About the content of fibrinogen in the plasma of patients with stomach cancer

Abstract

The assumption that normally two types of thrombin — A and B — and the corresponding two fibrinogens are involved in blood coagulation, was expressed in 1945 by Lyons. In his opinion, each individual thrombin cannot convert fibrinogen to fibrin. Thrombin A initially catalyzes the conversion of fibrinogen A to fibrinogen B, which is converted to fibrin under the influence of thrombin B. Thus, Lyons considers fibrinogen B as an intermediate stage in the formation of fibrin (prіofibrin).

Full Text

Предположение, что в норме в свертывании крови участвуют два вида тромбина— А и В — и соответствующие им два фибриногена, высказал в 1945 г. Лайонс. По его мнению, каждый в отдельности тромбин не может перевести фибриноген в фибрин. Первоначально тромбин А катализирует превращение фибриногена А в фибриноген В, который под влиянием тромбина В превращается в фибрин. Таким образом, Лайонс рассматривает фибриноген В как промежуточную стадию образования фибрина (профибрин).

Позже Каммин и Лайонс (1948) показали, что фибриноген В появляется в крови при наличии в организме очага тканевого некроза или пиогенной инфекции, а также у больных с тромбозами. Прибавление 5 капель 2% спиртового раствора бета-нафтола к 1 мл плазмы этих больных (проба Лайонса) приводило к выпадению осадка (фибриногена В), интенсивность которого оценивалась как +, ++ и +++. В крови, содержащей фибриноген В, и в нормальной крови, к которой in vitro добавлялся фибриноген В, отмечалось образование монетных столбиков из эритроцитов, повыша­лась адгезивная и агглютинационная способность тромбоцитов. В условиях живого организма фибриноген В разрушает тромбоциты с освобождением тромбокиназы, ведущей к образованию тромбина, под влиянием которого при наличии венозного стаза возможно внутрисосудистое свертывание крови. Наличие фибриногена В в пламе, по мнению этих исследователей, является показанием к назначению антикоагу­лянтов, которые необходимо применять до тех пор, пока тест на фибриноген В не станет отрицательным.

Филлипс (1948) всегда обнаруживал фибриноген В в плазме больных с тромбозом сосудов мозга, а Грюннинг (1951) — у большинства больных с флеботромбозами, в послеоперационном периоде и при злокачественных новообразованиях. По мнению Грюннинга, тест Лайонса необходимо широко применять в клинической практике- с целью диагностики предтромботического состояния, а Мак-Клюр с сотрудниками (1949) считает, что данный тест более ценен для предсказания возможности развития тромбозов у послеоперационных больных, чем протромбиновый индекс.

Наряду с работами, указывающими на важное диагностическое значение теста Лайонса, встречаются и противоположные мнения. Ворхис и Пуласки (1949) считают, что под влиянием бета-нафтола выпадает обычный фибриноген при повышенной его концентрации. К такому же заключению пришли Смит с сотрудниками (1951), Райен (1951), Бурген и Бомон (1953). Не имеет диагностического значения тест Лайонса,, по мнению Тритуи с сотрудниками (1950), Боккети и Лучиферо (1954), Бутто и Мазетто (1954), Серрано (1955), на том основании, что обнаружение фибриногена В у больных не всегда сопровождается тромбозом.

Появившиеся в последние годы сообщения меняют взгляд как на происхождение фибриногена В, так и на его роль в коагуляционном процессе. В 1962 г. Д. М. Зубаиров показал, что потеря животным 25% крови ведет к гиперкоагуляции и появлению- в крови фибриногена В, хотя общий уровень фибриногена заметно снижается. Автор высказал предположение, что фибриноген В образуется под действием обычного тромбина, а добавление бета-нафтола усиливает его коагуляцию. М. С. Мачабели (1962, 1963) установила, что фибриноген В обнаруживается у больных не только с гиперкоагуляцией, но и при геморрагических диатезах, сопровождающих лейкозы и болезнь.

Верльгофа. Годал (1962), М. Г. Гачечиладзе с сотрудниками (1963) также считают, что присутствие фибриногена В в плазме характерно не только для предтромбоза, но и для состояний кровоточивости. П. М. Альперин с сотрудниками (1963) обнаруживали фибриноген В в первые дни развития инфаркта миокарда в сочетании с гиперкоагуляцией, а Р. И. Бокерия (1963)—при экспериментальной холемии и ахолии с гипокоагуляцией.

Учитывая, что при злокачественных новообразованиях часты тромбоэмболические осложнения, а также процессы некроза и распада опухолевой ткани, нами в число тестов гемостатического обследования 74 больных раком желудка включен и тест Лайонса на фибриноген В. Полученные результаты оценивались по интенсивности выпавшего осадка. За положительные результаты принимались те пробы, где под влиянием бета-нафтола образовывался обильный хлопьевидный осадок (+++) либо, сгусток. Выпадение небольшого осадка (+, ++) принималось за отрицательный результат, поскольку оно встречалось и у практически здоровых людей. В связи с указаниями в литературе (Ворхис и Пуласки, 1949; Бутто и Мазетто, 1954) о том, что фибриноген В чаще выпадает при низких температурах (+4, +6°С), нами учитывались также данные, полученные при +4° С.

Проведенные исследования показали, что у 58 из 74 больных раком желудка фибриноген В выпал обильно (+++, сгусток). Данное обстоятельство говорит о том, что уровень фибриногена В в плазме больных раком желудка повышен как в ранних, так и в поздних стадиях заболевания (см. таблицу).

Тест Лайонса на фибриноген В в плазме больных раком желудка

Результаты	До операции			12—20-й день после операции
	II стадия	III стадия	IV стадия	радикальной	нерадикальной
Отрицательный	7	3	6	6	1
+++	12	7	25	10	5
Сгусток	3	3	8	—	6

Чаще всего положительная реакция на фибриноген В наблюдалась в тех случаях, когда концентрация фибриногена в плазме была повышенной. С нашей точки зрения, обильное выпадение фибриногена В у больных с повышенной концентрацией фибриногена указывает на то, что относительное содержание фибриногена В у них также повышено. Однако у значительной части больных концентрация фибриногена не выходила за пределы нормы, а реакция с бета-нафтолом была положительной. Более того, у некоторых больных с гипофибриногенемией тест Лайонса указывал на присутствие фибриногена В.

Особенно часто фибриноген В обнаруживался в плазме больных с выраженной гиперкоагуляцией. Тем не менее в ряде наблюдений мы встретились со случаями, когда данные коагулограммы указывали на гипокоагуляцию, а проба на фибриноген В была положительной (фибринолитический синдром, приобретенный дефицит фактора VIII).

Характерные данные получены нами у больных раком желудка после проведенного оперативного лечения (радикального и паллиативного). Из числа радикально оперированных больных выпадение фибриногена В, оцененное как +++ обнаружено у десяти из 16, но ни у одного из них не было выпадения фибриногена В в виде сгустка. В то же время из 12 человек после паллиативных операций фибриноген В обнаружен у 11, из них у шести выпал в виде сгустка, несмотря на то, что уровень обычного фибриногена у этих больных был чаще нормальным. Это указывает, что в неудалимой опухоли происходят процессы некроза и распада, приводящие к обильному содержанию фибриногена В в кровотоке и к значительным нарушениям в системе свертывания крови. Очевидно, данный показатель может быть использован в клинике для оценки эффективности произведенной операции при раке желудка.

Выпадение фибриногена В как при повышенном уровне фибриногена в плазме,, так и при нормальном либо даже при пониженном уровне свидетельствует о том, что на результаты этого теста уровень нормального фибриногена хотя и влияет, но это влияние не решающее. Здесь особенно заметна качественная неоднородность между этими двумя фибриногенами. У нас сложилось впечатление, что выпадение фибриногена В в виде сгустка наблюдается у крайне тяжелых больных и у находящихся в терминальном состоянии и может быть расценено как прогностический признак.

Наряду с определением клинического значения теста на фибриноген В нами проведены исследования по изучению его некоторых свойств, так как возникли два вопроса:

1. Остается ли в порции плазмы после выпадения фибриногена В под влиянием бета-нафтола обычный фибриноген?
2. Присутствует ли фибриноген В в сыворотке крови?

Для выяснения первого вопроса плазма больных подвергалась воздействию спиртового раствора бета-нафтола; всего проведено 16 таких опытов. В 7 из них выпадение фибриногена В было оценено как +++, в 3 — выпадение плавающего сгустка, а в 6 — проба на фибриноген В была отрицательной. Прибавление 0,1 мл раствора тромбина привело к образованию во всех пробах плотных сгустков, прочно прикреп­ленных своей поверхностью к стенкам пробирки. В тех случаях, когда тромбин при­бавлялся в пробирку с образовавшимся из фибриногена В плавающим сгустком, пос­ледний вовлекался в общий сгусток.

Результаты этих опытов позволили заключить, что под влиянием бета-нафтола в положительных случаях выпадает не обычный фибриноген, а именно лабильный фибриноген В, поскольку прибавление тромбина к пробам с выпавшим фибриногеном В приводило к свертыванию плазмы. То обстоятельство, что при воздействии тромбина наступает свертывание остающейся части плазмы, позволило прийти еще и к другому выводу: окисляющий агент (бета-нафтол) не лишает обычный фибриноген его основного биологического свойства — способности к свертыванию.

Для выяснения второго вопроса было проведено 13 наблюдений. К 1 мл сыворотки, полученной при спонтанном свертывании крови больных, в плазме которых содержался фибриноген В и выпадал в виде крупных хлопьев (+++) либо сгустка, добавлялось 5 капель спиртового раствора бета-нафтола (типичная реакция Лайонса, но с сывороткой крови). Ни в одном из проведенных наблюдений выпадения хлопьевидного осадка либо сгустка не наступило, а цвет и прозрачность сыворотки не изменялись. В двух дополнительных наблюдениях с плазмой, в которой фибриноген В отсутствовал, реакция Лайонса с сывороткой крови также была отрицательной. Данное обстоятельство привело нас к убеждению, что фибриноген В является свертывающейся субстанцией, потребляющейся в процессе свертывания крови и в сыворотке отсутствующей.

Нами изучено также отношение фибриногена В к низким температурам. С этой целью проведено 88 опытов с плазмой больных раком желудка. При комнатной температуре в 76 случаях тест Лайонса был отрицательным, а в 12 — положительным. После инкубации этих же порций плазмы при +4° С отрицательным тест Лайонса отмечен лишь в 16 случаях, а положительным — в 72. Следовательно, тест Лайонса более чувствителен при +4° С, чем при комнатной температуре. Поэтому окончателное заключение о наличии в плазме больного фибриногена В возможно лишь после проведения пробы Лайонса при +4° С.

Таким образом, предложенная Лайонсом гипотеза о фибриногене В и его значении в диагностике тромбозов первоначально приобрела мало сторонников. Некоторые авторы были отрицательного мнения о диагностической ценности этого теста и даже высказывали сомнения в отношении самого существования фибриногена В.

Хотя этот вопрос еще не разрешен и по настоящее время, тем не менее полученные за последние годы данные и результаты наших собственных исследований позволяют считать гипотезу Лайонса вполне приемлемой, а ее трактовку — значительно дополненной.

Наши данные также приводят к мысли, что, сочетаясь с гипер- либо гипокоагуляцией, фибриноген В может усилить эти коагулопатические состояния и способствовать развитию как тромбозов, так и геморрагий. Однако изолированное определение фибриногена В без коагулограммы с целью выявления угрозы развития тромботического или геморрагического осложнения не обладает самостоятельной диагностической ценностью. Необходимо выяснить, с каким типом коагуляции ассоциируется положительная проба на фибриноген В. Но наличие фибриногена В в плазме, особенно выпадающего в виде сгустка, всегда указывает на тяжесть патологического процесса.