Prospects for clinical use of agents acting on ATP receptors - P2-purinoreceptors

Full Text

Помимо хорошо известной роли пуриновых соединений в метаболизме, росте и размножении клеток, за последние два десятилетия накопился обширный фактический материал, свидетельствующий о важной роли пуринов в межклеточных взаимодействиях [13, 34, 38]. Установлено, что ряд физиологичеких и патофизиологических реакций приводит к высвобождению клетками пуриновых соединений (преимущественно аденозина и аденозин-5’-трифосфорной кислоты—АТФ), которые способны взаимодействовать со специальными рецепторами для них — пуринорецепторами [8, 21, 39]. Последние подразделяются на два основных класса: Р₁-пуринорецепторы и Р₂-пуринорецепторы, основными эндогенными лигандами которых являются соответственно аденозин и АТФ [12]. Согласно современной классификации, выделяют три подкласса Р₁-(аденозиновых)-пуринорецепторов [15] и пять подклассов Р₂-(АТФ)-пуринорецепторов — Р2Х, P2Y P2Z, Р2Т, P2U [16, 24]. Многие аспекты физиологии, фармакологии и клинического значения аденозиновых рецепторов довольно подробно обсуждены в недавних работах [15, 21, 24], в том числе в отечественных [3, 4], поэтому задачей настоящего обзора было освещение малоизвестных сторон возможного клинического значения рецепторов АТФ.

Благодаря бурно растущему интересу к Р₂- пуринорецепторам и соответственно значительному пополнению знаний о роли внеклеточной АТФ во многих органах и тканях, к настоящему времени накоплен солидный фактический материал, свидетельствующий о том, что Р₂—пуринорецепторы могут представлять собой мишень для фармакологического воздействия и, следовательно, создания лекарств с принципиально новым механизмом действия [27, 40]. Более того, большое многообразие подтипов Р₂-рецепторов позволяет надеяться, что могут быть созданы органо- или тканеспецифические препараты.

Имеется целый ряд работ о наличии Р₂У-пуринорецепторов на инсулинсекретирующих ß-клетках поджелудочной железы [10, 26]. Стимулирование этих рецепторов ведет к мобилизации внутриклеточного Са²⁺, что обеспечивает стабильную секрецию инсулина и выраженную устойчивость к гипергликемии. Интересно, что инсулинстимулирующий эффект агониста P₂Y-пуринорецепторов — АДФрБ — отчетливо проявляется и при пероральном его применении, в тож числе на стрептозотоциновой модели диабета у крыс [23]. Эти находки служат хорошим основанием для поиска новых пероральных сахароснижающих средств с подобным механизмом действия.

Известно, что во время воспалительной реакции создаются условия для высвобождения во внеклеточное пространство больших количеств АТФ, которая усиливает воспаление за счет собственного противоспалительного действия [20]. Кроме того, наличие Р₂-пуринорецепторов установлено на поверхности ряда клеток, участвующих в воспалительной реакции, в том числе нейтрофилов, лимфоцитов и тучных клеток [19, 35]. Основываясь на этих данных, мы провели исследования, показавшие, что некоторые антагонисты Р₂-пуринорецепторов угнетают развитие воспалительного отека, вызванного АТФ [40]. Это свидетельствует о перспективности исследования антагонистов Р₂-пуринорецепторов потенциальных противовоспалительных средств принципиально нового механизма действия.

Исходя из того, что высокие концентрации внеклеточной АТФ выраженно угнетают рост опухолевых клеток в культуре, была оценена ее эффективность in vivo и показано, что АТФ оказывает значительное цитостатическое и цитотоксическое действие на ряд опухолей у мышей [31].Вероятным механизмом этого противоопухолевого действия АТФ является стимулирование Р₂z-пуринорецепторов, приводящее К открытию неселективных пор в мембране клетки и к последующему апоптозу — программируемой смерти [28, 30]. В настоящее время проводятся клинические испытания эффективности внутривенных вливаний растворов АТФ на больных с опухолевыми процессами. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что помимо выраженного противоопухолевого действия АТФ приостанавливает потерю массы тела (кахексию) у пациентов [31].

Применение АТФ при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, как правило, связывают с его распадом до аденозина, который вызывает брадикардию, оказывает отрицательный инотропный эффект, снижает артериальное давление [4, 25, 39]. Однако для АТФ и без распада до аденотина присуще противоаритмическое действие при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии [1, 5, 33], ишемии мозга и сердца [6], инсульте [7]. Регулируемая гипотензия, вызываемая внутривенным введением АТФ, в настоящее время используется в ряде клиник [9], причем установлено, что в отличие от наиболее часто используемого в этих целях нитропруссида натрия, АТФ не вызывает повышения уровня катехоламинов в крови и гипертензии при отмене препарата [11].

Центральные эффекты пуринов также долгое время связывались прежде всего с аденозином [2]. Однако к настоящему времени накапливаются сведения о том, что и АТФ может влиять на ЦНС и прежде всего как регулятор и модулятор выброса других нейромедиаторов [24]. АТФ обладает выраженным анальгетическим действием и при длительном ее применении привыкания или пристрастия не наблюдается [22]. Недавно было предположено, что АТФ может играть важную роль в межнейрональных контактах как Острый медиатор [17]. Физиологическое значение этого действия ясно не до конца, но уникальность ситуации может заключаться в двойном действии АТФ — быстрое стимулирующее действие самой АТФ может сменяться более долговременным ингибирующим влиянием продукта ее распада аденозина. Перспективы этого направления совершенно очевидны и в настоящее время привлекают внимание многих исследователей [40].

Атропинрезистентный компонент сократительного ответа мочевого пузыря многих млекопитающих, в том числе человека, опосредуется Р2Х-пуринорецепторами [36]. Возможно, что пуринергический компонент приобретает особенное значение при некоторых патологических ситуациях. Так, у больных с хроническим интерстициальным циститом, который сопровождается обычно недержанием мочи, обнаружено патологическое повышение чувствительности к АТФ [29], что открывает новые области применения для селективных Р₂Х-антагонистов.

Возможными иными областями применения препаратов, влияющих посредством стимулирования или антагонизма с Р₂-пуринорецепторами, могут быть также нарушения легочного [21] и почечного [14] кровообращения, деминерализация и остеопороз костей [32], расстройства репродуктивной функции [18, 37].

Таким образом, в настоящее время идет интенсивное изучение не только физиологической и патофизиологической роли внеклеточной АТФ, но и поиск препаратов, способных оказывать благоприятное воздействие посредством влияния на Р₂-пуринорецепторы. И хотя, кроме АТФ, которая уже является клинически широко используемым препаратом, на сегодняшний день нет иных лекарственных средств, влияющих на Р₂- пуринорецепторы, уже в ближайшем будущем можно ожидать появления селективных агонистов и антагонистов Р₂-пуринорецепторов, эффективных не только in vitro, но и in vivo. Совершенно очевидно, что это направление создания новых лекарственных препаратов является весьма перспективным.

About the authors

A. U. Ziganshin

Kazan State Medical University; University of London College, UK

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; London

L. E. Ziganshina

Kazan State Medical University; University of London College, UK

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan; London

References

Supplementary files