава, устанавливаемых из закона Харди — Вейнберга и в зависимости от частоты соответствующего аллеля, мы вычислили ве­роятности всех возможных брачных сочетаний, затем вероятности фенотипических проявлений болезни при различной пенетрантности. После ряда преобразований были получены удобные для практического использования математические выражения упо­мянутых характеристик в зависимости от частоты мутантного аллеля и уровня его пенетрантности. Одна из них также менялась в зависимости от демографической структуры популяции (по числу детей в семьях) и рассчитывалась отдельно для городского и сельского населения. Представленные в графической форме упомянутые функции для доминантного и рецессивного типов наследования, оказались достаточно дискретны, чтобы служить показателями типа наследования. Теоретическая часть этой разработки опубликована детально [36]. Значения предложенных характеристик были протабулированы на ЭВМ. «Наири» и сведены в таблицы для практического исполь­зования. Определение типа наследования по новому методу проводится путем сравне­ния действительного значения с предварительно рассчитанными для доминантного и рецессивного типов наследования при различной пенетрантности и разной частоте аллеля. Описание практического применения метода и упрощенные таблицы опубли­кованы [Зв].

В ходе настоящей работы возникла необходимость заменить точную, но громоздкую формулу количественного выражения зависимости частоты доминантного заболевания от частоты соответствующего аллеля в популяции более простым выражением. Использовав известное в дифференциальном исчислении разложение функции в ряд, мы получили приближенное выражение, апроксимирующее точную формулу с точ­ностью, вполне достаточной для медико-биологических исследований [За].

Наш опыт использования математических методов и вычислительной техники для медико-генетических исследований убедил нас в необходимости содружества специали­стов разных профессий и кооперирования учреждений для привлечения необходимой техники. Это творческое содружество становится эффективным, когда в нем доста­точно точно определена роль каждого участника. Так, клиницист должен представить полное феноменологическое описание явления. Специалист-смежник должен обеспечить методическую безупречность метрического приему, привлекаемого для количествен­ного изучения характеристик в медико-биологическом исследовании. Вместе с клини­цистом они должны представить результаты исследования в графической или число­вой форме, отражающей функцию. Роль математика в этом содружестве — придать ко­личественной закономерности форму математического выражения, допускающую его использование на практике. Наконец, программист находит пути применения ЭВМ для получения конечного результата. Несомненно, что введение курса высшей математики в программы медицинских вузов будет способствовать улучшению взаимопонимания врачей и математиков в комплексных исследованиях с применением вычислительной техники.

About the authors

V. M. Sirotkin

Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing Center
Physico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

- I. Pazoni

Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing Center
Physico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

R. H. Farzan

Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing Center
Physico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

V. V. Demarina

Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing Center
Physico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

V. I. Petrova

Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing Center
Physico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

L. F. Shatrukov

Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing Center
Physico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

A. I. Shepetkina

Medical Institute named after S. V. Kurashova, Kazan Civil Engineering Institute, GNIPI-VT, Computing Center
Physico-Technical Institute of the Kazan Branch of the USSR Academy of Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files