Hereditary autosomal recessive pathology and its connection with inbreeding in Mari El Republic

Full Text

Наследственные болезни встречаются в практической деятельности врача любой специальности. Более чем треть коек детских больниц в странах с развитым здравоохранением заняты больными с наследственной патологией. В большинстве случаев аутосомно-рецессивная патология представляет собой тяжелое хроническое заболевание, хотя существуют и достаточно компенсированные формы. Поэтому наследственные синдромы должны знать врачи всех специальностей: от правильно поставленного диагноза зависят тактика клинического ведения и прогноз жизни больного. Так, не следует оперировать врожденную катаракту у больныx с синдромом Халлерманна— Штрайфа или Конради—Хюнерманна, так как в большинстве случаев происходит спонтанная резорбция [3].

В общем виде наследственные болезни в пересчете на 1000 новорожденных определяются у 2,5—15 больных. Неравномерно и распределение наследственных болезней (НБ). Это касается, в частности, проблемы сходства и различия в спектре и разнообразии НБ в достаточно отдаленных и изолированных друг от друга популяциях большой численности. В этом аспекте интересно сравнение результатов обследования марийцев как потомков угро-финских народов и исследований, проведенных в Финляндии.

В результате систематического изучения редких наследственных болезней в Финляндии, начатого очень давно и продолжающегося до настоящего времени, выявлено более 20 форм уникальной рецессивной патологии, явившейся следствием эффективного дрейфа за счет длительной изоляции субпопуляций [10]. Кроме того, в популяции финнов очень низка частота распространения фенилкетонурии (ФКУ) и муковисцидоза.

В наших более чем 20-летних исследованиях соблюдается метод единообразия принципов сбора и обработки материалов, что позволяет проводить адекватное сравнение изученных нами популяций. Этот метод разработан в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН и включает в себя изучение медико-генетических характеристик, предусматривающих выявление достаточно широкого круга моногенной наследственной патологии (более 500 форм), и факторов популяционной динамики, влияющих на эти характеристики [1].

Нами изучены аутосомно-рецессивная (АР) патология в 5 популяциях республики и связь полученных медико-генетических характеристик с факторами популяционной динамики, а также сопоставлен спектр АР патологии с результатами исследований, проведенных в популяции Финляндии. Материалом послужили данные медико-генетических экспедиционных исследований населения 5 районов Республики Марий Эл (Горномарийского, Оршанского, Моркинского, Советского и Сернурского) общей численностью 173.310 человек (в городах — 63.602, в селах — 109.708). Этнически население обследованных районов неоднородно. В основном районы заселены марийцами и русскими от 55,9% в Оршанском районе до 86,8% в Горномарийском [4].

Сведения о больных с предположительно наследственной патологией, представленные медицинским персоналом, а также материалы ВТЭК и СОБЕС верифицированы врачами-клиницистами ведущих учреждений г. Москвы (НИИ неврологии, Института глазных болезней им. Гельмгольца, Центрального кожно-венерологического института, Центрального института травматологии и ортопедии) и с помощью различных параклинических и лабораторных методов исследования. Собранный материал подвергался сегрегационному анализу, алгоритм которого разработан Мортоном [8], для проверки соответствия распределения больных и здоровых в выявленных семьях согласно определенному типу наследования и получения максимально правдоподобной оценки сегрегационной частоты и доли спорадических случаев с учетом вероятности регистрации. Затем из списка семей с предположительно рецессивными заболеваниями отбирались те семьи, где можно было предположить фенокопирование, и семьи, в которых доминантные заболевания были представлены новыми мутациями, отнесенными соответственно к спорадическим случаям и к аутосомно-доминантным заболеваниям [9].

Отягощенность (f) рассчитывали после предварительного определения числа больных в популяции: п=А/П, где А — число пробандов, П — вероятность регистрации [7]. Для подсчета отягощенности из численности обследованного населения вычитали долю лиц, не имеющих детей (10,6%) [6].

В результате медико-генетического обследования в 115 семьях были выявлены 137 больных с аутосомно-рецессивной патологией. Сегрегационная частота, составившая 0,19, соответствует ожидаемой (0,25) при аутосомно-рецессивном типе наследования. Вероятность регистрации составляет 0,83, что свидетельствует о её множественном характере и возможности использования этой величины для последующих расчетов.

В таблице представлена отягощенность населения аутосомно-рецессивной патологией. Анализируя причины существенного различия в такой отягощенности городского и сельского населения, мы попытались выявить факторы популяционной динамики, повлиявшие на генетическую структуру этих популяций. Общеизвестно, что различная степень подразделенности исследуемых популяций, определяемая случайной составляющей инбридинга (F_st), приводит к варьированию отягощенности аутосомно-рецессивной патологией [5]. Для изучения этого влияния был проведен корреляционный анализ значений отягощенности и значения локального инбридинга Малеко (а). Коэффициент корреляции между отягощенностью аутосомно-рецессивной патологией и F_st составил 0,75, ас локальным инбридингом а — 0,88. лученные результаты подтверждают существенное влияние инбридинга в формировании аутосомно-рецессивной патологии (в Кировской области — 0,99, в Костромской — 0,99) [2, 5].

 

Таблица. Отягощенность населения 5 районов Республики Марий Эл аутосомно-рецессивной патологией

Районы		Численность населения город/село, тыс. чел.	Отягощенность населения
			городского	сельского
Горномарийский	24,40/33,14		0,57	0,90
Оршанский		6,89/9,39	0,98	2,15
Моркинский		10,70/25,3	0,63	1,04
Советский		11,37/19,34	0,71	1,56
Сернурский		10,18/17,28	0,79	1,64

 

Спектр аутосомно-рецессивной патологии в 5 популяциях насчитывает 55 нозологических форм. Среди неврологической патологии чаще встречались спинальная мышечная атрофия, т. 11, микроцефалия с олигофренией и олигофрения. Необычным для нас оказалось накопление наследственной дистрофии волос (у 5 больных из 4 семей), не встретившееся нам ни разу в ранее обследованных популяциях России. Этот факт заслуживает отдельного обсуждения после завершения медико-генетического исследования в республике.

При сравнении спектра аутосомнорецессивной патологии с исследованиями, проведенными в Финляндии, нами не обнаружено ни одной наследственной так называемой финской болезни. Единственным исключением, возможно, является синдром Ушера, встретившийся в Горномарийском и Советском районах. Однако утверждать монофилетичность данного заболевания пока нет оснований. Необходимо также отметить отсутствие фенилкетонурии среди марийского населения, несмотря на то что было проведено тотальное обследование населения с привлечением школ-инернатов для детей с отставанием психического развития (выявленные нами 2 семьи с ФКУ — русские). В этом отношении существует определенное сходство между финским и марийским народами.

Таким образом, выявлено некоторое накопление аутосомно-рецессивной патологии в районах республики с повышенным значением инбридинга. Вопрос сходства и различия в частотах и спектре аутосомно-рецессивной патологии угро-финских народов (марийцев и финнов) на данном этапе остается открытым, и он может быть решен лишь после полного завершения научно-исследовательских работ в данном регионе.

About the authors

R. A. Mamedova

Laboratory of Population Genetics, Institute of Clinical Genetics, Medical Genetics Research Center, Russian Academy of Medical Sciences; Yoshkar-Ola Branch, Kazan State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow; Yoshkar-Ola

E. K. Ginter

Laboratory of Population Genetics, Institute of Clinical Genetics, Medical Genetics Research Center, Russian Academy of Medical Sciences; Yoshkar-Ola Branch, Kazan State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow; Yoshkar-Ola

I. S. Moshkina

Laboratory of Population Genetics, Institute of Clinical Genetics, Medical Genetics Research Center, Russian Academy of Medical Sciences; Yoshkar-Ola Branch, Kazan State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow; Yoshkar-Ola

V. A. Galkina

Laboratory of Population Genetics, Institute of Clinical Genetics, Medical Genetics Research Center, Russian Academy of Medical Sciences; Yoshkar-Ola Branch, Kazan State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow; Yoshkar-Ola

G. I. Elchinova

Laboratory of Population Genetics, Institute of Clinical Genetics, Medical Genetics Research Center, Russian Academy of Medical Sciences; Yoshkar-Ola Branch, Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow; Yoshkar-Ola

References

Supplementary files