Viral immunodeficiencies. Mechanisms of postinfectious immunopathology

Abstract

It is known that the development of viral infections is often accompanied by nonspecific modulation of the immune response to various antigens. The genera of viruses with immunomodulatory properties are rather broad: more than 40 species belonging to 15 different families cause changes in humoral and cellular responses [5]. The formation of an immune response to viral antigens is subject to all the rules of immunological response. Its main focus is related to the suppression of virus multiplication rather than its rapid elimination.

Full Text

Известно, что развитие вирусных инфекций часто сопровождается неспецифической модуляцией иммунного ответа на различные антигены. Родовая принадлежность вирусов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, достаточно широка: более 40 видов, относящихся к 15 различным семействам, вызывают изменения гуморальных и клеточных реакций [5]. Формирование иммунного ответа к вирусным антигенам подчиняется всем правилам иммунологического реагирования. Основная направленность его связана с подавлением размножения вируса, а не с его скорейшей элиминацией [5].

Зараженные вирусами организмы существенно отличаются по своей способности отвечать на антигены, и возникновение транзиторных дефектов иммунной системы следует рассматривать как обязательный компонент патогенеза данных заболеваний. В некоторой степени это обусловлено биологией облигатного клеточного паразитизма вируса, то есть как живые организмы они проявляют себя только внутри клетки хозяина, в которой реализуется их генетическая информация и обеспечивается созревание дочерних популяций. Как антигенный стимул вирус способен активировать иммунокомпетентные клетки и одновременно воздействовать на их геном, превращая в мишени для собственных цитотоксических механизмов.

В отечественной и зарубежной литературе подробно обсуждены механизмы взаимодействия вирусов и клеток иммунной системы, лежащие в основе развития вторичных иммунодефицитных состояний. Показано, что большая их часть является следствием непосредственного повреждения клеток вирусами, а меньшая — результатом вторичных повреждений иммунной системы, вызванных нарушениями регуляторных механизмов при хронических, латентно протекающих и медленных вирусных инфекциях [30].

Целью настоящей работы был анализ дефектов иммунологического реагирования, создающих предпосылки для развития патологических процессов на заключительных этапах или при полной элиминации возбудителя из организма.

До настоящего времени дискутировался вопрос о том, так ли необходимо наличие вируса в организме хозяина для всех проявлений инфекционного процесса. Так, Д. Хапперт и Т. Уайлд [29] выдвинули концепцию «вирусных болезней без вирусов», определяющую роль вирусов как пусковых механизмов различных клинических состояний на заключительных этапах заболевания. В ее основу положены аналогии в воздействии на генетический аппарат клетки различных мутагенов и вирусов. В обоих случаях однократный контакт может привести к фенотипическим изменениям и потере функциональных свойств.

Нарушение нормального функционирования иммунокомпетентных клеток в результате контакта с различными вирусами могут составить инициирующий механизм подобных патологий. Известно, что многие заболевания человека связаны с аномалиями структуры и функционирования хромосомного аппарата, возникающими после проникновения вирусов в организм [40]. In vitro способностью вызывать подобные повреждения обладают аденовирусы, паповавирусы, вирусы герпеса всех типов, поксвирусы, пикорнавирусы пара- и ортомиксовирусы, ретровирусы и др. [10, 34]. Вирус-индуцированные хромосомные абберации в лимфоцитах периферической крови обнаружены при гриппе, кори, инфекционном мононуклеозе, паротите, бешенстве и прочих вирусных инфекциях человека [2, 43].

Показано, что многие вирусы способны повреждать генетический аппарат клеток посредством нарушения синтеза ДНК и полиаминов [4]. Повреждение хромосом иммунокомпетентных клеток приводит к потере функциональных свойств на уровне субпопуляций за счет угнетения активности или гибели лимфоцитов, к созданию условий для диссеминирования инфекционного процесса, возникновению бактериальных и протозойных осложнений [29, 32]. При этом хромосомные абберации наблюдаются преимущественно в Т-лимфоцитах [2].

Увеличение числа Т-клеток с цитогенетическими повреждениями компенсаторно влечет за собой усиление продукции вирус-нейтрализующих антител, а экспрессия вирус-специфических антигенов на поверхностной мембране Т-лимфоцита вызывает появление аутоантител специфичных к антигенам вируса и поврежденного лимфоцита [19].

Сыворотка крови здоровых животных и человека содержит небольшие количества аутоантител, титр которых существенно увеличивается при развитии вирусной инфекции [22]. Длительная циркуляция возбудителя в организме может привести к нарушению соотношений между синтезом аутоантител и мишенями для их действия.

Основными механизмами возникновения аутоиммунных реакций в периоде элиминации вируса из организма могут служить способность вирусов проявлять митогенные свойства, образование клеточных протеинов с антигенными свойствами и формирование вирусами общих с ними эпитопов, качественные нарушения в синтезе противовирусных антител, расстройство процессов удаления иммунных комплексов из организма.

Многие вирусы могут стимулировать поликлональную активацию В-лимфоцитов, активировать клетки, ранее контактировавшие с невирусными антигенами, усиливать неспецифическую активацию Т-хелперов, что увеличивает вероятность возникновения аутоиммунных реакций при вирусных инфекциях [38, 48].

Индукторы поликлональной активизации В-клеток характеризуются наличием набора повторяющихся антигенных детерминант в молекуле полимерной структуры и обладающей большим молекулярным весом [39]. Архитектура вирионов полностью соответствует этим параметрам, так как они сконструированы из многочисленных копий с наличием небольшого набора протеинов. Способностью проявлять митогенные свойства обладают вирусы везикулярного стоматита, гриппа, аденовирусы и пр. [12, 24].

Развитие поликлональной активации В-лимфоцитов сопровождается синтезом аутоантител к модифицированным аутоантигенам. В случаях инфекций нейротропными вирусами (клещевого энцефалита, висна и др.) наблюдается синтез аутоантител к протеинам олигодендроглии с последующей демиелинизацией нервной ткани [42, 49]. Заражение крыс коронавирусами вызывает сенсибилизацию лимфоцитов к миелину. Адаптивный перенос клеток, рестимулированных in vitro миелином, приводит к формированию поражений по типу аллергического энцефалита [53].

Весьма существенным в формировании мишеней для действия аутоантител является возможность встройки практически всех вирусных белков, синтезированных в процессе внутриклеточной репродукции, в мембрану клетки [46]. Для ряда вирусов показано, что они могут размножаться лишь в активированных лимфоцитах [8]. Взаимодействие оболочечных вирусов с клетками сопровождается слиянием их оболочки с плазматической мембраной. При этом клеточные протеины приобретают иммуногенную форму, а способность некоторых вирусов включать клеточные белки в состав созревающих вирионов создает предпосылки для индукции аутоиммунного процесса. Молекулярные механизмы ответственные за эти реакции остаются малоизученными.

Изменение структуры клеточной мембраны может существенно зависеть от содержания липидов в ее составе. При большинстве острых инфекций оно практически не меняется, но развитие персистирующей инфекции изменяет метаболизм жирных кислот, что влияет на появление иммуногенных свойств у клеточных протеинов [9].

Интактные вирусы или их фрагменты могут адсорбироваться на поверхности практически любых клеток за счет рецепторов мембран, содержащих сиаловую кислоту [6]. При взаимодействую] вирусной нейраминидазы-фермента, ответственного за деструкцию клеточных гликопротеинов, у лимфоцитов происходит изменение структуры рецепторного аппарата за счет отщепления сиаловой кислоты [3]. В результате поверхностные белки клеточной мембраны меняют свои антигенные детерминанты, что стимулирует синтез цитотоксических аутоантител и усиливает фиксацию комплемента на мембране [20]. Заражение ортомиксовирусами линий фибробластов-антителопродуцентов вызывает синтез десиализированных иммуноглобулинов [18]. Десиализация иммуноглобулинов кролика способствует формированию аутоиммунного ответа на их введение [17]. Многократное введение таких препаратов реципиентам обусловливает появление ревматоидного фактора и развитие артритов [23]. Таким образом, частые инфекции нейраминидаза-позитивными вирусами могут спровоцировать развитие аутоиммунопатологии.

Свойство вирусов неспецифически активировать В-клетки и Т-хелперы может привести к секреции значительных количеств низкоаффинных антител. Формирующиеся из подобных антител и вирусов иммунные комплексы характеризуются наличием свободных антигенных детерминант, стимулирующих синтез противовирусных антител, которые, как и ранее продуцируемые, усиливают сенсибилизацию организма [45].

Нарушение механизмов развития иммунного ответа при вирусных инфекциях может непосредственно отражаться на составе циркулирующих иммунных комплексов. При инфекционном мононуклеозе не происходит переключения синтеза IgM на синтез IgG, что связано с репликацией вируса внутри лимфоцитов. Функциональной особенностью подобных IgM-комплексов является способность к длительному циркулированию без фиксации в тканях [14]. Концентрация обычных (IgG) иммунных комплексов в сыворотке крови может быть невелика, однако их роль в патогенезе вирусных инфекций весьма значительна. Формирование иммунных комплексов содействует удалению свободно циркулирующего возбудителя из организма, однако возбудитель, находящийся в их составе, не теряет своей инфективности, и его циркуляция в составе иммунных комплексов сказывается на дальнейшем поражении клеток хозяина [36].

Патофизиология циркулирующих иммунных комплексов изучена достаточно полно. Важнейшими вирусными инфекциями, имеющими признаки иммунокомплексной патологии, являются гепатит В, инфекционный мононуклеоз, геморрагическая лихорадка Денге, подострый склерозирующий панэнцефалит, цитомегаловирусная инфекция [41]. При всех этих заболеваниях иммунные комплексы фиксируются в стенках кровеносных сосудов, что приводит к повышению их проницаемости и облегчает миграцию вирионов через гематоэнцефальный барьер. Своевременное выведение иммунных комплексов из кровотока обеспечивается клетками макрофагально-монофитарной системы [41]. Изменение их функциональной активности при вирусных инфекциях может играть решающую роль в формировании подобной патологии. При острых вирусных инфекциях выявлена неоднозначная реакция макрофагов на проникновение возбудителя в организм. С одной стороны, они отвечают увеличением ферментативной активности и экспрессией мембранных рецепторов, с другой — наблюдается (при гриппе, кори) блокада фагоцитарного аппарата клетки [11]. При хронических вирусных заболеваниях активность макрофагов чаще бывает сниженной [50].

С нарушением сосудистой проницаемости иммунными комплексами связан еще один механизм вирус-индуцированной аутоиммунопатологии. Некоторые ткани организма обладают аутоантигенностью: это протеины хрусталика, миелиновой оболочки нервных волокон, сперматозоиды [37]. В норме они отделены от иммунологического надзора сосудисто-тканевым барьером и не распознаются аутореактивными лимфоцитами. Повышение проницаемости сосудов создает условия для антигенной стимуляции и запуска соответствующих иммунных механизмов. Примерами подобных заболеваний являются орхит как осложнение поражения околоушных желез вирусом паротита и рассеянный склероз, вирусная этиология которого признается многими исследователями. В патогенезе рассеянного склероза отчетливо выделяются два периода — инфекционный, продолжительностью в несколько лет (с наличием вирусоспецифических включений в ткани мозга) и аутоиммунный, протекающий в отсутствии возбудителя и обусловленный деструкцией миелиновых оболочек аутоиммунными механизмами [21].

В периоде выздоровления уровень аутоантител рачительно снижается. Однако повторная, прямая стимуляция, осуществляемая за счет изменения антигенных структур клеточных популяций, сохраняющихся в организме длительное время, или косвенная — за счет поликлональной активации эффекторов гуморального иммунного ответа могут служить пусковым механизмом. Вероятность такого ответа прямо зависит от уровня функциональной активности иммунной системы в периоде реконвалесценции. В эволюции выживаемости организмов при вирусных инфекциях особую роль приобрела активно функционирующая система иммунологического надзора, адекватно реагирующая на инфекционный агент. Получение гиперстимулирующего сигнала иммунокомпетентными клетками в результате перекрестного реагирования вирусных антигенов с аутоантигенами может привести к развитию аутоиммунопатологии с вовлечением комплекса гистосовместимости.

Следующим важным аспектом формирования постинфекционных иммунопатологических процессов являются нарушения в регуляции биологической активности интерферона. Известно, что продукция интерферона представляет собой одну из ранних форм ответа на проникновение вирусов в организм [28]. Первоначально интерферон рассматривали как субстанцию, обеспечивающую развитие в клетках антивирусного состояния, и основная часть исследований его биологических свойств была посвящена лишь этой функции. Надежды специалистов на то, что интерферон сможет стать панацеей от вирусных инфекций, не оправдались. В течение последних 20 лет стали накапливаться данные, позволяющие рассматривать его как полифункциональный клеточный продукт, реализующий свою активность на различных клеточных и тканевых уровнях [16, 31].

Исследования in vitro показали, что интерферон способен подавлять репликацию различных вирусов в клетках, как и размножение самих клеток, вызывая изменения мембранной структуры за счет увеличения экспрессии рецепторов и антигенов [33, 51].

В настоящей работе мы попытаемся охарактеризовать биологические свойства интерферона, проявляемые в отношении иммунокомпетентных клеток и патологическое воздействие на макроорганизм нарушений его синтеза. Интерферон способен модулировать различные иммунологические реакции и является одним из основных медиаторов иммунного ответа [52]. Введение его перед антигенной стимуляцией подавляет иммунный ответ и стимулирует образование иммунологической памяти; он способен усиливать активность киллерных клеток различных типов и ингибирует образование антител к тимус-зависимым и тимус-независимым антигенам за счет прямого угнетения активности В-лимфоцитов [28]. Супрессорная активность разных видов интерферона различна — иммунный (γ) интерферон в 20 — 250 раз более эффективно подавляет первичный ответ, чем α- и ß-интерферон [47]. γ-ингерферон угнетает рост аллогенных лифмоцитов, сингенных костно-мозговых клеток, трансплантированных облученным реципиентам [13]. Культивация различных субпопуляций Т- и В-клеток человека в присутствии интерферона приводит к появлению «волчаночных включений», подобных включениям в эндотелии гломерул и лимфоцитов периферической крови больных системной красной волчанкой [44]. У теплокровных интерферон ответственен за проявление токсических эффектов, включая лейкоцито- и тромбоцитопении [26].

Иммуномодулирующей активности интерферона в респираторном тракте принадлежит некоторая роль в развитии астматического процесса. Установлена прямая связь между активностью интерферона и гиперсекрецией гистамина [15]. Он способен индуцировать синтез различных кофакторов (IgE-связывающий фактор), ответственных за развитие аллергических реакций [35].

Введение интерферона новорожденным мышам в течение недели приводит к полному разрушению гликогена в печени, отложению IgG и С3-компонента комплемента на базальных мембранах гломерул аналогично иммунокомплексным патологическим процессам [25]. Показана корреляция развития аутоиммунных реакций и увеличения синтеза интерферона [27]. Поскольку вирусы являются одними из лучших индукторов интерферона, а его синтез — важной частью комбинированного противовирусного ответа, весьма возможно, что интерферон или нарушения в его синтезе при различных вирусных инфекциях могут служить базой для отдаленных патологических последствий.

Успехи фундаментальных исследований биологии и генетики вирусов не в состоянии обеспечить на современном этапе надежных и эффективных способов борьбы с большинством патогенных вирусов [1], что связано с облигатным внутриклеточным паразитизмом возбудителя, лишенного систем жизнеобеспечения и размножения. Вирус как инфекционный агент не может рассматриваться вне клетки или организма хозяина, и селективное подавление внутриклеточных вирус-специфических процессов химиотерапевтическими воздействиями представляется проблематичным. В этом плане большое внимание привлекают перспективы использования средств более общего патогенетического действия, усиливающие и ускоряющие формирование различных форм ответа на проникновение возбудителя. Особое место могла бы занять терапия, направленная на временное восполнение (замещение) сформировавшихся иммунологических дефектов. К сожалению, современный арсенал подобных препаратов, использование которых возможно при вирусных инфекциях, весьма ограничен. Поиск новых средств позволит расширить их ассортимент и обеспечит выбор адекватного в каждом случае препарата направленной иммунокоррекции.