Use of xymedone in combined therapy of widespread forms of pulmonary tuberculosis

Full Text

Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в России в последние годы свидетельствует не только об увеличении числа больных, но и об утяжелении клинических форм заболевания во всех возрастных группах населения [13]. Это обусловлено ростом числа больных, резистентных к современной противотуберкулезной химиотерапии [3, 12], одной из причин которой является нарастание частоты первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) [9].

По мнению ряда исследовательских групп, недостаточная эффективность лечения туберкулеза легких может быть связана с дисбалансом между клеточным и гуморальным звеньями иммунитета, в котором определяющим фактором выступает подавление Т-клеточного звена |4, 8, 10, 11]. Поэтому применение иммуномодулирующей терапии с целью восстановления функции иммунологических звеньев имеет принципиально важное значение.

Ранее проведенные нами исследования показали высокую иммунотропную активность препаратов пиримидинового ряда [14, 15]. На основании этого у ограниченного числа больных с распространенными формами туберкулеза легких нами впервые в комплексной терапии был использован ксимедон в качестве препарата, воздействующего на иммунологическую реактивность пациентов [17]. Полученные положительные результаты лечения позволили нам и далее применять ксимедон у больных с легочной формой туберкулеза легких.

Под наблюдением находились 53 человека, больных туберкулезом легких (мужчин — 43, женщин — 10, возраст — от 23 до 62 лет). Все больные были разделены на две группы: в 1-й — 22 человека, во 2-й — 31.

Рентгенографические исследования проводили на рентгеновском компьютерном томографе со спиральным сканированием “Siemens”. Лабораторные исследования включали общий анализ крови с лейкоформулой, печеночные пробы (общий и прямой билирубин, тимоловая проба, Ал АТ, АсАТ, реакция Вельтманна) для оценки гепатотоксического эффекта противотуберкулезной терапии. Фенотипирование лимфоцитов выполняли в реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител серии ИКО (РОНЦ РАМН) и “Becton Dickinson Immunology Systems” на проточном цитофлюориметре “FACScan Becton Dickinson” к рецепторам CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD16⁺, CD19⁺, HLA-DR⁺ [1]. Гуморальный иммунитет оценивали по количеству иммуноглобулинов А, М, G в периферической крови турбидиметрическим методом [6]. Для оценки неспецифических факторов резистентности исследовали фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН), фагоцитарное число (ФЧ), абсолютный фагоцитарный показатель (АФП), использовали нитросинтетразолевый тест в спонтанной и стимулированной реакциях (НСТсп и НСТст). У больных инфильтративным туберкулезом легких анализировали результаты кожных туберкулиновых проб (проба Манту с АТК в разведении 1:10000). Вся полученная информация была статистически обработана с использованием программно-математической системы “Analysis”. Данные таблиц представлены в виде М±m. Статистическая обработка включала: а) попарное сравнение результатов (до и после лечения) в каждой обследованной группе; б) динамику показателя эффективности лечения (ПЭЛ) между 1 и 2-й группами, который вычисляли по формуле: $ПЭЛ=\frac{a-b}{b}\times 100\%,$ где а — показатель после лечения, b — показатель до лечения.

Инфильтративный туберкулез легких в фазе распада и обсеменения был диагностирован у большинства больных в обеих группах: в 1-й — у 77,3% больных, во 2-й — у 71%. На рентгенограммах визуализировались выраженные инфильтративные изменения с деструкцией легочной ткани и очагами обсеменения. Более тяжелые формы туберкулеза легких — диссеминированный и фиброзно-кавернозный — в 1-й группе выявлены у 13,6% и 9,1% пациентов, во 2-й — у 16,1% и 12,9%. Объем поражения легочной ткани специфическим воспалительным процессом составлял от 3—4 до 12—14 сегментов.

Клинические симптомы интоксикации (слабость, анорексия, потеря маcсы тела и др.) и присутствие МБТ в мокроте определялись у всех больных; однако более тяжелые формы туберкулеза — чаще у больных 2-й группы (как по клинической картине, так и по данным рентгенографических исследований). Это подтверждалось более частым обнаружением в данной группе по сравнению с больными 1-й группы анергических реакций на внутрикожное введение АТК (VI и IV разведения), более высоким абсолютным содержанием нейтрофильных лейкоцитов (6,46 ± 0,7 • 10⁹/л и 5,45 ± 0,6 • 10⁹/л) и низким абсолютным количеством лимфоцитов (1,69 ± 0,13 • 10⁹/л и 2,08 ± 0,15 • 10⁹/л).

Базисная терапия у больных обеих групп состояла в назначении 3—4 противотуберкулезных препаратов, включая изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид (этамбутол) и витаминов, по показаниям предписывали бронхолитики, кардиотоники, дезинтоксикационную и другую симптоматическую терапию. У больных 2-й группы в связи с более тяжелым течением туберкулезного процесса в качестве патогенетической терапии был использован препарат пиримидинового ряда с иммуностимулирующей активностью — ксимедон. Препарат применяли в виде порошка по 0,5 внутрь 4 раза в день в течение 60 дней на сроках 3—6 недель после поступления больного в клинику и начала базисной химиотерапии. Эффективность лечения оценивали через 2—2,5 месяца после начала лечения по клинико-рентгенологическим и лабораторным данным.

Полученные результаты подтвердили эффективность использования ксимедона в комплексном лечении больных туберкулезом легких. После курса лечения в обеих группах отмечалось уменьшение признаков интоксикации, особенно выраженное во 2-й группе больных, получавших дополнительно к базисной терапии ксимедон. Так, в 1-й группе субъективное улучшение общего состояния с повышением аппетита и двигательной активности наблюдалось у 6 (27,3%) больных, в то время как во 2-й группе — у 11 (36%). Более того, применение ксимедона снизило выраженность побочных реакций на базисную противотуберкулезную терапию. В процессе лечения в 1-й группе было установлено 4 случая побочных эффектов противотуберкулезной химиотерапии (токсического и токсико-аллергического характера), тогда как во 2-й группы их не было ни на основные противотуберкулезные химиопрепараты, ни на ксимедон.

Данные рентгенологического обследования подтвердили выводы об эффективности ксимедона. В 1-й группе признаки рассасывания инфильтрации легочной ткани обнаружены в 54,6% случаев, значительная выраженность которой отмечалась у 36,4% из них. Незначительная эффективность лечения наблюдалась у 27,3% больных, эффект отсутствовал у 18,2%. В группе с использованием ксимедона эффективность терапии подтвердилась рентгенологически у 80,7% больных, с выраженным рассасыванием — у 48,4%. Незначительные признаки рассасывания во группе отмечены у 12,9% больных, Отсутствие динамики процесса подтверждали рентгенограммы 6,4% больных. Динамика закрытия полостей распада легочной ткани в двух группах в течение относительно небольшого для больных с распространенными формами туберкулеза легких срока лечения достоверно не различалась.

Лабораторные показатели до и после лечения также подтвердили терапевтическую ценность использования ксимедона. Во 2-й группе через 2 месяца терапии абсолютное число лейкоцитов в периферической крови стало достоверно ниже, чем было до назначения ксимедона (8,93±0,79 • 10⁹/л и 7,53± ±0,72 • 10⁹/л; Р < 0,05), в то же время у больных 1-й группы при общем снижении числа лейкоцитов достоверной разницы не наблюдалось (8,1±0,72 10 ⁹/л и 7,31 ±0,7 -10⁹/л; Р> 0,05). Статистически достоверные изменения выявлены нами и в лейкоформуле.

Таким образом, по данным рентгенографических исследований и лейкоформуле можно сделать вывод о том, что у больных 2-й группы наблюдалась более выраженная положительная динамика клинико-лабораторных показателей. То, что во 2-ю группу вошли больные с наиболее тяжелыми по клинической картине и распространенными формами туберкулеза легких, у которых базисная терапия нередко оказывалась малоэффективной, подтверждают и иммунологические показатели (табл. 1). У них были более выраженные нарушения иммунологической реактивности, чем у больных 1-й группы. Так, отмеченный нами ранее у больных 2-й группы более низкий уровень лимфоцитов в периферической крови обусловлен прежде всего уменьшением абсолютного содержания лимфоцитов с фенотипом CD3⁺ и их регуляторной субпопуляции CD4⁺ и с фенотипом CD19⁺, а также снижением уровня IgG в сыворотке крови (табл. 2). Подобный характер изменений отмечен в работе А.С. Павлюк и соавт. [8], которые более детально исследовали фенотип иммунокомпетентных клеток с определением ранних (CD25⁺, CD71⁺) и поздних (DR⁺) маркеров активации, причем в периферической крови у больных туберкулезом легких содержание CD3⁺ — DR⁺ лимфоцитов повышалось в результате преимущественной активации субпопуляции CD8⁺. Этим же можно объяснить более выраженное снижение соотношения CD4⁺/CD8⁺ у больных 2-й группы. Таким образом, тяжелые формы туберкулеза легких сопровождаются выраженными изменениями количественных показателей и функциональной активности иммунной системы.

 

Таблица 1. Показатели абсолютного содержания лимфоцитов и их популяционного состава (х 10⁹/л) в периферической крови больных распространенными формами туберкулеза легких

Показатели	Группы	До лечения	После лечения
Лимфоциты	1-я	2,08±0,15	2,03±0,19
	2-я	1,69±0,13	1,95±0,18***
CD3+	1-я	1,33±0,14	1,29±0,16
	2-я	0,89±0,12***	1,10±0,13***
CD4+	1-я	0,87±0,09	0,80±0,09
	2-я	0,68±0,07***	0,89+0,12***
CD8+	1-я	0,69±0,08	0,73±0,10
	2-я	0,56±0,05	0,65±0,07
CD4+/CD8+	1-я	1,35±0,1	1,30±0,10
	2-я	1,27±0,08	1,48±0,12***
CD19+	1-я	0,24±0,03	0,23±0,05
	2-я	0,13±0,01***	0,16±0,03*
CD16+	1-я	0,30±0,03	0,36±0,05
	2-я	0,28±0,03	0,26±0,03
HLA—DR+	1-я	0,24±0,02	0,21±0,03
	2-я	0,25±0,05	0,22±0,03**

Примечание. * Различия достоверны между показателями до и после лечения в каждой обследованной группе (Р <0,05); ** ПЭЛ между 1 и 2-й группами (Р < 0,05); *** между показателями 1 и 2-й групп (как до, так и после лечения; Р<0,05).

 

Курс противотуберкулезной терапии приводил к клиническому улучшению и соответственно к более или менее выраженной нормализации иммунологических показателей. Динамика иммунограммы указывала на наличие благотворных сдвигов после курса терапии, более заметное у больных, принимавших ксимедон. Так, во 2-й группе к концу лечения относительное содержание лимфоцитов достоверно возросло с 21,63±2,4% до 28,25±2,4% (Р< 0,05). Темп нарастания числа лимфоцитов в периферической крови после курса лечения по отношению к исходному уровню во 2-й группе был достоверно выше, чем в 1-й (ПЭЛ). Применение препарата ксимедона в комплексной терапии приводило к достоверному увеличению как относительного и абсолютного содержания лимфоцитов с фенотипом CD⁺, так и регуляторной субпопуляции CD4⁺ с 0,68±0,07 до 0,89±0,12 (Р< 0,05). Это, по-видимому, обусловлено влиянием ксимедона на пролиферативную активность н дозревание предшественников Т-лимфоцитов, что отмечено нами ранее [2]. Содержание популяции с супрессорной активностью CD8⁺ при воздействии ксимедона не изменилось, однако достоверно возросло важное в клиническом прогнозе соотношение CD4⁺/CD8⁺ с 1,26±0,09 до 1,48±0,12 (Р< 0,05). Количество клеток с фенотипом HLA— DR⁺ поздних маркеров активации, скорее всего, свидетельствует об увеличении числа функционально активных Т- лимфоцитарных субпопуляций [7, 8]. Поэтому одной из возможных точек приложения ксимедона у больных туберкулезом являются лимфоциты с фенотипом CD4⁺—DR⁺, что подтверждается и тем, что эффективная мунологическая защита от МВТ связана с развитием гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) с преимущественным вовлечением СЭ4⁺-лимфоцитов. Эти лимфоциты необходимы для активации и дифференцировки клеток, участвующих в ГЗТ, а также ЦТЛ [16].

Наряду с активацией клеточного звена иммунитета, применение ксимедона вызвало более выраженное увеличение как числа лимфоцитов с фенотипом CD19⁺, так и уровня иммуноглобулинов в периферической крови (табл. 2). Тенденция к увеличению у больных 2-й группы сывороточного IgG с 17,52±0,75 до 20,0± 1,5 г/л является благоприятным признаком течения патологического процесса. Считается, что специфические антитела, принимающие участие в механизмах защиты, относятся к классу IgG [4]. Повышенное содержание в сыворотке крови IgA (табл. 3) при одновременной стимуляции активности Т-клеточного иммунитета в подавляющем большинстве случаев отмечается при благоприятной динамике заболевания [5], что также подтверждается нами положительными клинико- рентгенологическими сдвигами.

 

Таблица 2. Уровень иммуноглобулинов (г/л) в периферической крови больных распространенными формами туберкулеза легких

Показатели	Группы	До лечения	После лечения
IgA	1-я	3,14±0,32	3,61±0,21
	2-я	2,83±0,32	3,29±0,24
IgM	1-я	1,95±0,2	1,68±0,14
	2-я	2,34±0,27	2,35±0,19***
IgG	1-я	23,39±2,08	18,97±1,14*
	2-я	17,52±0,76***	20,01±1,53*

Примечание. * Различия достоверны между показателями до и после лечения в каждой обследованной группе (Р<0,05); *** между показателями 1 и 2-й групп (как до, так и после лечения; Р <0,05).

 

Клиническая эффективность использования ксимедона в проведенных исследованиях не сопровождалась достоверными сдвигами фагоцитарной активности (табл. 3). Хотя, по нашему мнению, достаточно важным было снижение в процессе лечения активности спонтанного НСТ-теста.

 

Таблица 3. Показатели активности фагоцитарных клеток в периферической крови больных распространенными формами туберкулеза легких

Показатели	Группы	До лечения	После лечения
Фагоцитарная активность нейтрофилов, %	1-я	72,1±3,0	68,1±3,7
	2-я	69,3±3,1	65,7±3,2
Фагоцитарное число, ед.	1-я	4,2±0,3	4,3±0,4
	2-я	4,1±0,3	4,02±0,3
НСТ спонтанный, %	1-я	26,7±5,7	23,4±4,3
	2-я	29,3±4,3	26,9±3,7.
НСТ стимулированный, %	1-я	38,9±5,9	33,1±5,1
	2-я	48,7±4,5	45,5±4,1***

Примечание. *** Различия достоверны между показателями 1 и 2-й групп (как до, так и после лечения; Р<0,05).

 

Выводы

1. Ксимедон в комплексном лечении распространенных форм туберкулеза легких оказывает более выраженное терапевтическое действие, чем чистая базисная химиотерапия.
2. Одним из механизмов терапевтической эффективности ксимедона могло быть его иммуномодулирующее действие.

About the authors

Yu. D. Slabnov

Republican Medical Diagnostic Center of Kazan State Medical University; Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; Kazan

О. V. Firsov

Republican Medical Diagnostic Center of Kazan State Medical University; Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; Kazan

A. A. Viesel

Republican Medical Diagnostic Center of Kazan State Medical University; Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; Kazan

A. P. Tsybulkin

Republican Medical Diagnostic Center of Kazan State Medical University; Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; Kazan

References

Supplementary files