Prospects for clinical use of agents acting on ATP receptors - P2-purinoreceptors

Cover Page


Cite item

Abstract

In addition to the well-known role of purine compounds in cell metabolism, growth, and reproduction, extensive factual material has been accumulated over the past two decades, demonstrating the important role of purines in intercellular interactions. It has been established that a number of physiological and pathophysiological reactions lead to the release of purine compounds (mainly adenosine and adenosine-5'-triphosphoric acid-ATP) by cells, which can interact with special receptors for them, purine receptors. The latter are subdivided into two main classes: PPpurinoreceptors and P2-purinoreceptors, whose main endogenous ligands are adenosine and ATP, respectively.

Full Text

Помимо хорошо известной роли пуриновых соединений в метаболизме, росте и размножении клеток, за последние два десятилетия накопился обширный фактический материал, свидетельствующий о важной роли пуринов в межклеточных взаимодействиях [13, 34, 38]. Установлено, что ряд физиологичеких и патофизиологических реакций приводит к высвобождению клетками пуриновых соединений (преимущественно аденозина и аденозин-5’-трифосфорной кислоты—АТФ), которые способны взаимодействовать со специальными рецепторами для них — пуринорецепторами [8, 21, 39]. Последние подразделяются на два основных класса: Р1-пуринорецепторы и Р2-пуринорецепторы, основными эндогенными лигандами которых являются соответственно аденозин и АТФ [12]. Согласно современной классификации, выделяют три подкласса Р1-(аденозиновых)-пуринорецепторов [15] и пять подклассов Р2-(АТФ)-пуринорецепторов — Р2Х, P2Y P2Z, Р2Т, P2U [16, 24]. Многие аспекты физиологии, фармакологии и клинического значения аденозиновых рецепторов довольно подробно обсуждены в недавних работах [15, 21, 24], в том числе в отечественных [3, 4], поэтому задачей настоящего обзора было освещение малоизвестных сторон возможного клинического значения рецепторов АТФ.

Благодаря бурно растущему интересу к Р2- пуринорецепторам и соответственно значительному пополнению знаний о роли внеклеточной АТФ во многих органах и тканях, к настоящему времени накоплен солидный фактический материал, свидетельствующий о том, что Р2—пуринорецепторы могут представлять собой мишень для фармакологического воздействия и, следовательно, создания лекарств с принципиально новым механизмом действия [27, 40]. Более того, большое многообразие подтипов Р2-рецепторов позволяет надеяться, что могут быть созданы органо- или тканеспецифические препараты.

Имеется целый ряд работ о наличии Р2У-пуринорецепторов на инсулинсекретирующих ß-клетках поджелудочной железы [10, 26]. Стимулирование этих рецепторов ведет к мобилизации внутриклеточного Са2+, что обеспечивает стабильную секрецию инсулина и выраженную устойчивость к гипергликемии. Интересно, что инсулинстимулирующий эффект агониста P2Y-пуринорецепторов — АДФрБ — отчетливо проявляется и при пероральном его применении, в тож числе на стрептозотоциновой модели диабета у крыс [23]. Эти находки служат хорошим основанием для поиска новых пероральных сахароснижающих средств с подобным механизмом действия.

Известно, что во время воспалительной реакции создаются условия для высвобождения во внеклеточное пространство больших количеств АТФ, которая усиливает воспаление за счет собственного противоспалительного действия [20]. Кроме того, наличие Р2-пуринорецепторов установлено на поверхности ряда клеток, участвующих в воспалительной реакции, в том числе нейтрофилов, лимфоцитов и тучных клеток [19, 35]. Основываясь на этих данных, мы провели исследования, показавшие, что некоторые антагонисты Р2-пуринорецепторов угнетают развитие воспалительного отека, вызванного АТФ [40]. Это свидетельствует о перспективности исследования антагонистов Р2-пуринорецепторов потенциальных противовоспалительных средств принципиально нового механизма действия.

Исходя из того, что высокие концентрации внеклеточной АТФ выраженно угнетают рост опухолевых клеток в культуре, была оценена ее эффективность in vivo и показано, что АТФ оказывает значительное цитостатическое и цитотоксическое действие на ряд опухолей у мышей [31].Вероятным механизмом этого противоопухолевого действия АТФ является стимулирование Р2z-пуринорецепторов, приводящее К открытию неселективных пор в мембране клетки и к последующему апоптозу — программируемой смерти [28, 30]. В настоящее время проводятся клинические испытания эффективности внутривенных вливаний растворов АТФ на больных с опухолевыми процессами. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что помимо выраженного противоопухолевого действия АТФ приостанавливает потерю массы тела (кахексию) у пациентов [31].

Применение АТФ при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, как правило, связывают с его распадом до аденозина, который вызывает брадикардию, оказывает отрицательный инотропный эффект, снижает артериальное давление [4, 25, 39]. Однако для АТФ и без распада до аденотина присуще противоаритмическое действие при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии [1, 5, 33], ишемии мозга и сердца [6], инсульте [7]. Регулируемая гипотензия, вызываемая внутривенным введением АТФ, в настоящее время используется в ряде клиник [9], причем установлено, что в отличие от наиболее часто используемого в этих целях нитропруссида натрия, АТФ не вызывает повышения уровня катехоламинов в крови и гипертензии при отмене препарата [11].

Центральные эффекты пуринов также долгое время связывались прежде всего с аденозином [2]. Однако к настоящему времени накапливаются сведения о том, что и АТФ может влиять на ЦНС и прежде всего как регулятор и модулятор выброса других нейромедиаторов [24]. АТФ обладает выраженным анальгетическим действием и при длительном ее применении привыкания или пристрастия не наблюдается [22]. Недавно было предположено, что АТФ может играть важную роль в межнейрональных контактах как Острый медиатор [17]. Физиологическое значение этого действия ясно не до конца, но уникальность ситуации может заключаться в двойном действии АТФ — быстрое стимулирующее действие самой АТФ может сменяться более долговременным ингибирующим влиянием продукта ее распада аденозина. Перспективы этого направления совершенно очевидны и в настоящее время привлекают внимание многих исследователей [40].

Атропинрезистентный компонент сократительного ответа мочевого пузыря многих млекопитающих, в том числе человека, опосредуется Р2Х-пуринорецепторами [36]. Возможно, что пуринергический компонент приобретает особенное значение при некоторых патологических ситуациях. Так, у больных с хроническим интерстициальным циститом, который сопровождается обычно недержанием мочи, обнаружено патологическое повышение чувствительности к АТФ [29], что открывает новые области применения для селективных Р2Х-антагонистов.

Возможными иными областями применения препаратов, влияющих посредством стимулирования или антагонизма с Р2-пуринорецепторами, могут быть также нарушения легочного [21] и почечного [14] кровообращения, деминерализация и остеопороз костей [32], расстройства репродуктивной функции [18, 37].

Таким образом, в настоящее время идет интенсивное изучение не только физиологической и патофизиологической роли внеклеточной АТФ, но и поиск препаратов, способных оказывать благоприятное воздействие посредством влияния на Р2-пуринорецепторы. И хотя, кроме АТФ, которая уже является клинически широко используемым препаратом, на сегодняшний день нет иных лекарственных средств, влияющих на Р2- пуринорецепторы, уже в ближайшем будущем можно ожидать появления селективных агонистов и антагонистов Р2-пуринорецепторов, эффективных не только in vitro, но и in vivo. Совершенно очевидно, что это направление создания новых лекарственных препаратов является весьма перспективным.

×

About the authors

A. U. Ziganshin

Kazan State Medical University; University of London College, UK

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; London

L. E. Ziganshina

Kazan State Medical University; University of London College, UK

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; London

References


© 1996 Eco-Vector





This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies