Features of etiology and pathogenesis of acute deep vein thrombosis in children of different age groups. Results of a prospective cohort study in parallel groups

Abstract


Aim. To study the characteristics of the etiology and clinical picture of acute deep vein thrombosis in children of different age groups.

Methods. The article analyzes the diagnosis and treatment of 77 children and adolescents with acute deep vein thrombosis. The features of the history of patients, previous fact of deep venous catheterization were studied. The fact of the presence and absence of clinical symptoms of thrombosis is registered. The results of ultrasound diagnostics are used. All patients underwent a course of anticoagulant therapy. The results of diagnosis and treatment were evaluated taking into account the age of the patients, the presence/absence of the history of catheterization of deep veins.

Results. When comparing different age groups, their distinctive characteristics were revealed: predominant presence of asymptomatic catheter-associated thrombosis in the younger age group (newborns and infants) with symptomatic deep vein thrombosis of various origin in older children. Among the surveyed, the majority (75.3%) had asymptomatic thrombosis. Pain (2.6%), edema (3.9%) and a combination of pain and edema (18.2%) were more common among symptomatic patients with the symptoms of acute vein thrombosis. In some cases, a combination of two or more complaints was noted. Asymptomatic thrombosis in the catheter-associated thrombosis group amounted to 96.6%. All patients below 1 year had a predisposing factor in the history: 95% - preceding vein catheterization, 5% - postoperative period. With a history of venous catheterization, symptoms of thrombosis were detected 9.2 times less frequently than in children without vein catheterization. In the group of children older than a year, the ratio of thrombosis without a predisposing factor was 10.5%, and the ratio of children with symptoms of thrombosis was 1.38 times higher than among children younger than a year. The only fatal outcome: a 17-year-old patient with a history of thrombophilia, thrombosis of the left iliac vein, pulmonary embolism.

Conclusion. Deep vein thrombosis in children of the first year of life in all cases was caused by a predisposing factor: in children during the first year of life in 95% of cases deep vein thrombosis was asymptomatic and was revealed by ultrasound examination.


Частота тромбоза глубоких вен (ТГВ) среди взрослого населения достаточно хорошо изучена и составляет 0,1% в год [1]. Для европейского населения справедливы цифры 103–183 заболевших на 100 тыс. населения в год [2]. В то же время частота ТГВ среди взрослого и детского населения значительно различается. Так, по данным профильного канадского регистра ежегодно регистрируют от 0,07 до 0,14 случая на 10 тыс. детей и 5,3 на 10 тыс. госпитализаций [3]. Есть сведения о 0,07 случая с симптомами на 10 тыс. детей в год [4]. В целом для развитых стран приводят данные о 0,07–0,49 на 10 тыс. детей при 4,9–21,9 на 10 тыс. госпитализаций [5].

Такая низкая заболеваемость среди детского населения может быть связана с уменьшением способности генерировать тромбин, увеличением способности α2-макроглобулина ингибировать тромбин и усиленным антитромбиновым потенциалом стенок сосудов [6].

Следует отметить, что для проблемы детского ТГВ типична редкая частота со скудностью в публикациях, а подавляющее большинство исследований стали появляться лишь после формирования Канадского регистра венозных тромбоэмболий (Canadian Registry of VTE) в 1994 г.

Подавляющее большинство педиатрических пациентов с ТГВ — дети периода новорождённости (0–28-й дни жизни) и до года (0–12 мес жизни). Неонатальный ТГВ чаще всего связан с наличием центрального венозного катетера, обычно устанавливаемого в системе верхней полой вены, и редко сопровождается клиническими симптомами [3, 7].

У детей старшего возраста ТГВ связан с катетером лишь в части случаев. Заболеваемость подростков женского пола сравнительно выше из-за фертильности и начала применения пероральных контрацептивных средств. По данным M. Andrew и соавт. (1994), у 85% всех пациентов тромбоз развивается во время пребывания в стационаре, при этом у 98% присутствует минимум один фактор риска (центральный венозный катетер, травма, парентеральное питание, нефротический синдром, инфекции, хирургическое вмешательство, протромботические нарушения и др.). Врождённые протромботические расстройства, однако, в группе новорождённых встречаются в 3 раза реже, чем у детей старшего возраста. Описано два летальных случая [3].

Есть мнение, что на детские тромбозы потенциально могут влиять факторы ­генетического характера, такие как дефицит протеинов С и S, антитромбина, присутствие фактора V Лейдена, протромбина 20210A и фибриногена 10034T, принадлежность к группам крови, кроме первой, дефицит фибриногена, факторов 8I и 9 [6].

Важные факторы развития детского тромбоза — заболевания и состояния, обусловленные ускоренной свёртываемостью крови. Одна из лидирующих причин — повреждения ятрогенного характера [6].

Цель исследования — изучение особенностей этиологии и клинической картины острых ТГВ у детей в различных возрастных группах.

Исследование представляло собой одноцентровое сплошное проспективное изучение всех случаев острых ТГВ без рандомизации в сроки с 2015 по 2018 гг. Объектом исследования стали 77 пациентов, находившиеся на обследовании и лечении в отделении сердечно-сосудистой хирургии ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Татарстан, г. Казань. В их числе были как стационарные, так и амбулаторные пациенты.

Критериями включения считали наличие острого тромбоза в системе глубоких вен любой локализации. Критериев исключения не было.

Диагностический алгоритм включал сбор анамнеза, врачебный осмотр специалистом, ультра­звуковое исследование вен нижних конечностей. Все пациенты были консультированы детским гематологом на предмет выявления тромбофилии. Для обследования пациентов применяли сонографические аппараты Асuson Sequoia 512 (США), Acuson Cypress (США), Sonosite М-turbo, GE LogiqBook ХР. Исследования проводили в реальном режиме времени и в режимах серой шкалы и цветового допплеровского картирования, энергии отражённого сигнала и спектра допплеровского сдвига частот с использованием секторного и линейного датчиков 3,5 и 7,0 МГц.

Все применённые диагностические методики были стандартными.

Основное распределение в группы было осуществлено на основании возрастного критерия. Дополнительные сравнительные исследования осуществлены в подгруппах по критериям наличия/отсутствия симптоматики, наличия/отсутствия центрального венозного катетера в анамнезе.

Все виды диагностических процедур и лечебных мероприятий, описанных в статье, проходили в рамках рутинной практики.

В исследование были включены все пациенты, соответствующие критерию включения в указанные сроки.

Компьютерная обработка результатов исследования — некоммерческий пакет программ Apache Open Office.org 3.4.1. (Writer, Calc). Оценка статистической значимости различий между показателями выполнена с применением t-критерия Стьюдента.

В изучаемой группе наибольшее количество (38,9%) пациентов были в возрастной группе 12–18 лет (табл. 1).

 

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от возраста (n=77)

Период (возраст)

Количество

Доля, %

Новорождённый
(до 4 нед)

5

6,5

Грудной
(от 4 нед до 1 года)

15

19,5

Раннее детство (1–3 года)

16

20,8

Дошкольный (3–7 лет)

6

7,8

Младший школьный (7–12 лет)

5

6,5

Подростковый
(12–18 лет)

30

38,9

Всего

77

100

 

Среди обследованных большинство (75,3%) имели бессимптомный тромбоз (табл. 2). Среди пациентов с симптомами острого ТГВ наиболее часто отмечали жалобы на боль в нижней конечности и её отёк (18,2%). Реже встречали отдельно боль (2,6%) или отёк (3,9%). В ряде случаев отмечали сочетание двух или более жалоб. Следовательно, острый ТГВ у детей чаще возникает без каких-либо проявлений (бессимптомно). Дети с симптомами ТГВ встречались реже пациентов, не имеющих клинических симптомов (р=0,298).

 

Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от локализации и наличия симптомов тромбоза (n=77)

Локализация

Количество

Доля, %

Наличие симптомов
тромбоза, абс.

Доля, %

Яремные вены

56

72,7

2

10,5

Вены голени

8

10,4

7

36,8

Подвздошные вены

6

7,8

4

21

Подключичные вены

1

1,3

1

5,3

Вены кисти

1

1,3

1

5,3

Верхняя полая вена

1

1,3

Лёгочная артерия

1

1,3

1

5,3

Подвздошная и бедренная вены

2

2,6

2

10,5

Бедренные вены

1

1,3

1

5,3

Итого

77

100

19

100

 

Согласно табл. 2, наиболее часто (72,7%) отмечали тромбозы с локализацией в яремных венах. Эта информация отражает искажённый спектр распределения тромбозов, так как все случаи тромбозов в бассейне внутренних яремных вен были катетер-ассоциированными. Локализация в данном случае обусловлена внутренними стандартами венозного доступа стационара.

При исключении этой многочисленной группы наиболее часто среди первичных и не связанных с катетеризациями тромбозов отмечали тромбозы вен голени (8 из 21, 38%) и тромбозы подвздошной вены (6 из 21, 28,57%). Тромбозы других локализаций встречали существенно реже (р=0,09; см. табл. 2).

Результат изучения анамнеза и предшествующих заболеваний отражён в табл. 3.

 

Таблица 3. Особенности анамнеза пациентов (n=77)

Заболевание

Количество

Доля, %

Хирургическое вмешательство

59

76,6

Мальформация

2

2,6

Остеомиелит

1

1,3

Лейкоз

1

1,3

Тромбофилия

2

2,6

Травма

2

2,6

Лимфома

1

1,3

Инсульт

1

1,3

Множественный тромбоз

1

1,3

Кишечная непроходимость

1

1,3

Идиопатический тромбоз (причина не выявлена)

6

7,8

 

Как следует из табл. 3, оперированные/катетеризированные дети составили большинство (76,6%). При исключении из подсчётов этой группы пациентов лидирующая позиция (6 из 18, 33,3%) остаётся за идиопатическими тромбозами без известной причины и особенностей анамнезе. Среди оставшихся причин чаще (2 из 18, 11,1%) отмечены травма, мальформации и тромбофилия; другие причины были сравнительно редкими. Случаи диагноза «тромбофилия» были подтверждены результатами теста тромбодинамики и заключением детского гематолога.

Таким образом, в структуре ТГВ у детей старше года было выявлено 10,5% тромбозов без предрасполагающего фактора (идиопатических), что отличает эту возрастную группу.

Всем пациентам проводили антикоагулянтную терапию в течение 3 мес, курс начинался со дня установки диагноза. Применяли надропарин кальция, подкожное введение (новорождённые, дети грудного возраста, раннего детского возраста и дошкольного возраста) и варфарин, пероральное введение (дети младшего школьного и подросткового возраста) в стандартных дозировках.

По завершении курса терапии проводили контрольное ультразвуковое исследование. У 84,4% пациентов отмечена полная реканализация вены.

Учитывая большую разнородность внутри совокупности пациентов, было выполнено отдельное изучение анамнеза и жалоб со стороны родителей пациентов грудного возраста (до года) и жалоб детей старшего возраста. Распределение было специфичным относительно особенностей гемодинамики пациентов, так как дети старше года характеризуются возможностью нахождения в вертикальном положении тела.

Раздельный анализ анамнеза и жалоб показал следующее. Доля бессимптомных тромбозов
в группе детей грудного возраста составила 95%. Все указанные случаи представляли собой ультразвуковое выявление тромба. В частности, доля бессимптомных пациентов в группе от рождения до года составила 19 (95%) из 20. В то же время доля бессимптомных пациентов в группе детей старше года составила 68,4%, что достоверно (р=0,087) ниже в 1,38 раза, нежели в группе детей младше года (табл. 4).

 

Таблица 4. Распределение долей бессимптомных ­пациентов в зависимости от возраста (n=77)

Группа

Коли-
чество

Доля бессимптомных пациентов, абс. (%)

Степень достоверности различий

Дети от рождения до 1 года

20

19 (95)

p=0,087

Дети старше 1 года

57

39 (68,4)

 

Все дети в группе детей до года имели предрасполагающий фактор в анамнезе. Один ребёнок был с ТГВ без катетеризации в анамнезе. В этом случае предрасполагающим фактором было течение раннего послеоперационного периода. В этой возрастной группе 95% детей имели катетер-ассоциированные тромбозы. Следует здесь же подчеркнуть, что именно у ребенка с ТГВ без венозного катетера были отмечены симптомы заболевания.

В общей группе из 77 пациентов 58 (75,32%) были катетеризированы в анамнезе. Для того чтобы исключить влияние на анализ группы катетер-ассоциированных тромбозов, обычно бессимптомных, проведён раздельный анализ с учётом этиологии тромбоза. В случае катетеризации вены в анамнезе бессимптомное носительство составляло 96,6%, в то время как доля бессимптомного тромбоза без катетеризации вены в анамнезе составила лишь 10,5% и была достоверно (р=0,002) ниже в 9,2 раза (табл. 5).

 

Таблица 5. Распределение больных по наличию симптомов в зависимости от факта катетеризации в анамнезе

Группа

Бессимптомно,

абс. (%)

Наличие симптомов,

абс. (%)

Всего,

абс. (%)

Степень достоверности различий

Катетеризация вены в анамнезе

56 (96,6)

2 (3,4)

58 (100)

p=0,002

Тромбоз без катетеризации в анамнезе

2 (10,5)

17 (89,5)

19 (100)

Итого

58 (75,3)

19 (24,7)

77 (100)

 

Единственный летальный исход: пациент 17 лет с тромбофилией в анамнезе, тромбозом левой подвздошной вены, тромбоэмболией лёгочной вены.

Полученные данные свидетельствуют о том, что ТГВ у новорождённых и детей грудного возраста имеют отличия, характеризуясь преимущественно бессимптомным течением.

Выявлено, что доля бессимптомного течения ТГВ в группе детей старше 1 года составила 68,4%, в то время как в группе детей младше года бессимптомное течение ТГВ было отмечено в 95% случаев. Асимптоматичность течения ТГВ у пациентов по всем группам с катетеризацией вены составила 96,6% случаев, а в группе детей без катетеризации вен в анамнезе — лишь 10,5% (в 9,2 раза реже), что свидетельствует о том, что неспровоцированное возникновение тромбоза протекает чаще с клинической манифестацией.

Доля пациентов с полной реканализацией вены составила 84,4%, что говорит о высокой результативности антикоагулянтной терапии. У оставшихся 15,6% пациентов отмечена неполная реканализация вен. В этой группе у 3 (3,9%) пациентов сохранился отёк нижней конечности, что свидетельствует о возможном формировании посттромботического синдрома. Дети остаются под наблюдением.

Ограничения исследования: проведённое исследование характеризуется неприменимостью выделения группы «без лечения».

Выводы

1. Тромбозы глубоких вен у детей первого года жизни во всех случаях были обусловлены предрасполагающим фактором: в 95% случаев было отмечено наличие центрального венозного катетера, в 1 (5%) случае предрасполагающим фактором было течение послеоперационного периода.

2. В группе детей первого года жизни в 95% случаев тромбозы глубоких вен носили бессимптомный характер и были выявлены при ультразвуковом исследовании. При катетеризации вены в анамнезе симптомы тромбоза были зарегистрированы в 9,2 раза реже, чем у детей без катетеризации вен (р=0,002).

3. В группе детей старше года доля тромбозов без предрасполагающего фактора составила 10,5%, а доля детей с симптомами тромбоза была в 1,38 раза больше, нежели среди детей младше года (р=0,087).

 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

I N Nurmeev

Kazan State Medical University; Children's Republican Clinical Hospital

Author for correspondence.
Email: nurmeev@gmail.com

Russian Federation, Kazan, Russia; Kazan, Russia

L M Mirolubov

Kazan State Medical University; Children's Republican Clinical Hospital

Email: nurmeev@gmail.com

Russian Federation, Kazan, Russia; Kazan, Russia

L I Batyrshina

Kazan State Medical University; Children's Republican Clinical Hospital

Email: nurmeev@gmail.com

Russian Federation, Kazan, Russia; Kazan, Russia

N N Nurmeev

Kazan (Volga region) Federal University

Email: nurmeev@gmail.com

Russian Federation, Kazan, Russia

M R Gilmutdinov

Kazan State Medical University

Email: nurmeev@gmail.com

Russian Federation, Kazan, Russia

A R Nurmeeva

Kazan State Medical University

Email: nurmeev@gmail.com

Russian Federation, Kazan, Russia

  1. Kesieme E., Kesieme C., Jebbin N. et al. Deep vein thrombosis: a clinical review. J. Blood Med. 2011; 2: 59–69. doi: 10.2147/JBM.S19009.
  2. Heit J.A. Epidemiology of venous thromboembolism. Nat. Rev. Cardiol. 2015; 12 (8): 464–474. doi: 10.1038/nrcardio.2015.83.
  3. Andrew M., David M., Adams M. et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood. 1994; 83 (5): 1251–1257. PMID: 8118029.
  4. Spentzouris G., Scriven R.J., Lee T.K. et al. Pediatric venous thromboembolism in relation to adults. J. Vasc. Surg. 2012; 55 (6): 1785–1793. doi: 10.1016/j.jvs.2011.07.047.
  5. Mahajerin A., Croteau S. Epidemiology and risk assessment of pediatric venous thromboembolism. Front Pediatr. 2017; 5: 68. doi: 10.3389/fped.2017.00068.
  6. Van Ommen C.H., Heijboer H., Buller H.R. et al. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in the Netherlands. J. Pediatr. 2001; 139 (5): 676–681. doi: 10.1067/mpd.2001.118192.
  7. Nurmeev I.N., Mirolyubov L.M., Petrushenko D.Yu. et al. Diagnosis and treatment of deep vein thrombosis in newborms and infants. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya. 2017; 23 (3): 70–73. (In Russ.)

Views

Abstract - 46

PDF (Russian) - 67

Cited-By


PlumX


© 2019 Nurmeev I.N., Mirolubov L.M., Batyrshina L.I., Nurmeev N.N., Gilmutdinov M.R., Nurmeeva A.R.

Creative Commons License

This work is licensed
under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.


Свидетельство о регистрации СМИ ЭЛ № ФС 77-75008 от 1 февраля 2019 года выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)