The effect of drugs widely used in atherosclerosis on the blood coagulation system

Abstract

Recently, more and more data have appeared on the significance of changes in the state of the coagulating and anticoagulant blood system, not only for the development of complications of atherosclerosis such as thrombosis, but also for the course of the underlying disease (Astrup, 1956, Duguid, 1959, etc.).

Full Text

В последнее время появляется все больше данных о значении изменения состоя­ния свертывающей и антисвертывающей системы крови не только для развития таких осложнений атеросклероза, как тромбоз, но и для течения основного забо­левания (Astrup, 1956, Duguid, 1959 и др.).

При атеросклерозе активность антисвертывающей системы крови снижена (Б. А. Кудрящов, 1960 и др.). Поэтому наряду с изучением терапевтических средств, нормализующих обмен липидов у больных атеросклерозом, целесообразно исследо­вать влияние их на свертывание крови.

Мы провели сравнительную оценку влияния никотиновой кислоты (н. к.), йода, аскорбиновой кислоты (а. к.), метионина, наиболее часто употребляемых для лече­ния больных атеросклерозом, на свертывающую и антисвертывающую систему крови.

Вопрос о влиянии больших доз н. к., необходимых для нормализации липидного обмена у больных атеросклерозом, на свертываемость крови изучен еще не доста­точно.

Аскорбиновая кислота предлагается многими авторами как гипохолестеоинемическое средство для профилактики и лечения атеросклероза. В то же время а. к. применяют как кровеостакавливающее средство, рассчитывая на ускорение про­цесса свертывания крови. Вопрос о влиянии а. к. на свертывающую систему крови у больных атеросклерозом освещен не достаточно. Исследовалось влияние а. к. на отдельные показатели свертывания крови (протромбин, фибриноген, толерант­ность к гепарину).

Лечение метионином больных атеросклерозом рассчитано на увеличение фосфо­липидов крови (П. А. Лукомский, 1959, Kieinrok, 1958, и др.). Однако литератур­ные данные указывают на способность фосфолипидов усиливать наклонность крови к свертыванию (O’Brien, 1956; и др.).

Н. М. Агеева, Н. Я- Климова (1961) отметили активацию V, VII, IX факторов свертывания крови при лечении метионином гемофилии. Они не рекомендуют в пожилом возрасте употребление продуктов, содержащих метионин. Усиление процесса свертывания крови под влиянием диеты, содержащей метионин, обнару­жили Картер и Уорнер (1958).

Четвертым препаратом, который мы изучали в процессе нашей работы, был йод. Несмотря на давность применения йода для лечения больных атеросклерозом, механизм его действия не изучен. В большинстве работ отмечается нормализующее влияние йода на липидный обмен (А. Б. Шахназаров, 1940; Г. М. Шершевский, 1958; и др.).

Под нашим наблюдением находилось 109 больных атеросклерозом, большая часть из них со стойким нарушением липидного обмена.

Обследование и лечение больных проводилось после стабилизации уровня липи­дов крови на фоне 5 стола по Певзнеру. В течение этого времени больные не полу­чали лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови.

У большинства больных лечение начиналось в клинике, у некоторых оно закан­чивалось амбулаторно.

До и после курса лечения определялись: время рекальцификации по Гоуэллу (в норме 150—270 сек, средн, арифм. 209,6 + 8,8 сек), толерантность плазмы к ге­парину по Сиггу (в норме 10—18 сек, средн, арифм. 12,3 + 0,64 сек), тромбиновое время (в норме 28—36 сек, средн, арифм. 32+0,31 сек) и гепарин крови по Сир- маи (в норме 5—13 сек, средн, арифм. 9 + 0,1 сек); содержание протромбина по Туголукову (в норме 80—113%, средн, арифм. 99,36 + 2,34%), уровень фибриногена крови по Парфентьеву (в норме 140—310 мг%, средн, арифм. 220 + 10 мг%), фиб­ринолитическая активность по Ковальскому (в норме 80—480 мин, средн, арифм. 273,6 + 14,1 мин).

Никотиновую кислоту получали 29 больных атеросклерозом с преимуществен­ным поражением коронарных сосудов (в возрасте от 27 до 62 лет), 6 из них в прошлом перенесли инфаркт миокарда. Одиннадцать больных получили повторные курсы лечения. Исследования крови проводились дважды до лечения и через каж­дые 2 недели в процессе лечения. В настоящей работе мы приводим данные, полу­ченные через первые. 2 недели лечения и к концу курса. Н. к. больные получали в возрастающей дозе (от 0,1 до 0,3) 3 раза в день через 30 мин после еды в те­чение 2 недель, затем доза увеличивалась до 0,5—1,0 3 раза в день. Продолжи­тельность курса лечения от 4 до 8 недель. Лечение всегда начиналось в стационар­ных условиях.

Перед курсом лечения толерантность плазмы к гепарину была повышена у 2 человек, у остальных находилась в пределах нормы; тромбиновое время было удлинено у 15, у остальных находилось в пределах нормы; уровень гепарина крови был снижен у 2, у 6 он находился в пределах нижней границы нормы, у 12 был несколько повышен, у остальных находился в пределах нормы; время рекальцифи­кации до лечения было удлинено у 2, а у остальных оно находилось в пределах нормы; уровень протромбина крови у 9 превышал 100% и только у одного при­ближался к нижней границе нормы; уровень фибриногена крови имел тенденцию к повышению у 10, фибринолитическая активность у 9 находилась в пределах нормы, у 31 время фибринолиза превышало верхнюю границу нормы, из них у 11 превышало 700 мин.

После двухнедельного лечения изменений в показателях свертывания крови не наступило. К концу курса произошли существенные изменения показателей в бла­гоприятную сторону.

Содержание гепарина крови увеличилось у большинства больных и после лечения оказалось в среднем статистически достоверно выше, чем до лечения. Уро­вень протромбина крови снизился, теперь лишь у 4 человек превышал 100%, а у 8 находился в пределах нижней границы нормы. Разница между средними этих пока­зателей до и после лечения оказалась достоверной. Наблюдалась значительная и статистически достоверная активация фибринолиза; только у 2 больных время фибринолиза превышало 700 мин и у 13 оно не превышало верхней границы нормы.

Большинство больных н. к. переносило хорошо, однако в начале курса лечения у некоторых наблюдалась выраженная кожная реакция (гиперемия, покалывание). У 4 больных усилились ангинозные боли, в связи с чем н. к. была отменена. У остальных больных после лечения н. к. состояние значительно улучшилось, уменьшились приступы стенокардии, головокружения, повысилась работоспособность.

Аскорбиновую кислоту получали 20 больных атеросклерозом, в возрасте от 41 до 60 лет; у 13 больных атеросклероз сочетался с гипертонической болезнью I — II ст., 5 перенесли инфаркт миокарда.

А. к. вводилась внутривенно по 10 мл 5% раствора в течение 10 дней ежедневно.

После лечения достоверных изменений большинства показателей свертывания крови не произошло. Отмечалась лишь тенденция к повышению толерантности крови к гепарину, а также тенденция к укорочению времени рекальцификации, однако разница между средними этих показателей при статистической обработке оказалась недостоверной. Наибольшее изменение произошло в содержании фибриногена крови: в среднем оно статистически достоверно повысилось. Однако ни у одного из боль­ных уровень его не превысил верхней границы нормы, а лишь приближался к ней.

Общее состояние больных под влиянием лечения аскорбиновой кислотой суще­ственно не изменилось.

Курс лечения метионином получили 19 больных атеросклерозом в возрасте 35—60 лет, 6 из них перенесли инфаркт миокарда, у 7 атеросклероз сочетался с гипертонической болезнью I—II ст.

Метионин больные получали по 1,0 3 раза в день в течение месяца.

К концу курса лечения определенная тенденция к изменению наблюдалась в содержании фибриногена, протромбина и гепарина крови. До лечения у 17 боль­ных уровень фибриногена крови находился в пределах нормы; у 2 он превышал верхнюю границу ее. После лечения содержание фибриногена крови значительно повысилось у 5 больных и теперь уже у 7 превышало верхнюю границу нормы. Разница между средним содержанием фибриногена крови до и после лечения оказалась достоверной. Уровень протромбина крови к концу курса лечения метио­нином также значительно и статистически достоверно повысился.

Содержание гепарина крови исследовалось у 10 больных. К концу курса лече­ния уровень его имел тенденцию к понижению, разница между средними до и после лечения приближалась к достоверной.

У некоторых больных наблюдалось ускорение времени фибринолиза, что скорее всего является компенсаторной реакцией на увеличение содержания фибриногена, протромбина и снижение гепарина крови.

У 8 больных из 19 отмечалось некоторое ухудшение состояния после приема метионина: учащение ангинозных болей, усиление головных болей, головокружения, у остальных больных изменения самочувствия не произошло.

Лечение йодом получали 40 больных атеросклерозом в возрасте от 32 до 60 лет с преимущественным поражением коронарных сосудов. У 15 больных атеро­склероз сочетался с гипертонической болезнью I — II ст., 9 перенесли инфаркт миокарда, у 4 были явления перемежающейся хромоты.

Йод назначался в виде 10% раствора по 10 капель 3 раза в день в молоке после еды в течение 4 недель.

К началу лечения толерантность плазмы к гепарину, время рекальцификации были у всех больных в пределах нормы, тромбиновое время удлинено у большин­ства, содержание гепарина понижено у 4, уровень протромбина крови у 21 превы­шал 100%, фибриноген крови у 10 превышал верхнюю границу нормы и у 6 нахо­дился в пределах верхней ее границы; фибринолитическая активность крови была снижена у большинства, лишь у 7 она была в пределах нормальных цифр (для лечения специально отбирались больные с низкой фибринолитической активностью).

Лечение йодом большинство больных переносили хорошо, лишь у 7 наблюда­лись небольшие явления йодизма в виде катаральных явлений в зеве, у 2 появи­лись боли в животе, у одного — резкая головная боль.

Под влиянием терапии йодом состояние большинства больных значительно улучшилось: уменьшилась частота приступов стенокардии, головокружения, умень­шились явления перемежающейся хромоты.

В биохимических показателях свертывания крови произошли изменения в бла­гоприятную сторону Время рекальцификации значительно и достоверно удлинилось; наблюдалось и достоверное снижение уровня протромбина крови. Лишь у 12 чело­век уровень его был выше 100%. У 33 из 40 произошла значительная и достовер­ная активация фибринолиза В других показателях системы свертывания крови существенных изменений не наблюдалось.

Таким образом, при лечении больных атеросклерозом большими дозами н. к. в течение не менее четырех недель, а также при назначении терапии настойкой йода можно рассчитывать на активацию антисвертывающей системы крови (акти­вация фибринолиза при даче обоих средств и повышение уровня гепарина при даче н. к.) и снижение активности одного из прокоагулянтов крови (протромбина). Кроме того, под влиянием йода удлиняется время рекальцификации.

Необходимо иметь в виду, что внутривенное введение аскорбиновой кислоты может вызывать увеличение уровня фибриногена крови, а у некоторых больных наблюдается тенденция к повышению толерантности крови к гепарину и уко­рочению времени рекальцификации. Поэтому при назначении больным атеро­склерозом этого препарата на длительное время нужно следить за состоянием свертывающей системы крови.

Повышаются уровни протромбина и фибриногена после приема метионина (по 3,0 в день). Поэтому вопрос о целесообразности его назначения больным атероскле­розом должен быть еще обсужден. Может быть, имеет смысл комбинирование его с другими препаратами (н. к., йод), активирующими состояние антисвертывающей системы крови.

Все исследованные нами лекарственные средства, применяемые для лечения больных атеросклерозом, оказались в том или ином направлении активными в смысле изменения показателей свертывающей системы крови. По нашему мне­нию, необходимо изучение действия на свертывание крови всех лекарственных веществ, применяемых для лечения больных атеросклерозом.