Hereditary nervous disorders in Mari El

Full Text

Доля наследственных болезней нервной системы (НБНС) в структуре неврологических заболеваний (особенно у больных детского и юношеского возраста) и генетической патологией достаточно весома. Медико-социальная значимость НБНС обусловлена их значительной распространенностью, особенно тем, что большинство НБНС весьма тяжело протекает и часто уже в детстве приводит к инвалидизации. Многие из них существенно ограничивают продолжительность жизни больных и их способность к деторождению. Эффективного же лечения для подавляющей части больных НБНС пока не существует.

Чрезвычайное разнообразие нозологических форм НБНС, их выраженная генетическая неоднородность и клинический полиморфизм часто затрудняют диагностику и медико-генетическое консультирование. Данные о распространенности, спектре, клинико-генетических характеристиках НБНС в отдельных популяциях чрезвычайно важны в практическом отношении для создания региональных регистров НБНС, являющихся основой адекватного регионального медико-генетического консультирования. Это тем более актуально, что благодаря достижениям молекулярной генетики возможности медико-генетического консультирования при многих НБНС принципиально изменились. ДНК-диагностика, которая проводится и в Институте клинической генетики, позволила перейти от вероятностного к высокоточному индивидуальному прогнозу таких тяжелых и распространенных НБНС, как прогрессирующая мышечная дистрофия (ПМД) Дюшенна, спинальная мышечная атрофия, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона и др.

В Республике Марий Эл НБНС изучались нами в ходе общих популяционно- и медико-генетических исследований, ведущихся в республике. Обследовано население 6 районов (Горномарийский, Звениговский, Моркинский, Оршанский, Сернурский и Советский) с общей численностью до 224,1 тыс. человек. Метод сбора информации, разработанный в Институте клинической генетики [2], обеспечивал надежную выявляемость больных. Последующий осмотр больных и членов их семей осуществлялся невропатологом-специалистом по НБНС.

На момент обследования в регионе проживали 57 больных НБНС. В таблице представлены данные о спектре и распространенности НБНС с различными типами наследования — аутосомно-доминантным (АД), аутосомно-рецессивным (АР), Х-сцепленным (Х-сц.)— в обследованной популяции в целом и среди основных этнических групп (марийцев и русских). В настоящей работе мы не рассматриваем факоматозы, олигофрению, врожденные пороки развития ЦНС, непрогрессирующие генетические синдромы с преимущественным вовлечением ЦНС.

Как видно из данных таблицы, НБНС представлены широким спектром из 24 форм. Отягощенность НБНС близка к средним данным, зарегистрированным в большинстве российских и зарубежных популяций [1, 3, 4—6]. Из обследованных нами ранее российских популяций этот показатель в Краснодарском крае составлял 24,8, в Брянской области — 21,0, в Кировской — 39,9, в Костромской — 14,5. Прослежена тенденция (общая для марийцев и русских) к преобладанию отягощенности АР форм над АД, тогда как в большинстве обследованных нами ранее российских популяций, за исключением Костромской области, наблюдалось обратное соотношение. При сходной общей направленности НБНС у марийцев и русских отмечена тенденция к несколько более высокой отягощенности НБНС среди русского населения. При этом спектр НБНС был шире у марийцев, чем у русских (соответственно 18 и 12 нозологических форм), очевидно, пропорционально численности обследованного населения. НБНС были выявлены также в 2 татарских семьях (в третьей по численности татарской этнической группе насчитывалось 7,4 тыс. человек). Существенно преобладали мононациональные браки родителей больных, случаев их кровного родства не наблюдалось. Как марийские, так и русские семьи с НБНС были в основном коренными сельскими жителями, родители часто происходили из одного или соседних сел.

 

Таблица. Спектр и распространенность (на 100 тыс. человек) наследственных болезней нервной системы в 6 районах Республики Марий Эл

Типы наследования, нозологические формы	Распространенность; число больных/семей
	всего (224100 чел.)	1 марийцы (144100 чел.)	русские (66100 чел.)
Х-сцепленные*	8,92 (10/8)	9,72 (7/5)	6,05 (2/2)
ПМД Дюшенна	7,14 (8/6)	8,33 (6/4)	6,05 (2/2)
ПМД Бекера	0,89 (1/1)	—	—
ПМД с поражением плечевого пояса	0,89 (1/1)	1,39 (1/1)	—
Аутосомно-доминантные	9,37 (21/14)	6,94 (10/7)	10,59 (7/6)
лице-лопаточно-плечевая ПМД	0,45 (1/1)	0,69 (1/1)	—
лопаточно-перонеальная ПМД	0,45 (1/1)	0,69 (1/1)	—
миотоническая дистрофия	2,23 (5/2)	0,69 (1/1)	—
болезнь Шарко—Мари	4,02 (9/6)	3,47 (5/2)	6,05 (4/4)
семейная спастическая параплегия	0,89 (2/1)	—	3,03 (2/1)
хорея Гентингтона	0,89 (2/2)	0,69 (1/1)	1,51 (1/1)
торзионная дистония	0,45 (1/1)	0,69 (1/1)	—
Аутосомно-рецессивные	11,16 (25/23)	9,02 (13/12)	18,15 (12/11)
поясно-конечностная ПМД	2,23 (5/5)	2,08 (3/3)	3,03 (2/2)
дистальная ПМД	0,47 (1/1)	—	1,51 (1/1)
спинальная мышечная атрофия II	2,23 (5/5)**	1,74 (2/2)	3,79 (2/2)
дистальная спинальная мышечная атрофия	0,45 (1/1)	0,69 (1/1)	_
пароксизмальная миоплегия спастическая параплегия с	0,45 (1/1)	0,69 (1/1)	—
амиотрофией	0,89(2/1)	1,39 (2/1)	—
спастическая атаксия	0,89 (2/2)	—	3,79 (2/2)
синдром Маринеску—Съегрена	0,89 (2/1)	—	3,03 (2/1)
врожденная атаксия	0,45 (1/1)	0,69 (1/1)	—
болезнь Галлервордена—Шпатца	0,45 (1/1)	0,69 (1/1)	—
болезнь Шпильмейера—Фогта	0,45 (1/1)	—	1,51 (1/1)
лейкодистрофия недифференцированная	0,89 (2/2)**	0,35	2,26 (1/1)
Неуточненный тип наследования врожденная миопатия с контрак	0,89 (2/2)	1,39 (2/2)	—
турами олигофрения, спастический	0,45 (1/1)	0,69 (1/1)	—
парапарез, эпилепсия, катаракта	0,45 (1/1)	0,69 (1/1)
ВСЕГО	25,44 (57/47)	21,86 (31/26)	32,52 (21/19)

* для Х-сц. НБНС распространенность рассчитана на 100 тыс. мужчин; ** одна из семей (смешанная марийско-русская).

 

Основную долю в Марий Эл по суммарной распространенности и широте спектра составляли, как и повсеместно в мире, нервно-мышечные заболевания (17,85; 15,96 — у марийцев, 16,64 — у русских), что близко, например, к средним данным по США (20,0) [6]. Однако, в отличие от ряда популяций, в частности российских, в Марий Эл эта цифра складывается в большей степени за счет Х-сц. и АР, а не АД форм. Среди форм ПМД на первом месте по распространенности оказалась ПМД Дюшенна. Клинической особенностью в большинстве случаев являлась пролонгированная по сравнению с обычной возможность ходьбы, а в одной семье — и атипично позднее начало. В этой семье Т. (см. рис. 1А) на момент обследования было трое больных братьев 19, 18 и 14 лет с различным течением заболевания. У всех троих заболевание началось в 8-9 лет: при осмотре старший с трудом передвигался с опорой и самостоятельно не вставал; средний не ходил с 14 лет; младший при значительных изменениях походки ходил самостоятельно. Отмечались и некоторые различия уровне интеллекта: пограничный — у старшего, умеренно сниженный — у среднего и нормальный — у младшего.

 

 

Рис. 1А. Родословная семьи Т. Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна.

 

ДНК-исследование, проведенное в марийских семьях с ПМД Дюшенна, не выявило каких-либо отличий от общих, сходных во всех популяциях молекулярно-генетических характеристик заболевания. В двух семьях, в том числе в семье Т., обнаружена делеция (отсутствие соответствующего микроучастка Х-хромосомы); две другие оказались информативными по ряду ДНК-маркеров ПМД Дюшенна. В семьях уже не стоял вопрос прогноза потомства для родителей больных, однако проведенные исследования дают возможности надежной диагностики носительства гена и (в случае носительства) дородовой диагностики потомства сестер больных.

Частота АР поясно-конечностной ПМД, также одной из повсеместно распространенных форм, соответствовала средним литературным показателям. Больные демонстрировали описанные в литературе выраженные межсемейные различия по возрасту начала заболевания и тяжести течения. В марийской семье у мальчика 10 лет имела место форма, которую часто называют дюшенноподобной. Действительно, проводилась дифференциальная диагностика с ПМД Дюшенна, однако по клинической картине наряду с данными ДНК-исследований семьи, оказавшейся информативной по всем тестированным ДНК-маркерам ПМД Дюшенна (что не исключает абсолютно, но делает крайне маловероятным этот диагноз), была диагностирована поясно-конечностная ПМД. Эта особая ранняя злокачественная форма в большинстве популяций редка, однако существенно распространена среди арабского населения стран Северной Африки [6]. В двух марийских семьях поясно-конечностная ПМД, напротив, характеризовалась поздним началом — с 30 лет. Очевидно, клинический полиморфизм поясно-конечностной ПМД обусловлен ее генетической неоднородностью, что подтверждают данные литературы.

Миотоническая дистрофия была выявлена в двух семьях. В родословной одной из них, в татарской семье К. (рис. 1Б), демонстрирующей АД наследование, вместе с тем имеется “пропуск” в старшем поколении, вероятно, обусловленный субклинической формой заболевания. При характерных мышечных, эндокринных, сердечно-сосудистых и психических расстройствах офтальмологические нарушения имели особенности: у всех четверых были ретинопатия и дистрофия зрительных нервов, тогда как классическая для миотонической дистрофии катаракта выявлена только у одного из них (62-летнего отца трех больных сибсов). Такие офтальмологические нарушения, не являясь типичными, неоднократно описывались при миотонической дистрофии [11]. В семье К. ярко проявилось явление антиципации, то есть нарастание тяжести заболевания от поколения к поколению, характерное для миотонической дистрофии, объясняемое в настоящее время на молекулярно-генетическом уровне [8]. Антиципация в семье К. касалась всех вовлеченных в процесс систем. Крайним проявлением антиципации является самая тяжелая форма миотонической дистрофии — врожденная, передающаяся исключительно по материнской линии. При осмотре 3-месячного ребенка младшей из больных сестер признаков этого заболевания не выявлено.

 

 

Рис. 1Б. Родословная семьи К. Миотоническая дистрофия.

 

В другой семье с миотонической дистрофией определен лишь один манифестный случай заболевания, однако при осмотре у отца больной были обнаружены признаки катаракты, что может быть единственным признаком стертой формы. Действительно, спорадических случаев миотонической дистрофии, в строгом смысле слова, нет. Как свидетельствуют молекулярно-генетические данные, все случаи заболевания обусловлены, скорее всего, общей мутацией древнего происхождения [8, 10].

Другие выявленные нервно-мышечные заболевания, как распространенные и почти повсеместно входящие в

“ядро” наследственной моногенной патологии (ПМД Бекера, лице-лопаточно-плечевая ПМД, наследственная моторно-сенсорная невропатия, в частности болезнь Шарко—Мари, детская проксимальная спинальная мышечная атрофия), так и более редкие (лопаточно-перонеальная ПМД, дистальная ПМД, пароксизмальная миоплегия, дистальная спинальная амиотрофия), имели типичные для этих форм клинико-генетические характеристики. Нами была выявлена и необычная Х-сц. ПМД с началом в юношеском возрасте, медленным прогрессированием и поражением исключительно мышц спины и рук, которая предположительно (семья нуждается в дообследовании) относится к очень редкой форме ПМД [9]. В случае врожденной миопатии с контрактурами тип наследования был определен, так как среди врожденных миопатий представлены все типы наследования, нозологический же диагноз в большинстве случаев не может быть установлен без тонких патоморфологических исследований мышечной ткани.

Распространенность НБНС с преимущественным поражением пирамидно-мозжечковой системы (наследственные спастические параплегии и наследственные атаксии) составила 3,1 Наследственные спастические параплегии были представлены АД болезнью Штрюмпеля (так называемой чистой) и редкой формой АР наследственной спастической параплегии с перонеальными амиотрофиями [7] (проводилась дифференциальная диагностика наследственной моторно-сенсорной невропатии и пирамидной симптоматики). Нижний спастический парапарез был одним из проявлений, характеризовавшегося также умственной отсталостью, эпилепсией и врожденными катарактами, у 15-летней девочки. В доступной литературе мы не встретили аналогичного заболевания, однако единичный характер случая не позволяет достоверно констатировать новую форму патологии.

АР спастическую атаксию, клинические проявления которой явствуют из названия, в литературе относят как к осложненным наследственным спастическим параплегиям, так и к наследственным атаксиям. Это заболевание характеризуется этно-региональной равномерностью накопления (есть очаги накопления во франкоязычной канадской провинции Квебек, в арабских странах — спастическая атаксия бедуинов). Выявленные нами два случая в русских семьях, не связанные между собой, клинически различались; несмотря на высокий показатель распространенности, нет оснований констатировать истинное региональное накопление. Среди наследственных атаксий определялись редкий АР синдром Маринеску—Съегрена (сочетание мозжечковой атаксии с деменцией и катарактами), врожденная атаксия (эта непрогрессирующая форма атаксии, как пмазали методы прижизненной визуализации мозга, чаще обусловлена недоразвитием тех или иных отделов мозжечка).

Распространенность заболеваний с преимущественным поражением экстрапирамидной системы (хорея Гентингтона, торзионная дистония, болезнь Галлервордена—Шпатца) составила 1,79.

Среди наследственно-дегенеративных заболеваний ЦНС с началом в детском возрасте был выявлен случай ювенильного нейронального цероидного липофусциноза (болезнь Шпильмейера—Фогта) с типичной клинической картиной. Два случая прогрессирующей дегенерации ЦНС были расценены как лейкодистрофия (без верификации формы).

Так называемых финских болезней, встречающихся исключительно или преимущественно в Финляндии, к которым из НБНС относятся миоклонус-эпилепсия Унферрихта—Лундборга, мышечно-глазо-мозговой (МЕВ) синдром, младенческая форма нейронального цероидного липофусциноза, не выявлено.

Популяционно-генетические исследования в Республике Марий Эл еще не завершены, однако можно считать, что выявленные тенденции к отягощенности НБНС населения в целом и его основных этнических групп сохранятся.

About the authors

G. E. Rudenskaya

Laboratory of Population Genetics, Institute of Clinical Genetics, Medical Genetics Research Center, Russian Academy of Medical Sciences; Yoshkar-Ola Branch, Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow; Yoshkar-Ola

S. A. Klyushnikov

Laboratory of Population Genetics, Institute of Clinical Genetics, Medical Genetics Research Center, Russian Academy of Medical Sciences; Yoshkar-Ola Branch, Kazan State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow; Yoshkar-Ola

I. S. Moshkina

Laboratory of Population Genetics, Institute of Clinical Genetics, Medical Genetics Research Center, Russian Academy of Medical Sciences; Yoshkar-Ola Branch, Kazan State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow; Yoshkar-Ola

References

Supplementary files