Применение ксимедона в комплексной терапии распространенных форм туберкулеза легких
- Авторы: Слабнов Ю.Д.1,2, Фирсов О.В.1,2, Визель А.А.1,2, Цибулькин А.П.1,2
-
Учреждения:
- Республиканский медицинский диагностический центр Казанского государственного медицинского университета
- Казанская государственная медицинская академия последипломного образования
- Выпуск: Том 77, № 4 (1996)
- Страницы: 259-263
- Тип: Теоретическая и клиническая медицина
- Статья получена: 06.03.2022
- Статья одобрена: 06.03.2022
- Статья опубликована: 15.08.1996
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/104515
- DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj104515
- ID: 104515
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Применение ксимедона в составе комбинированной специфической химиотерапии при диссеминированных формах туберкулеза легких приводит к более выраженному терапевтическому эффекту, чем использование чистой базисной терапии. Иммуномодулирующий эффект может быть одним из механизмов действия препарата, обеспечивающих положительную клинико-рентгенологическую динамику.
Ключевые слова
Полный текст
Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в России в последние годы свидетельствует не только об увеличении числа больных, но и об утяжелении клинических форм заболевания во всех возрастных группах населения [13]. Это обусловлено ростом числа больных, резистентных к современной противотуберкулезной химиотерапии [3, 12], одной из причин которой является нарастание частоты первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) [9].
По мнению ряда исследовательских групп, недостаточная эффективность лечения туберкулеза легких может быть связана с дисбалансом между клеточным и гуморальным звеньями иммунитета, в котором определяющим фактором выступает подавление Т-клеточного звена |4, 8, 10, 11]. Поэтому применение иммуномодулирующей терапии с целью восстановления функции иммунологических звеньев имеет принципиально важное значение.
Ранее проведенные нами исследования показали высокую иммунотропную активность препаратов пиримидинового ряда [14, 15]. На основании этого у ограниченного числа больных с распространенными формами туберкулеза легких нами впервые в комплексной терапии был использован ксимедон в качестве препарата, воздействующего на иммунологическую реактивность пациентов [17]. Полученные положительные результаты лечения позволили нам и далее применять ксимедон у больных с легочной формой туберкулеза легких.
Под наблюдением находились 53 человека, больных туберкулезом легких (мужчин — 43, женщин — 10, возраст — от 23 до 62 лет). Все больные были разделены на две группы: в 1-й — 22 человека, во 2-й — 31.
Рентгенографические исследования проводили на рентгеновском компьютерном томографе со спиральным сканированием “Siemens”. Лабораторные исследования включали общий анализ крови с лейкоформулой, печеночные пробы (общий и прямой билирубин, тимоловая проба, Ал АТ, АсАТ, реакция Вельтманна) для оценки гепатотоксического эффекта противотуберкулезной терапии. Фенотипирование лимфоцитов выполняли в реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител серии ИКО (РОНЦ РАМН) и “Becton Dickinson Immunology Systems” на проточном цитофлюориметре “FACScan Becton Dickinson” к рецепторам CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, HLA-DR+ [1]. Гуморальный иммунитет оценивали по количеству иммуноглобулинов А, М, G в периферической крови турбидиметрическим методом [6]. Для оценки неспецифических факторов резистентности исследовали фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН), фагоцитарное число (ФЧ), абсолютный фагоцитарный показатель (АФП), использовали нитросинтетразолевый тест в спонтанной и стимулированной реакциях (НСТсп и НСТст). У больных инфильтративным туберкулезом легких анализировали результаты кожных туберкулиновых проб (проба Манту с АТК в разведении 1:10000). Вся полученная информация была статистически обработана с использованием программно-математической системы “Analysis”. Данные таблиц представлены в виде М±m. Статистическая обработка включала: а) попарное сравнение результатов (до и после лечения) в каждой обследованной группе; б) динамику показателя эффективности лечения (ПЭЛ) между 1 и 2-й группами, который вычисляли по формуле: где а — показатель после лечения, b — показатель до лечения.
Инфильтративный туберкулез легких в фазе распада и обсеменения был диагностирован у большинства больных в обеих группах: в 1-й — у 77,3% больных, во 2-й — у 71%. На рентгенограммах визуализировались выраженные инфильтративные изменения с деструкцией легочной ткани и очагами обсеменения. Более тяжелые формы туберкулеза легких — диссеминированный и фиброзно-кавернозный — в 1-й группе выявлены у 13,6% и 9,1% пациентов, во 2-й — у 16,1% и 12,9%. Объем поражения легочной ткани специфическим воспалительным процессом составлял от 3—4 до 12—14 сегментов.
Клинические симптомы интоксикации (слабость, анорексия, потеря маcсы тела и др.) и присутствие МБТ в мокроте определялись у всех больных; однако более тяжелые формы туберкулеза — чаще у больных 2-й группы (как по клинической картине, так и по данным рентгенографических исследований). Это подтверждалось более частым обнаружением в данной группе по сравнению с больными 1-й группы анергических реакций на внутрикожное введение АТК (VI и IV разведения), более высоким абсолютным содержанием нейтрофильных лейкоцитов (6,46 ± 0,7 • 109/л и 5,45 ± 0,6 • 109/л) и низким абсолютным количеством лимфоцитов (1,69 ± 0,13 • 109/л и 2,08 ± 0,15 • 109/л).
Базисная терапия у больных обеих групп состояла в назначении 3—4 противотуберкулезных препаратов, включая изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид (этамбутол) и витаминов, по показаниям предписывали бронхолитики, кардиотоники, дезинтоксикационную и другую симптоматическую терапию. У больных 2-й группы в связи с более тяжелым течением туберкулезного процесса в качестве патогенетической терапии был использован препарат пиримидинового ряда с иммуностимулирующей активностью — ксимедон. Препарат применяли в виде порошка по 0,5 внутрь 4 раза в день в течение 60 дней на сроках 3—6 недель после поступления больного в клинику и начала базисной химиотерапии. Эффективность лечения оценивали через 2—2,5 месяца после начала лечения по клинико-рентгенологическим и лабораторным данным.
Полученные результаты подтвердили эффективность использования ксимедона в комплексном лечении больных туберкулезом легких. После курса лечения в обеих группах отмечалось уменьшение признаков интоксикации, особенно выраженное во 2-й группе больных, получавших дополнительно к базисной терапии ксимедон. Так, в 1-й группе субъективное улучшение общего состояния с повышением аппетита и двигательной активности наблюдалось у 6 (27,3%) больных, в то время как во 2-й группе — у 11 (36%). Более того, применение ксимедона снизило выраженность побочных реакций на базисную противотуберкулезную терапию. В процессе лечения в 1-й группе было установлено 4 случая побочных эффектов противотуберкулезной химиотерапии (токсического и токсико-аллергического характера), тогда как во 2-й группы их не было ни на основные противотуберкулезные химиопрепараты, ни на ксимедон.
Данные рентгенологического обследования подтвердили выводы об эффективности ксимедона. В 1-й группе признаки рассасывания инфильтрации легочной ткани обнаружены в 54,6% случаев, значительная выраженность которой отмечалась у 36,4% из них. Незначительная эффективность лечения наблюдалась у 27,3% больных, эффект отсутствовал у 18,2%. В группе с использованием ксимедона эффективность терапии подтвердилась рентгенологически у 80,7% больных, с выраженным рассасыванием — у 48,4%. Незначительные признаки рассасывания во группе отмечены у 12,9% больных, Отсутствие динамики процесса подтверждали рентгенограммы 6,4% больных. Динамика закрытия полостей распада легочной ткани в двух группах в течение относительно небольшого для больных с распространенными формами туберкулеза легких срока лечения достоверно не различалась.
Лабораторные показатели до и после лечения также подтвердили терапевтическую ценность использования ксимедона. Во 2-й группе через 2 месяца терапии абсолютное число лейкоцитов в периферической крови стало достоверно ниже, чем было до назначения ксимедона (8,93±0,79 • 109/л и 7,53± ±0,72 • 109/л; Р < 0,05), в то же время у больных 1-й группы при общем снижении числа лейкоцитов достоверной разницы не наблюдалось (8,1±0,72 10 9/л и 7,31 ±0,7 -109/л; Р> 0,05). Статистически достоверные изменения выявлены нами и в лейкоформуле.
Таким образом, по данным рентгенографических исследований и лейкоформуле можно сделать вывод о том, что у больных 2-й группы наблюдалась более выраженная положительная динамика клинико-лабораторных показателей. То, что во 2-ю группу вошли больные с наиболее тяжелыми по клинической картине и распространенными формами туберкулеза легких, у которых базисная терапия нередко оказывалась малоэффективной, подтверждают и иммунологические показатели (табл. 1). У них были более выраженные нарушения иммунологической реактивности, чем у больных 1-й группы. Так, отмеченный нами ранее у больных 2-й группы более низкий уровень лимфоцитов в периферической крови обусловлен прежде всего уменьшением абсолютного содержания лимфоцитов с фенотипом CD3+ и их регуляторной субпопуляции CD4+ и с фенотипом CD19+, а также снижением уровня IgG в сыворотке крови (табл. 2). Подобный характер изменений отмечен в работе А.С. Павлюк и соавт. [8], которые более детально исследовали фенотип иммунокомпетентных клеток с определением ранних (CD25+, CD71+) и поздних (DR+) маркеров активации, причем в периферической крови у больных туберкулезом легких содержание CD3+ — DR+ лимфоцитов повышалось в результате преимущественной активации субпопуляции CD8+. Этим же можно объяснить более выраженное снижение соотношения CD4+/CD8+ у больных 2-й группы. Таким образом, тяжелые формы туберкулеза легких сопровождаются выраженными изменениями количественных показателей и функциональной активности иммунной системы.
Таблица 1. Показатели абсолютного содержания лимфоцитов и их популяционного состава (х 109/л) в периферической крови больных распространенными формами туберкулеза легких
Показатели | Группы | До лечения | После лечения |
Лимфоциты | 1-я | 2,08±0,15 | 2,03±0,19 |
2-я | 1,69±0,13 | 1,95±0,18*** | |
CD3+ | 1-я | 1,33±0,14 | 1,29±0,16 |
2-я | 0,89±0,12*** | 1,10±0,13*** | |
CD4+ | 1-я | 0,87±0,09 | 0,80±0,09 |
2-я | 0,68±0,07*** | 0,89+0,12*** | |
CD8+ | 1-я | 0,69±0,08 | 0,73±0,10 |
2-я | 0,56±0,05 | 0,65±0,07 | |
CD4+/CD8+ | 1-я | 1,35±0,1 | 1,30±0,10 |
2-я | 1,27±0,08 | 1,48±0,12*** | |
CD19+ | 1-я | 0,24±0,03 | 0,23±0,05 |
2-я | 0,13±0,01*** | 0,16±0,03* | |
CD16+ | 1-я | 0,30±0,03 | 0,36±0,05 |
2-я | 0,28±0,03 | 0,26±0,03 | |
HLA—DR+ | 1-я | 0,24±0,02 | 0,21±0,03 |
2-я | 0,25±0,05 | 0,22±0,03** |
Примечание. * Различия достоверны между показателями до и после лечения в каждой обследованной группе (Р <0,05); ** ПЭЛ между 1 и 2-й группами (Р < 0,05); *** между показателями 1 и 2-й групп (как до, так и после лечения; Р<0,05).
Курс противотуберкулезной терапии приводил к клиническому улучшению и соответственно к более или менее выраженной нормализации иммунологических показателей. Динамика иммунограммы указывала на наличие благотворных сдвигов после курса терапии, более заметное у больных, принимавших ксимедон. Так, во 2-й группе к концу лечения относительное содержание лимфоцитов достоверно возросло с 21,63±2,4% до 28,25±2,4% (Р< 0,05). Темп нарастания числа лимфоцитов в периферической крови после курса лечения по отношению к исходному уровню во 2-й группе был достоверно выше, чем в 1-й (ПЭЛ). Применение препарата ксимедона в комплексной терапии приводило к достоверному увеличению как относительного и абсолютного содержания лимфоцитов с фенотипом CD+, так и регуляторной субпопуляции CD4+ с 0,68±0,07 до 0,89±0,12 (Р< 0,05). Это, по-видимому, обусловлено влиянием ксимедона на пролиферативную активность н дозревание предшественников Т-лимфоцитов, что отмечено нами ранее [2]. Содержание популяции с супрессорной активностью CD8+ при воздействии ксимедона не изменилось, однако достоверно возросло важное в клиническом прогнозе соотношение CD4+/CD8+ с 1,26±0,09 до 1,48±0,12 (Р< 0,05). Количество клеток с фенотипом HLA— DR+ поздних маркеров активации, скорее всего, свидетельствует об увеличении числа функционально активных Т- лимфоцитарных субпопуляций [7, 8]. Поэтому одной из возможных точек приложения ксимедона у больных туберкулезом являются лимфоциты с фенотипом CD4+—DR+, что подтверждается и тем, что эффективная мунологическая защита от МВТ связана с развитием гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) с преимущественным вовлечением СЭ4+-лимфоцитов. Эти лимфоциты необходимы для активации и дифференцировки клеток, участвующих в ГЗТ, а также ЦТЛ [16].
Наряду с активацией клеточного звена иммунитета, применение ксимедона вызвало более выраженное увеличение как числа лимфоцитов с фенотипом CD19+, так и уровня иммуноглобулинов в периферической крови (табл. 2). Тенденция к увеличению у больных 2-й группы сывороточного IgG с 17,52±0,75 до 20,0± 1,5 г/л является благоприятным признаком течения патологического процесса. Считается, что специфические антитела, принимающие участие в механизмах защиты, относятся к классу IgG [4]. Повышенное содержание в сыворотке крови IgA (табл. 3) при одновременной стимуляции активности Т-клеточного иммунитета в подавляющем большинстве случаев отмечается при благоприятной динамике заболевания [5], что также подтверждается нами положительными клинико- рентгенологическими сдвигами.
Таблица 2. Уровень иммуноглобулинов (г/л) в периферической крови больных распространенными формами туберкулеза легких
Показатели | Группы | До лечения | После лечения |
IgA | 1-я | 3,14±0,32 | 3,61±0,21 |
2-я | 2,83±0,32 | 3,29±0,24 | |
IgM | 1-я | 1,95±0,2 | 1,68±0,14 |
2-я | 2,34±0,27 | 2,35±0,19*** | |
IgG | 1-я | 23,39±2,08 | 18,97±1,14* |
2-я | 17,52±0,76*** | 20,01±1,53* |
Примечание. * Различия достоверны между показателями до и после лечения в каждой обследованной группе (Р<0,05); *** между показателями 1 и 2-й групп (как до, так и после лечения; Р <0,05).
Клиническая эффективность использования ксимедона в проведенных исследованиях не сопровождалась достоверными сдвигами фагоцитарной активности (табл. 3). Хотя, по нашему мнению, достаточно важным было снижение в процессе лечения активности спонтанного НСТ-теста.
Таблица 3. Показатели активности фагоцитарных клеток в периферической крови больных распространенными формами туберкулеза легких
Показатели | Группы | До лечения | После лечения |
Фагоцитарная активность нейтрофилов, % | 1-я | 72,1±3,0 | 68,1±3,7 |
2-я | 69,3±3,1 | 65,7±3,2 | |
Фагоцитарное число, ед. | 1-я | 4,2±0,3 | 4,3±0,4 |
2-я | 4,1±0,3 | 4,02±0,3 | |
НСТ спонтанный, % | 1-я | 26,7±5,7 | 23,4±4,3 |
2-я | 29,3±4,3 | 26,9±3,7. | |
НСТ стимулированный, % | 1-я | 38,9±5,9 | 33,1±5,1 |
2-я | 48,7±4,5 | 45,5±4,1*** |
Примечание. *** Различия достоверны между показателями 1 и 2-й групп (как до, так и после лечения; Р<0,05).
Выводы
- Ксимедон в комплексном лечении распространенных форм туберкулеза легких оказывает более выраженное терапевтическое действие, чем чистая базисная химиотерапия.
- Одним из механизмов терапевтической эффективности ксимедона могло быть его иммуномодулирующее действие.
Об авторах
Ю. Д. Слабнов
Республиканский медицинский диагностический центр Казанского государственного медицинского университета; Казанская государственная медицинская академия последипломного образования
Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия, Казань; Казань
О. В. Фирсов
Республиканский медицинский диагностический центр Казанского государственного медицинского университета; Казанская государственная медицинская академия последипломного образования
Email: info@eco-vector.com
Россия, Казань; Казань
А. А. Визель
Республиканский медицинский диагностический центр Казанского государственного медицинского университета; Казанская государственная медицинская академия последипломного образования
Email: info@eco-vector.com
Россия, Казань; Казань
А. П. Цибулькин
Республиканский медицинский диагностический центр Казанского государственного медицинского университета; Казанская государственная медицинская академия последипломного образования
Email: info@eco-vector.com
Россия, Казань; Казань
Список литературы
- Авербах М.М., Литвинов В.И., Гергерт В.Я. и др. Применение новых иммунологических методов при туберкулезе: Метод, рекомендации. — М., 1992.
- Валимухаметова Д.Ф., Слабнов Ю.Д., Цисин А.П. Ксимедон. — Научный сборник материалов экспериментальных и клинических испытаний. — Казань, 1986.
- Вишневский Б.И., Васильев А.В., Голубева Т.М. и др. V Национальный конгресс по болезным органов дыхания. — Сборник-резюме.— 1995. — Реф. № 1747.
- Кнорине Б. Е.//Пробл. туб. — 1995. — № l. — с. 18—21.
- Кнорине Б.Е.Ц Пробл. туб. — 1996. —№ 1. — С. 15—17.
- Краснощекова Е.Е., Валеева К.Т., Мухтарова М.М. Современные методы диагностики и лечения. — Казань—Тетюши, 1993.
- Мишин В.Ю., Павлюк А. С., Ковальчук Л. В.// Пробл. туб. —1996. —№ 1. — С. 38—40.
- Павлюк А.С., Беда М.В., Веселова А.В. и др.// Иммунология. — 1993. — № 6. — С. 49—52.
- Пунеа В. В., Жукова М.П., Финкель Р.П. и др.//Ч Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — Сборник-резюме. — 1995. — Реф. № 1765.
- Фирсов О. В., Слабнов Ю.Д., Мустафин И.Г. и др. // Казанский мед. ж. — 1996. — № 2. — С. 98—102.
- Хоменко А.Г, Авербах М.М., Гереерт В.Я.// Пробл. туб. — 1982. — № 10. — С. 21—26.
- Чуканов В.И., Кузьмина Н.В.// Пробл. туб. — 1996. — № 1. — С. 17—19.
- Шилова М.В.//Пробл. туб. —1996.— № 2. — С. 7—10.
- Цибулькин А.П., Терещенко В.Ю., Слабнов Ю.Д. Иммуномодуляторы и их значение в инфекционной и неинфекционной патологии. — М., 1988.
- Цибулькин А.П., Терешенко В.Ю., Слабнов Ю.Д., Резник В.С. I Всесоюзный иммунологический съезд. — Сочи, 1989.—T. 1.—М., 1989. — С. 295.
- Haamen J., Matefit R., Res P.// J. Ex] Med. — 1991. — Vol. 174. — P. 583.
- Tsybulkin A.P., Viesel A.A., Slabnov Yu. D Firsov О. V.//Tubercle and Lung disease. — 1995. Vol. 76. — P. 90.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)