Наследственные болезни нервной системы в Республике Марий Эл
- Авторы: Руденская Г.Е.1,2, Клюшников С.А.1,2, Мошкина И.С.1,2
-
Учреждения:
- Лаборатория популяционной генетики Института клинической генетики Медико-генетического научного центра РАМН
- Йошкар-Олинский филиал Казанского государственного медицинского университета
- Выпуск: Том 77, № 4 (1996)
- Страницы: 245-249
- Тип: Теоретическая и клиническая медицина
- Статья получена: 06.03.2022
- Статья одобрена: 06.03.2022
- Статья опубликована: 15.08.1996
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/104503
- DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj104503
- ID: 104503
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Популяционно-генетическое исследование наследственных нервных заболеваний проведено в Марий Эл (6 районов, общая численность населения 224100 человек, в том числе 144100 этнических марийцев и 66100 этнических русских). Общая распространенность наследственных нервных заболеваний составляет 25,44 на 100000, в том числе 21,86 у марийцев и 32,52 у русских, при этом тяжесть Х-сцепленных и аутосомно-рецессивных заболеваний выше, чем аутосомно-доминантных. Спектр наследственных нервных расстройств включает 24 нозологии, преимущественно нервно-мышечные нарушения. Представлены клинические и генетические характеристики некоторых случаев.
Ключевые слова
Полный текст
Доля наследственных болезней нервной системы (НБНС) в структуре неврологических заболеваний (особенно у больных детского и юношеского возраста) и генетической патологией достаточно весома. Медико-социальная значимость НБНС обусловлена их значительной распространенностью, особенно тем, что большинство НБНС весьма тяжело протекает и часто уже в детстве приводит к инвалидизации. Многие из них существенно ограничивают продолжительность жизни больных и их способность к деторождению. Эффективного же лечения для подавляющей части больных НБНС пока не существует.
Чрезвычайное разнообразие нозологических форм НБНС, их выраженная генетическая неоднородность и клинический полиморфизм часто затрудняют диагностику и медико-генетическое консультирование. Данные о распространенности, спектре, клинико-генетических характеристиках НБНС в отдельных популяциях чрезвычайно важны в практическом отношении для создания региональных регистров НБНС, являющихся основой адекватного регионального медико-генетического консультирования. Это тем более актуально, что благодаря достижениям молекулярной генетики возможности медико-генетического консультирования при многих НБНС принципиально изменились. ДНК-диагностика, которая проводится и в Институте клинической генетики, позволила перейти от вероятностного к высокоточному индивидуальному прогнозу таких тяжелых и распространенных НБНС, как прогрессирующая мышечная дистрофия (ПМД) Дюшенна, спинальная мышечная атрофия, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона и др.
В Республике Марий Эл НБНС изучались нами в ходе общих популяционно- и медико-генетических исследований, ведущихся в республике. Обследовано население 6 районов (Горномарийский, Звениговский, Моркинский, Оршанский, Сернурский и Советский) с общей численностью до 224,1 тыс. человек. Метод сбора информации, разработанный в Институте клинической генетики [2], обеспечивал надежную выявляемость больных. Последующий осмотр больных и членов их семей осуществлялся невропатологом-специалистом по НБНС.
На момент обследования в регионе проживали 57 больных НБНС. В таблице представлены данные о спектре и распространенности НБНС с различными типами наследования — аутосомно-доминантным (АД), аутосомно-рецессивным (АР), Х-сцепленным (Х-сц.)— в обследованной популяции в целом и среди основных этнических групп (марийцев и русских). В настоящей работе мы не рассматриваем факоматозы, олигофрению, врожденные пороки развития ЦНС, непрогрессирующие генетические синдромы с преимущественным вовлечением ЦНС.
Как видно из данных таблицы, НБНС представлены широким спектром из 24 форм. Отягощенность НБНС близка к средним данным, зарегистрированным в большинстве российских и зарубежных популяций [1, 3, 4—6]. Из обследованных нами ранее российских популяций этот показатель в Краснодарском крае составлял 24,8, в Брянской области — 21,0, в Кировской — 39,9, в Костромской — 14,5. Прослежена тенденция (общая для марийцев и русских) к преобладанию отягощенности АР форм над АД, тогда как в большинстве обследованных нами ранее российских популяций, за исключением Костромской области, наблюдалось обратное соотношение. При сходной общей направленности НБНС у марийцев и русских отмечена тенденция к несколько более высокой отягощенности НБНС среди русского населения. При этом спектр НБНС был шире у марийцев, чем у русских (соответственно 18 и 12 нозологических форм), очевидно, пропорционально численности обследованного населения. НБНС были выявлены также в 2 татарских семьях (в третьей по численности татарской этнической группе насчитывалось 7,4 тыс. человек). Существенно преобладали мононациональные браки родителей больных, случаев их кровного родства не наблюдалось. Как марийские, так и русские семьи с НБНС были в основном коренными сельскими жителями, родители часто происходили из одного или соседних сел.
Таблица. Спектр и распространенность (на 100 тыс. человек) наследственных болезней нервной системы в 6 районах Республики Марий Эл
Типы наследования, нозологические формы | Распространенность; число больных/семей | ||
всего (224100 чел.) | 1 марийцы (144100 чел.) | русские (66100 чел.) | |
Х-сцепленные* | 8,92 (10/8) | 9,72 (7/5) | 6,05 (2/2) |
ПМД Дюшенна | 7,14 (8/6) | 8,33 (6/4) | 6,05 (2/2) |
ПМД Бекера | 0,89 (1/1) | — | — |
ПМД с поражением плечевого пояса | 0,89 (1/1) | 1,39 (1/1) | — |
Аутосомно-доминантные | 9,37 (21/14) | 6,94 (10/7) | 10,59 (7/6) |
лице-лопаточно-плечевая ПМД | 0,45 (1/1) | 0,69 (1/1) | — |
лопаточно-перонеальная ПМД | 0,45 (1/1) | 0,69 (1/1) | — |
миотоническая дистрофия | 2,23 (5/2) | 0,69 (1/1) | — |
болезнь Шарко—Мари | 4,02 (9/6) | 3,47 (5/2) | 6,05 (4/4) |
семейная спастическая параплегия | 0,89 (2/1) | — | 3,03 (2/1) |
хорея Гентингтона | 0,89 (2/2) | 0,69 (1/1) | 1,51 (1/1) |
торзионная дистония | 0,45 (1/1) | 0,69 (1/1) | — |
Аутосомно-рецессивные | 11,16 (25/23) | 9,02 (13/12) | 18,15 (12/11) |
поясно-конечностная ПМД | 2,23 (5/5) | 2,08 (3/3) | 3,03 (2/2) |
дистальная ПМД | 0,47 (1/1) | — | 1,51 (1/1) |
спинальная мышечная атрофия II | 2,23 (5/5)** | 1,74 (2/2) | 3,79 (2/2) |
дистальная спинальная мышечная атрофия | 0,45 (1/1) | 0,69 (1/1) | _ |
пароксизмальная миоплегия спастическая параплегия с | 0,45 (1/1) | 0,69 (1/1) | — |
амиотрофией | 0,89(2/1) | 1,39 (2/1) | — |
спастическая атаксия | 0,89 (2/2) | — | 3,79 (2/2) |
синдром Маринеску—Съегрена | 0,89 (2/1) | — | 3,03 (2/1) |
врожденная атаксия | 0,45 (1/1) | 0,69 (1/1) | — |
болезнь Галлервордена—Шпатца | 0,45 (1/1) | 0,69 (1/1) | — |
болезнь Шпильмейера—Фогта | 0,45 (1/1) | — | 1,51 (1/1) |
лейкодистрофия недифференцированная | 0,89 (2/2)** | 0,35 | 2,26 (1/1) |
Неуточненный тип наследования врожденная миопатия с контрак | 0,89 (2/2) | 1,39 (2/2) | — |
турами олигофрения, спастический | 0,45 (1/1) | 0,69 (1/1) | — |
парапарез, эпилепсия, катаракта | 0,45 (1/1) | 0,69 (1/1) |
|
ВСЕГО | 25,44 (57/47) | 21,86 (31/26) | 32,52 (21/19) |
* для Х-сц. НБНС распространенность рассчитана на 100 тыс. мужчин; ** одна из семей (смешанная марийско-русская).
Основную долю в Марий Эл по суммарной распространенности и широте спектра составляли, как и повсеместно в мире, нервно-мышечные заболевания (17,85; 15,96 — у марийцев, 16,64 — у русских), что близко, например, к средним данным по США (20,0) [6]. Однако, в отличие от ряда популяций, в частности российских, в Марий Эл эта цифра складывается в большей степени за счет Х-сц. и АР, а не АД форм. Среди форм ПМД на первом месте по распространенности оказалась ПМД Дюшенна. Клинической особенностью в большинстве случаев являлась пролонгированная по сравнению с обычной возможность ходьбы, а в одной семье — и атипично позднее начало. В этой семье Т. (см. рис. 1А) на момент обследования было трое больных братьев 19, 18 и 14 лет с различным течением заболевания. У всех троих заболевание началось в 8-9 лет: при осмотре старший с трудом передвигался с опорой и самостоятельно не вставал; средний не ходил с 14 лет; младший при значительных изменениях походки ходил самостоятельно. Отмечались и некоторые различия уровне интеллекта: пограничный — у старшего, умеренно сниженный — у среднего и нормальный — у младшего.
Рис. 1А. Родословная семьи Т. Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна.
ДНК-исследование, проведенное в марийских семьях с ПМД Дюшенна, не выявило каких-либо отличий от общих, сходных во всех популяциях молекулярно-генетических характеристик заболевания. В двух семьях, в том числе в семье Т., обнаружена делеция (отсутствие соответствующего микроучастка Х-хромосомы); две другие оказались информативными по ряду ДНК-маркеров ПМД Дюшенна. В семьях уже не стоял вопрос прогноза потомства для родителей больных, однако проведенные исследования дают возможности надежной диагностики носительства гена и (в случае носительства) дородовой диагностики потомства сестер больных.
Частота АР поясно-конечностной ПМД, также одной из повсеместно распространенных форм, соответствовала средним литературным показателям. Больные демонстрировали описанные в литературе выраженные межсемейные различия по возрасту начала заболевания и тяжести течения. В марийской семье у мальчика 10 лет имела место форма, которую часто называют дюшенноподобной. Действительно, проводилась дифференциальная диагностика с ПМД Дюшенна, однако по клинической картине наряду с данными ДНК-исследований семьи, оказавшейся информативной по всем тестированным ДНК-маркерам ПМД Дюшенна (что не исключает абсолютно, но делает крайне маловероятным этот диагноз), была диагностирована поясно-конечностная ПМД. Эта особая ранняя злокачественная форма в большинстве популяций редка, однако существенно распространена среди арабского населения стран Северной Африки [6]. В двух марийских семьях поясно-конечностная ПМД, напротив, характеризовалась поздним началом — с 30 лет. Очевидно, клинический полиморфизм поясно-конечностной ПМД обусловлен ее генетической неоднородностью, что подтверждают данные литературы.
Миотоническая дистрофия была выявлена в двух семьях. В родословной одной из них, в татарской семье К. (рис. 1Б), демонстрирующей АД наследование, вместе с тем имеется “пропуск” в старшем поколении, вероятно, обусловленный субклинической формой заболевания. При характерных мышечных, эндокринных, сердечно-сосудистых и психических расстройствах офтальмологические нарушения имели особенности: у всех четверых были ретинопатия и дистрофия зрительных нервов, тогда как классическая для миотонической дистрофии катаракта выявлена только у одного из них (62-летнего отца трех больных сибсов). Такие офтальмологические нарушения, не являясь типичными, неоднократно описывались при миотонической дистрофии [11]. В семье К. ярко проявилось явление антиципации, то есть нарастание тяжести заболевания от поколения к поколению, характерное для миотонической дистрофии, объясняемое в настоящее время на молекулярно-генетическом уровне [8]. Антиципация в семье К. касалась всех вовлеченных в процесс систем. Крайним проявлением антиципации является самая тяжелая форма миотонической дистрофии — врожденная, передающаяся исключительно по материнской линии. При осмотре 3-месячного ребенка младшей из больных сестер признаков этого заболевания не выявлено.
Рис. 1Б. Родословная семьи К. Миотоническая дистрофия.
В другой семье с миотонической дистрофией определен лишь один манифестный случай заболевания, однако при осмотре у отца больной были обнаружены признаки катаракты, что может быть единственным признаком стертой формы. Действительно, спорадических случаев миотонической дистрофии, в строгом смысле слова, нет. Как свидетельствуют молекулярно-генетические данные, все случаи заболевания обусловлены, скорее всего, общей мутацией древнего происхождения [8, 10].
Другие выявленные нервно-мышечные заболевания, как распространенные и почти повсеместно входящие в
“ядро” наследственной моногенной патологии (ПМД Бекера, лице-лопаточно-плечевая ПМД, наследственная моторно-сенсорная невропатия, в частности болезнь Шарко—Мари, детская проксимальная спинальная мышечная атрофия), так и более редкие (лопаточно-перонеальная ПМД, дистальная ПМД, пароксизмальная миоплегия, дистальная спинальная амиотрофия), имели типичные для этих форм клинико-генетические характеристики. Нами была выявлена и необычная Х-сц. ПМД с началом в юношеском возрасте, медленным прогрессированием и поражением исключительно мышц спины и рук, которая предположительно (семья нуждается в дообследовании) относится к очень редкой форме ПМД [9]. В случае врожденной миопатии с контрактурами тип наследования был определен, так как среди врожденных миопатий представлены все типы наследования, нозологический же диагноз в большинстве случаев не может быть установлен без тонких патоморфологических исследований мышечной ткани.
Распространенность НБНС с преимущественным поражением пирамидно-мозжечковой системы (наследственные спастические параплегии и наследственные атаксии) составила 3,1 Наследственные спастические параплегии были представлены АД болезнью Штрюмпеля (так называемой чистой) и редкой формой АР наследственной спастической параплегии с перонеальными амиотрофиями [7] (проводилась дифференциальная диагностика наследственной моторно-сенсорной невропатии и пирамидной симптоматики). Нижний спастический парапарез был одним из проявлений, характеризовавшегося также умственной отсталостью, эпилепсией и врожденными катарактами, у 15-летней девочки. В доступной литературе мы не встретили аналогичного заболевания, однако единичный характер случая не позволяет достоверно констатировать новую форму патологии.
АР спастическую атаксию, клинические проявления которой явствуют из названия, в литературе относят как к осложненным наследственным спастическим параплегиям, так и к наследственным атаксиям. Это заболевание характеризуется этно-региональной равномерностью накопления (есть очаги накопления во франкоязычной канадской провинции Квебек, в арабских странах — спастическая атаксия бедуинов). Выявленные нами два случая в русских семьях, не связанные между собой, клинически различались; несмотря на высокий показатель распространенности, нет оснований констатировать истинное региональное накопление. Среди наследственных атаксий определялись редкий АР синдром Маринеску—Съегрена (сочетание мозжечковой атаксии с деменцией и катарактами), врожденная атаксия (эта непрогрессирующая форма атаксии, как пмазали методы прижизненной визуализации мозга, чаще обусловлена недоразвитием тех или иных отделов мозжечка).
Распространенность заболеваний с преимущественным поражением экстрапирамидной системы (хорея Гентингтона, торзионная дистония, болезнь Галлервордена—Шпатца) составила 1,79.
Среди наследственно-дегенеративных заболеваний ЦНС с началом в детском возрасте был выявлен случай ювенильного нейронального цероидного липофусциноза (болезнь Шпильмейера—Фогта) с типичной клинической картиной. Два случая прогрессирующей дегенерации ЦНС были расценены как лейкодистрофия (без верификации формы).
Так называемых финских болезней, встречающихся исключительно или преимущественно в Финляндии, к которым из НБНС относятся миоклонус-эпилепсия Унферрихта—Лундборга, мышечно-глазо-мозговой (МЕВ) синдром, младенческая форма нейронального цероидного липофусциноза, не выявлено.
Популяционно-генетические исследования в Республике Марий Эл еще не завершены, однако можно считать, что выявленные тенденции к отягощенности НБНС населения в целом и его основных этнических групп сохранятся.
Об авторах
Г. Е. Руденская
Лаборатория популяционной генетики Института клинической генетики Медико-генетического научного центра РАМН; Йошкар-Олинский филиал Казанского государственного медицинского университета
Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва; Йошкар-Ола
С. А. Клюшников
Лаборатория популяционной генетики Института клинической генетики Медико-генетического научного центра РАМН; Йошкар-Олинский филиал Казанского государственного медицинского университета
Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва; Йошкар-Ола
И. С. Мошкина
Лаборатория популяционной генетики Института клинической генетики Медико-генетического научного центра РАМН; Йошкар-Олинский филиал Казанского государственного медицинского университета
Email: info@eco-vector.com
Россия, Москва; Йошкар-Ола
Список литературы
- Вяткина С.Я. Клинико-генеалогическая и популяционная характеристика наследственных нервно-мышечных заболеваний в Куйбышевской области: Автореф. дисс. ...докт. мед. наук. — Л., 1991.
- Гинтер Е.К. Перспективы медицинской генетики. — М., 1982.
- Маркова Е.Д., Магжанов Р.Я.//Журн. невропатол. психиатр. — 1990. — № 9. — С. 113—119.
- Петрин А.Н. Наследственные болезни в популяциях с различной генетической структурой: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — М., 1992.
- Руденская Е.Е. Наследственные нервно- мышечные заболевания в российских популяциях.— Тез. докл. I (III) Российского съезда медицинских генетиков. — М., 1994. — С. 124.
- Emery A.// Neuromusc. Disord. — 1991. — Vol. 1. —P. 19—29.
- Harding A.// Lancet. — 1983. — Vol. 1. — P. 1151—1155.
- Harper P., Harley H, Pearson W., Shaw D.// Amer. J. Med. Genet. — 1992. — Vol. 51. — P. 10—16.
- Ji X., Tan J., Yi C., et al // Amer. J. Med. Genet. — 1990. — Vol. 37. — P. 209—212.
- Mc Kusick V. Mendelian inheritance in man. 10-th Ed. Vol. 1—2. Baltimore—London, 1992.
- Vinken P., Bruyn G.(eds). Handbook of clinical neurology. — Amsterdam, 1979.