Вирусные иммунодефициты. Механизмы постинфекционной иммунопатологии

Аннотация

Известно, что развитие вирусных инфекций часто сопровождается неспецифической модуляцией иммунного ответа на различные антигены. Родовая принадлежность вирусов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, достаточно широка: более 40 видов, относящихся к 15 различным семействам, вызывают изменения гуморальных и клеточных реакций [5]. Формирование иммунного ответа к вирусным антигенам подчиняется всем правилам иммунологического реагирования. Основная направленность его связана с подавлением размножения вируса, а не с его скорейшей элиминацией.

Полный текст

Известно, что развитие вирусных инфекций часто сопровождается неспецифической модуляцией иммунного ответа на различные антигены. Родовая принадлежность вирусов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, достаточно широка: более 40 видов, относящихся к 15 различным семействам, вызывают изменения гуморальных и клеточных реакций [5]. Формирование иммунного ответа к вирусным антигенам подчиняется всем правилам иммунологического реагирования. Основная направленность его связана с подавлением размножения вируса, а не с его скорейшей элиминацией [5].

Зараженные вирусами организмы существенно отличаются по своей способности отвечать на антигены, и возникновение транзиторных дефектов иммунной системы следует рассматривать как обязательный компонент патогенеза данных заболеваний. В некоторой степени это обусловлено биологией облигатного клеточного паразитизма вируса, то есть как живые организмы они проявляют себя только внутри клетки хозяина, в которой реализуется их генетическая информация и обеспечивается созревание дочерних популяций. Как антигенный стимул вирус способен активировать иммунокомпетентные клетки и одновременно воздействовать на их геном, превращая в мишени для собственных цитотоксических механизмов.

В отечественной и зарубежной литературе подробно обсуждены механизмы взаимодействия вирусов и клеток иммунной системы, лежащие в основе развития вторичных иммунодефицитных состояний. Показано, что большая их часть является следствием непосредственного повреждения клеток вирусами, а меньшая — результатом вторичных повреждений иммунной системы, вызванных нарушениями регуляторных механизмов при хронических, латентно протекающих и медленных вирусных инфекциях [30].

Целью настоящей работы был анализ дефектов иммунологического реагирования, создающих предпосылки для развития патологических процессов на заключительных этапах или при полной элиминации возбудителя из организма.

До настоящего времени дискутировался вопрос о том, так ли необходимо наличие вируса в организме хозяина для всех проявлений инфекционного процесса. Так, Д. Хапперт и Т. Уайлд [29] выдвинули концепцию «вирусных болезней без вирусов», определяющую роль вирусов как пусковых механизмов различных клинических состояний на заключительных этапах заболевания. В ее основу положены аналогии в воздействии на генетический аппарат клетки различных мутагенов и вирусов. В обоих случаях однократный контакт может привести к фенотипическим изменениям и потере функциональных свойств.

Нарушение нормального функционирования иммунокомпетентных клеток в результате контакта с различными вирусами могут составить инициирующий механизм подобных патологий. Известно, что многие заболевания человека связаны с аномалиями структуры и функционирования хромосомного аппарата, возникающими после проникновения вирусов в организм [40]. In vitro способностью вызывать подобные повреждения обладают аденовирусы, паповавирусы, вирусы герпеса всех типов, поксвирусы, пикорнавирусы пара- и ортомиксовирусы, ретровирусы и др. [10, 34]. Вирус-индуцированные хромосомные абберации в лимфоцитах периферической крови обнаружены при гриппе, кори, инфекционном мононуклеозе, паротите, бешенстве и прочих вирусных инфекциях человека [2, 43].

Показано, что многие вирусы способны повреждать генетический аппарат клеток посредством нарушения синтеза ДНК и полиаминов [4]. Повреждение хромосом иммунокомпетентных клеток приводит к потере функциональных свойств на уровне субпопуляций за счет угнетения активности или гибели лимфоцитов, к созданию условий для диссеминирования инфекционного процесса, возникновению бактериальных и протозойных осложнений [29, 32]. При этом хромосомные абберации наблюдаются преимущественно в Т-лимфоцитах [2].

Увеличение числа Т-клеток с цитогенетическими повреждениями компенсаторно влечет за собой усиление продукции вирус-нейтрализующих антител, а экспрессия вирус-специфических антигенов на поверхностной мембране Т-лимфоцита вызывает появление аутоантител специфичных к антигенам вируса и поврежденного лимфоцита [19].

Сыворотка крови здоровых животных и человека содержит небольшие количества аутоантител, титр которых существенно увеличивается при развитии вирусной инфекции [22]. Длительная циркуляция возбудителя в организме может привести к нарушению соотношений между синтезом аутоантител и мишенями для их действия.

Основными механизмами возникновения аутоиммунных реакций в периоде элиминации вируса из организма могут служить способность вирусов проявлять митогенные свойства, образование клеточных протеинов с антигенными свойствами и формирование вирусами общих с ними эпитопов, качественные нарушения в синтезе противовирусных антител, расстройство процессов удаления иммунных комплексов из организма.

Многие вирусы могут стимулировать поликлональную активацию В-лимфоцитов, активировать клетки, ранее контактировавшие с невирусными антигенами, усиливать неспецифическую активацию Т-хелперов, что увеличивает вероятность возникновения аутоиммунных реакций при вирусных инфекциях [38, 48].

Индукторы поликлональной активизации В-клеток характеризуются наличием набора повторяющихся антигенных детерминант в молекуле полимерной структуры и обладающей большим молекулярным весом [39]. Архитектура вирионов полностью соответствует этим параметрам, так как они сконструированы из многочисленных копий с наличием небольшого набора протеинов. Способностью проявлять митогенные свойства обладают вирусы везикулярного стоматита, гриппа, аденовирусы и пр. [12, 24].

Развитие поликлональной активации В-лимфоцитов сопровождается синтезом аутоантител к модифицированным аутоантигенам. В случаях инфекций нейротропными вирусами (клещевого энцефалита, висна и др.) наблюдается синтез аутоантител к протеинам олигодендроглии с последующей демиелинизацией нервной ткани [42, 49]. Заражение крыс коронавирусами вызывает сенсибилизацию лимфоцитов к миелину. Адаптивный перенос клеток, рестимулированных in vitro миелином, приводит к формированию поражений по типу аллергического энцефалита [53].

Весьма существенным в формировании мишеней для действия аутоантител является возможность встройки практически всех вирусных белков, синтезированных в процессе внутриклеточной репродукции, в мембрану клетки [46]. Для ряда вирусов показано, что они могут размножаться лишь в активированных лимфоцитах [8]. Взаимодействие оболочечных вирусов с клетками сопровождается слиянием их оболочки с плазматической мембраной. При этом клеточные протеины приобретают иммуногенную форму, а способность некоторых вирусов включать клеточные белки в состав созревающих вирионов создает предпосылки для индукции аутоиммунного процесса. Молекулярные механизмы ответственные за эти реакции остаются малоизученными.

Изменение структуры клеточной мембраны может существенно зависеть от содержания липидов в ее составе. При большинстве острых инфекций оно практически не меняется, но развитие персистирующей инфекции изменяет метаболизм жирных кислот, что влияет на появление иммуногенных свойств у клеточных протеинов [9].

Интактные вирусы или их фрагменты могут адсорбироваться на поверхности практически любых клеток за счет рецепторов мембран, содержащих сиаловую кислоту [6]. При взаимодействую] вирусной нейраминидазы-фермента, ответственного за деструкцию клеточных гликопротеинов, у лимфоцитов происходит изменение структуры рецепторного аппарата за счет отщепления сиаловой кислоты [3]. В результате поверхностные белки клеточной мембраны меняют свои антигенные детерминанты, что стимулирует синтез цитотоксических аутоантител и усиливает фиксацию комплемента на мембране [20]. Заражение ортомиксовирусами линий фибробластов-антителопродуцентов вызывает синтез десиализированных иммуноглобулинов [18]. Десиализация иммуноглобулинов кролика способствует формированию аутоиммунного ответа на их введение [17]. Многократное введение таких препаратов реципиентам обусловливает появление ревматоидного фактора и развитие артритов [23]. Таким образом, частые инфекции нейраминидаза-позитивными вирусами могут спровоцировать развитие аутоиммунопатологии.

Свойство вирусов неспецифически активировать В-клетки и Т-хелперы может привести к секреции значительных количеств низкоаффинных антител. Формирующиеся из подобных антител и вирусов иммунные комплексы характеризуются наличием свободных антигенных детерминант, стимулирующих синтез противовирусных антител, которые, как и ранее продуцируемые, усиливают сенсибилизацию организма [45].

Нарушение механизмов развития иммунного ответа при вирусных инфекциях может непосредственно отражаться на составе циркулирующих иммунных комплексов. При инфекционном мононуклеозе не происходит переключения синтеза IgM на синтез IgG, что связано с репликацией вируса внутри лимфоцитов. Функциональной особенностью подобных IgM-комплексов является способность к длительному циркулированию без фиксации в тканях [14]. Концентрация обычных (IgG) иммунных комплексов в сыворотке крови может быть невелика, однако их роль в патогенезе вирусных инфекций весьма значительна. Формирование иммунных комплексов содействует удалению свободно циркулирующего возбудителя из организма, однако возбудитель, находящийся в их составе, не теряет своей инфективности, и его циркуляция в составе иммунных комплексов сказывается на дальнейшем поражении клеток хозяина [36].

Патофизиология циркулирующих иммунных комплексов изучена достаточно полно. Важнейшими вирусными инфекциями, имеющими признаки иммунокомплексной патологии, являются гепатит В, инфекционный мононуклеоз, геморрагическая лихорадка Денге, подострый склерозирующий панэнцефалит, цитомегаловирусная инфекция [41]. При всех этих заболеваниях иммунные комплексы фиксируются в стенках кровеносных сосудов, что приводит к повышению их проницаемости и облегчает миграцию вирионов через гематоэнцефальный барьер. Своевременное выведение иммунных комплексов из кровотока обеспечивается клетками макрофагально-монофитарной системы [41]. Изменение их функциональной активности при вирусных инфекциях может играть решающую роль в формировании подобной патологии. При острых вирусных инфекциях выявлена неоднозначная реакция макрофагов на проникновение возбудителя в организм. С одной стороны, они отвечают увеличением ферментативной активности и экспрессией мембранных рецепторов, с другой — наблюдается (при гриппе, кори) блокада фагоцитарного аппарата клетки [11]. При хронических вирусных заболеваниях активность макрофагов чаще бывает сниженной [50].

С нарушением сосудистой проницаемости иммунными комплексами связан еще один механизм вирус-индуцированной аутоиммунопатологии. Некоторые ткани организма обладают аутоантигенностью: это протеины хрусталика, миелиновой оболочки нервных волокон, сперматозоиды [37]. В норме они отделены от иммунологического надзора сосудисто-тканевым барьером и не распознаются аутореактивными лимфоцитами. Повышение проницаемости сосудов создает условия для антигенной стимуляции и запуска соответствующих иммунных механизмов. Примерами подобных заболеваний являются орхит как осложнение поражения околоушных желез вирусом паротита и рассеянный склероз, вирусная этиология которого признается многими исследователями. В патогенезе рассеянного склероза отчетливо выделяются два периода — инфекционный, продолжительностью в несколько лет (с наличием вирусоспецифических включений в ткани мозга) и аутоиммунный, протекающий в отсутствии возбудителя и обусловленный деструкцией миелиновых оболочек аутоиммунными механизмами [21].

В периоде выздоровления уровень аутоантител рачительно снижается. Однако повторная, прямая стимуляция, осуществляемая за счет изменения антигенных структур клеточных популяций, сохраняющихся в организме длительное время, или косвенная — за счет поликлональной активации эффекторов гуморального иммунного ответа могут служить пусковым механизмом. Вероятность такого ответа прямо зависит от уровня функциональной активности иммунной системы в периоде реконвалесценции. В эволюции выживаемости организмов при вирусных инфекциях особую роль приобрела активно функционирующая система иммунологического надзора, адекватно реагирующая на инфекционный агент. Получение гиперстимулирующего сигнала иммунокомпетентными клетками в результате перекрестного реагирования вирусных антигенов с аутоантигенами может привести к развитию аутоиммунопатологии с вовлечением комплекса гистосовместимости.

Следующим важным аспектом формирования постинфекционных иммунопатологических процессов являются нарушения в регуляции биологической активности интерферона. Известно, что продукция интерферона представляет собой одну из ранних форм ответа на проникновение вирусов в организм [28]. Первоначально интерферон рассматривали как субстанцию, обеспечивающую развитие в клетках антивирусного состояния, и основная часть исследований его биологических свойств была посвящена лишь этой функции. Надежды специалистов на то, что интерферон сможет стать панацеей от вирусных инфекций, не оправдались. В течение последних 20 лет стали накапливаться данные, позволяющие рассматривать его как полифункциональный клеточный продукт, реализующий свою активность на различных клеточных и тканевых уровнях [16, 31].

Исследования in vitro показали, что интерферон способен подавлять репликацию различных вирусов в клетках, как и размножение самих клеток, вызывая изменения мембранной структуры за счет увеличения экспрессии рецепторов и антигенов [33, 51].

В настоящей работе мы попытаемся охарактеризовать биологические свойства интерферона, проявляемые в отношении иммунокомпетентных клеток и патологическое воздействие на макроорганизм нарушений его синтеза. Интерферон способен модулировать различные иммунологические реакции и является одним из основных медиаторов иммунного ответа [52]. Введение его перед антигенной стимуляцией подавляет иммунный ответ и стимулирует образование иммунологической памяти; он способен усиливать активность киллерных клеток различных типов и ингибирует образование антител к тимус-зависимым и тимус-независимым антигенам за счет прямого угнетения активности В-лимфоцитов [28]. Супрессорная активность разных видов интерферона различна — иммунный (γ) интерферон в 20 — 250 раз более эффективно подавляет первичный ответ, чем α- и ß-интерферон [47]. γ-ингерферон угнетает рост аллогенных лифмоцитов, сингенных костно-мозговых клеток, трансплантированных облученным реципиентам [13]. Культивация различных субпопуляций Т- и В-клеток человека в присутствии интерферона приводит к появлению «волчаночных включений», подобных включениям в эндотелии гломерул и лимфоцитов периферической крови больных системной красной волчанкой [44]. У теплокровных интерферон ответственен за проявление токсических эффектов, включая лейкоцито- и тромбоцитопении [26].

Иммуномодулирующей активности интерферона в респираторном тракте принадлежит некоторая роль в развитии астматического процесса. Установлена прямая связь между активностью интерферона и гиперсекрецией гистамина [15]. Он способен индуцировать синтез различных кофакторов (IgE-связывающий фактор), ответственных за развитие аллергических реакций [35].

Введение интерферона новорожденным мышам в течение недели приводит к полному разрушению гликогена в печени, отложению IgG и С3-компонента комплемента на базальных мембранах гломерул аналогично иммунокомплексным патологическим процессам [25]. Показана корреляция развития аутоиммунных реакций и увеличения синтеза интерферона [27]. Поскольку вирусы являются одними из лучших индукторов интерферона, а его синтез — важной частью комбинированного противовирусного ответа, весьма возможно, что интерферон или нарушения в его синтезе при различных вирусных инфекциях могут служить базой для отдаленных патологических последствий.

Успехи фундаментальных исследований биологии и генетики вирусов не в состоянии обеспечить на современном этапе надежных и эффективных способов борьбы с большинством патогенных вирусов [1], что связано с облигатным внутриклеточным паразитизмом возбудителя, лишенного систем жизнеобеспечения и размножения. Вирус как инфекционный агент не может рассматриваться вне клетки или организма хозяина, и селективное подавление внутриклеточных вирус-специфических процессов химиотерапевтическими воздействиями представляется проблематичным. В этом плане большое внимание привлекают перспективы использования средств более общего патогенетического действия, усиливающие и ускоряющие формирование различных форм ответа на проникновение возбудителя. Особое место могла бы занять терапия, направленная на временное восполнение (замещение) сформировавшихся иммунологических дефектов. К сожалению, современный арсенал подобных препаратов, использование которых возможно при вирусных инфекциях, весьма ограничен. Поиск новых средств позволит расширить их ассортимент и обеспечит выбор адекватного в каждом случае препарата направленной иммунокоррекции.