Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) in cancer patients

Full Text

В онкологической практике бисфосфонаты применяют в комплексной терапии костных мета­стазов, синдрома злокачественной гиперкальциемии, остеопороза у онкологических больных старше 65 лет и на фоне овариальной супрессии, гормон-депривационной терапии, длительного приёма глюкокортикоидов [1]. В нашей стране и за рубежом бисфосфонаты назначают практически всем пациентам с выявленными костными метастазами [2, 3].

На сегодняшний день общепринято определение бисфосфонатного остеонекроза челюстей (БОНЧ), сформулированное Американской ассоциацией хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов в 2014 г., как осложнение терапии бисфосфонатами, характеризующееся омертвением и оголением участка челюстной кости, которое сохраняется более 8 нед, с последующим прогрессированием процесса, при условии отсутствия лучевой терапии на область головы в анамнезе [4].

Частота БОНЧ у онкологических пациентов зависит от множества факторов: типа препарата, способа его введения, длительности терапии, наличия несанированных очагов инфекции в полости рта, пользования зубными протезами, хирургических вмешательств в полости рта, сопутствующей патологии (например, сахарный диабет, анемия и лейкопения, гипертоническая болезнь, вторичный иммунодефицит) [5]. Чаще всего описывают возникновение патологического процесса на фоне внутривенного применения препаратов золедроновой кислоты приблизительно в течение 2 лет, основной фактор риска — экстракция зуба [6, 7].

Данные о частоте БОНЧ несколько различаются по оценкам исследователей различных стран: 2,6% — в Мексике [8], 3,6% — в Швеции [9], около 4% — в Италии [10], около 6% — в Норвегии [11], 6,7% — в США [12], 15% — в Канаде [6], около 17% — в Германии [13], а в Японии, где активно исследуют проблему осложнений бисфосфонатотерапии, в 2018 г. было зарегистрировано приблизительно 20-кратное увеличение количества случаев БОНЧ по сравнению с опросом 2011 г., что в итоге составило около 18% [7]. В России распространённость БОНЧ у онкологических больных составляет около 10% и растёт в последние годы [14, 15].

Причины возникновения остеонекроза, вероятно, кроются в глубинных внутриклеточных и внутриядерных процессах кости на фоне действия бисфосфонатов и развития характерных остеокластических аномалий. По данным исследований последних лет, NFATc1 (ядерный фактор активированных Т-клеток) и карбоангидразу II считают основными активаторами остеокластов, в то время как BCL6 (ядерный фосфобелок) действует как супрессор остеокластов [16].

Бисфосфонаты — представители «первой линии» препаратов, действие которых направлено против остеокласт-опосредованной потери костной массы путём подавления экспрессии генов NFATc1 и карбоангидразы II, а также активации BCL6 [17], следующее поколение — ингибиторы RANKL — моноклональные антитела (денозумаб и его аналоги) — также вызывают остеонекроз челюстных костей [18]. Кроме того, доказаны антиангиогенные свойства бисфосфонатов и их роль в патогенезе БОНЧ [19], негативное воздействие на слизистую оболочку полости рта [20].

Уникальные особенности челюстных костей обусловливают их избирательное поражение: наличие интенсивных процессов ремоделирования (физиологическая подвижность зубов, потеря зубов в разные возрастные периоды), закисление среды полости рта при приёме пищи и воспалительных процессах, — всё это способствует адгезии и накоплению бисфосфонатов в костной ткани челюстей [6, 15, 18].

Наибольшую диагностическую ценность при БОНЧ имеют современные рентгенологические методы исследования — мультиспиральная компьютерная томография, конусно-лучевая компьютерная томография и магнитно-резонансная томография лицевого скелета [21]. Рентгенологические признаки БОНЧ при начальных стадиях процесса разнообразны: «пустые» лунки без признаков остеолизиса, очаги деструкции и резорбции костной ткани, не имеющие отношения к периапикальным тканям [22], утолщение кортикальных пластинок, уменьшение размера периодонтальной щели, уменьшение в диаметре отверстий выхода сосудисто-нервных пучков верхней и нижней челюстей [23], признаки неполноценной секвестрации [7]. Для поздних стадий характерен деструктивный процесс, распространяющийся за пределы альвеолярной части кости: поражение ветви нижнего края нижней челюсти, деструкция стенок верхнечелюстных околоносовых пазух и скуловой кости, наличие рентгенологических признаков патологического перелома нижней челюсти, ороантрального и ороназального соустьев [24].

Из новых методов диагностики БОНЧ в России описаны метод трансиллюминационной компрессионной ангиотензометрии губных и лицевых артерий [25], диагностическая эндоваскулярная реография при обширных остеонекротических поражениях челюстей [26].

Морфологическое исследование при БОНЧ признано обязательным при условии получения гистологических образцов от пациентов для обязательного исключения метастатического процесса в челюстных костях [4, 18, 19]. Обобщённое описание патогистологической картины при БОНЧ выглядит так: некротические фрагменты челюсти с признаками острого и хронического воспаления кости — инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, нейтрофилами, бактериальные колонии, чаще всего представленные актиномицетами [27].

Микробиологическое исследование служит важным диагностическим этапом в обследовании пациентов с БОНЧ. Доказано, что основные пародонтальные патогены (Porphyromonas, Lactobacillus, Tannerella, Prevotella, Actinomyces, Treponema, Streptococcus и Fusobacterium), а также банальная микрофлора полости рта (Streptococcus hominis и Streptococcus mitis, сапрофитные нейссерии, пептострептококки, а при обострении воспалительного процесса — Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis) с их малой чувствительностью к антибактериальной терапии обусловливают трудности купирования воспалительного процесса при БОНЧ [28, 29].

На сегодняшний день доказали свою эффективность методики биохимического скрининга для пациентов с БОНЧ — определение уровней β-cross laps, тартрат-резистентной кислой фосфатазы, остеокальцина [30], позволяющих проводить мониторинг основных параметров ремоделирования на любом этапе лечения [31].

Главный принцип консервативной терапии при БОНЧ — использование антибактериальных и антисептических средств [32]. Установлена эффективность следующих антибиотиков: защищённые пенициллины, ципрофлоксацин, левофлоксацин, доксициклин, клиндамицин, метронидазол в течение 7–14–21 дня, при обязательном проведении профилактики грибковой инфекции [33].

Наиболее часто выполняемыми видами вмешательства при БОНЧ с доказанной эффективностью служат операции секвестрэктомии и резекции в пределах здоровой челюстной кости [18, 34]. При выполнении обширных резекций, помимо тяжести самой операции и послеоперационного периода, для больного основной проблемой становится сложность реконструктивно-пластического этапа [35, 36].

В литературе описано использование различных экспериментальных и вспомогательных методик лечения при БОНЧ: флюоресцентная хирургия [37], антимикробная фотодинамическая терапия [38], эндоскопические технологии [39], вакуум-терапия [40], использование пьезохирургического оборудования [41], пересадка мезенхимальных стволовых клеток костного мозга [42], использование аутологичного концентрата тромбоцитов [43], лазеротерапия [44], озонотерапия [45], применение пентоксифиллина и токоферола [46], сулодексида [47], терипаратида [48], витамина D [49].

Несмотря на то обстоятельство, что на сегодняшний день предложено немало оригинальных протоколов лечения, в целом, к сожалению, процент излечения при БОНЧ невысок и прямо пропорционален стадии заболевания [50]. По этой причине большое внимание исследователи уделяют проблеме профилактики заболевания. Методами с доказанной эффективностью служат антибактериальная терапия перед проведением оперативных вмешательств в полости рта и отмена бисфосфонатов на весь период лечения [33]. Наиболее эффективным способом профилактики на сегодняшний день признан стоматологический скрининг пациентов перед началом приёма бисфосфонатов [51].

Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

A K Ebzeev

Author for correspondence.
Email: ebzeev89@list.ru
Russian Federation, Stavropol, Russia

References

Supplementary files