Immune сheckpoint inhibitors in ovarian cancer

Full Text

Введение

Иммунотерапия показала многообещающие результаты при таких видах рака, как меланома, рак мочевого пузыря и лёгких, лейкоз и рак молочной железы [1]. Иммунная среда опухоли, наличие CD3+-опухоль-инфильтрирующих Т-клеток и интраэпителиальных CD8+-опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TIL — от англ. tumor infiltrating lymphocytes) коррелируют с общей выживаемостью и прогрессированием рака яичников [2], что указывает на роль модуляции иммунной системы в очаге. Современные иммунотерапевтические стратегии лечения рака яичников основаны на применении следующих средств [1, 2]:

1) моноклональных антител в качестве медиаторов рецепторов, включая ингибиторы иммунных контрольных точек;

2) вакцин против рака;

3) адаптивной иммунотерапии (отдельно или в сочетании с другими подходами).

Ингибиторы иммунных контрольныхточек при раке яичников

Ингибиторы иммунных контрольных точек препятствуют способности опухоли активировать контрольные белки на поверхности Т-клеток, предотвращая уклонение рака от иммунного ответа и позволяя иммунной системе генерировать противоопухолевый ответ [3].

Негативные регуляторы Т-клеточного иммунитета, иммунные контрольные точки, имеют большое значение в предотвращении воздействия иммунной реакции на злокачественный процесс, в том числе ингибиторные рецепторы CTLA-4 (от англ. cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) и PD-1 (от англ. programmed death receptor-1). Ингибиторные рецепторы препятствуют патологической гиперактивации иммунной системы и предупреждают развитие аутоиммунных и воспалительных нарушений. При злокачественном опухолевом процессе происходит взаимодействие CTLA-4 и PD-1 с соответствующими лигандами, которое ингибирует противоопухолевую активность Т-клеток-эффекторов [3].

Наличие у онкологических пациентов спонтанных опухолеспецифических Т-клеток — основной из способов преодоления или блокады взаимодействия контрольных точек иммунитета. Активизация противоопухолевого иммунного ответа происходит при воздействии моноклональных антител (иммунных контрольных точек) [4–6].

Активация Т-лимфоцитов возникает через распознавание соответствующего антигена Т-клеточным рецептором. Первый сигнал включает представление антигена в комплексе с молекулами МНС-І или MHC-II. Второй сигнал включает взаимодействие с соответствующими костимуляторными рецепторами. Молекула CD28 является костимуляторной молекулой, которая при взаимодействии с соответствующими лигандами, экспрессированными на антиген-презентирующих клетках B7.1 (CD80) или B7.2 (CD86), обеспечивает мощный костимуляторный ответ. В течение нескольких суток после активации рецептора CTLA-4 происходит экспрессия на поверхности активированных CD4+- и CD8+-Т-клеток. Регуляторные Т-клетки-эффекторы постоянно экспрессируют CTLA-4 и PD-1 [6].

Наличие злокачественного заболевания провоцирует постоянную антигенную стимуляцию и экспрессию коингибиторных рецепторов на антиген-специфических лимфоцитах [7, 8]. Связываясь с лигандами CD80 и CD86 на антиген-презентирующих клетках, CTLA-4 с большим аффинитетом блокирует костимуляторный сигнал, за счёт чего происходит уменьшение активации Т-клеток памяти. К развитию Т-клеточной анергии приводит отсутствие «второго сигнала» [6, 9, 10].

Пембролизумаб показан при меланоме, раке лёгких, головы и шеи, лимфоме Ходжкина, PD-L1-экспрессирующем раке шейки матки и желудка. И это единственный препарат, зарегистрированный в России для рака яичников.

В опухолевом микроокружении рака яичников участие коингибиторных иммунных контрольных молекул CTLA-4 может привести к инактивации TIL. Подходы, которые непосредственно манипулируют коингибиторными путями в микроокружении опухоли, могут улучшить экспансию опухоль-реактивных TIL [10, 11].

Friese, K. Harbst, T.H. Borch и соавт. (2020) обнаружили, что блокада CTLA-4 способствовала распространению CD8+-TIL из фрагментов опухоли яичников. Добавление блокирующего антитела CTLA-4 в начальную фазу культуры TIL приводило к получению более мощных противоопухолевых TIL по сравнению со стандартными культурами TIL. Этот фенотип был сохранён во время фазы быстрого расширения. Таким образом, нацеливание CTLA-4 в пределах интактного опухолевого микроокружения опухолевых фрагментов обогащает опухоль-­реактивные TIL и может улучшить клинический исход при раке яичников [12].

Эффективным методом противоопухолевой терапии служит блокирование взаимодействия PD-1 с соответствующими лигандами PD-L1/PD-L2. Противоопухолевая активность реализуется в микроокружении за счёт высвобождения Т-клеток-эффекторов. При ингибировании их функции снижаются количество и супрессивная активность внутриопухолевых Tregs. [13]. Для терапии применяют анти-PD-1 и анти-PD-L1 моноклональные антитела. В вариантах иммуноопосредованных побочных эффектов обнаружено различие между анти-PD-1 и анти-PD-L1 препаратами, которое связано со способностью PD-1 взаимодействовать с CD80 и вторым лигандом PD-L2 [3, 14].

Wang и соавт. исследовали у 107 пациенток c серозным раком яичников high-grade взаимосвязь экспрессии PD-L1 на клетках опухоли (порог экспрессии 5%) с CD3t, CD4+-TIL и CD8+-TIL. До 25% опухолевых клеток и 16% TIL экспрессировали на своей мембране PD-L1. При отрицательной экспрессии PD-L1 у пациенток отмечена бо́льшая продолжительность жизни [15, 16].

Zhu и соавт. определяли у пациенток с раком яичников I–IV стадий после хирургического лечения экспрессию PD-L1 и внутриопухолевые CD8+-Т-клетки. Маркёр-позитивными считали образцы, содержавшие >10% PD-L1+-­опухолевых клеток. В участках опухоли экспрессия PD-L1 выявлена в 51,6% случаев. Интраэпителиальные CD8+-образцы обнаружены в 36,8% случаев. Интраэпителиальная экспрессия PD-L1 ассоциировалась с наличием асцита. С другими клинико-патологическими характеристиками ассоциации экспрессии PD-L1 не обнаружено [16].

По данным M.L. Drakes и соавт., которые исследовали маркёры PD-1 и PD-L1 в опухолевой ткани рака яичников у 55 пациенток, маркёр PD-1 экспрессировался в 87% (преимущественно на TIL), PD-L1 — в 55,3% наблюдений. При серозном раке яичников high-grade определялась позитивная PD-L1-экспрессия в 94% случаев. Максимальная экспрессии PD-1 отмечена в опухолевой ткани у женщин с начальными стадиями рака яичников по сравнению с пациентками с распространёнными формами рака яичников — 33 и 17% соответственно. При I–II стадии рака яичников экспрессия PD-L1 была выше, чем в группе пациенток с распространёнными стадиями рака яичников — 22 и 4,3% соответственно. Взаимосвязи общей выживаемости у больных раком яичников с экспрессией PD-1/PD-L1 в данном исследовании не отме­чено [17].

Исследование J. Chatterjee и соавт. [18, 19] с определением уровня PD-L1 в плазме здоровых женщин, пациенток с доброкачественными заболеваниями и раком яичников показало, что высокие уровни маркёра обнаруживали у больных раком яичников, а различий между здоровыми женщинами и пациентками с доброкачественными образованиями не было.

Новым прогностическим и предиктивным биомаркёрам, растворимым формам PD-1 и PD-L1, отводят преимущественную роль в опухолевом патогенезе и формировании противоопухолевого иммунного ответа [18].

Предварительные результаты клинического исследования авелумаба (анти-PD-L1) при солидной опухоли JAVELIN [19] у 124 больных рефрактерным или рецидивирующим раком яичников показали общую частоту ответа 9,7%, стабилизация заболевания происходила у 55 (44,4%) пациенток, частота контроля заболевания составила 54,0%. Только 6,5% женщин испытали нежелательное явление, связанное с лечением. Экспрессия PD-L1 присутствовала у 77% пациенток; общая частота ответа составила 12,3% при PDL-1+ против 5,9% у PD-L1–.

Предварительные результаты исследования пембролизумаба у 16 пациенток с PD-L1+ прогрессирующим раком яичников показали общую частоту ответа в 11,5% случаев, причём у 1 женщины — полный ответ, у 2 — частичный ответ, у 6 пациенток — стабилизацию заболевания. Выживаемость без прогрессирования составила 1,9 мес, общая выживаемость — 13,1 мес. Нежелательные явления зарегистрированы у 73,1%, но только у 1 больной нежелательное явление, связанное с лечением, было 3-й степени.

Исследование II фазы ипилимумаба у 40 пациенток с рецидивирующим платиночувствительным раком яичников показало наилучшую общую частоту ответа — 10,3% по RECIST 1.1 (n=39), однако у 50% (20/40) больных зарегистрированы нежелательные явления 3-й степени или выше, которые проявлялись в виде кожной реакции (сыпь, зуд), симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта (диареи), инфузионных реакций и повышенной утомляемости, что может ограничить клиническую эффективность этого класса препаратов [20–22].

При использовании комбинации пемброли­зумаба и нирапариба при резистентных формах рака яичников ответ на лечение составлял 25%, частота контроля над заболеванием — 67% [23].

Терапия ингибиторами иммунных контрольных точек способна вызывать иммуноопосредованные нарушения, затрагивающие все системы организма. Нежелательные явления развиваются в 80% случаев. Применение анти-CTLA-4 моноклональных антител (ипилимумаба) вызывает нарушения (например, со стороны желудочно-кишечного тракта — энтероколиты) более часто, чем анти-PD-1-препараты. Терапия ингибиторами иммунных контрольных точек более эффективна, чем монотерапия, но ассоциируется с увеличением токсических проявлений [13].

Существует огромный интерес к терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета в сочетании с ингибиторами полимеразы поли-АДФ-рибозы или рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста, включая как моноклональные антитела (например, беваци­зумаб), так и ингибиторы малых молекул (например, седириниб) [24, 25]. В настоящее время проводят многочисленные клинические испытания на ранней стадии, посвящённые терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета в сочетании с этими препаратами [24–27].

Мутации BRCA1/2 могут быть связаны с повышенной мутационной нагрузкой, иммуногенностью и большей экспрессией PD-1/PD-L1. Это указывает на то обстоятельство, что данные пациенты могут хорошо реагировать на терапию ингибиторами контрольных точек иммунитета [28]. В другом исследовании S. Bellone и соавт. высказано предположение, что секвенирование всего экзома может идентифицировать нарушения гена PD-L1, и генетические характеристики могут быть использованы для идентификации чувствительности к терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета [29]. Такие наблюдения подчёркивают необходимость дальнейшего изучения влияния геномной нестабильности, гомологичного рекомбинационного статуса или мутаций BRCA1/2 на исход терапии ингибиторами контрольных точек иммунитета [30–35].

Сигнальная система белка PD-1/PD-L, контролирующая противоопухолевый Т-клеточный иммунитет, претерпевает существенные изменения и играет значительную роль в возникновении, развитии и прогрессировании рака яичников. Анти-PD-1/PD-L-терапия рака яичников даёт обнадёживающие результаты, позволяющие увеличить продолжительность жизни пациенток с раком яичников.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.

About the authors

Varvara N. Zhurman

Author for correspondence.
Email: varvara2007@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6927-3336
SPIN-code: 1781-0007

M.D., Cand. Sci. (Med.), Oncologist

References

Supplementary files