Вирусные иммунодефициты. Механизмы постинфекционной иммунопатологии
- Авторы: Поздеев О.К.1, Рахматуллин И.М.1
-
Учреждения:
- Казанский ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт имени С. В. Курашова
- Выпуск: Том 70, № 5 (1989)
- Страницы: 353-357
- Тип: Статьи
- Статья получена: 22.02.2022
- Статья одобрена: 22.02.2022
- Статья опубликована: 15.10.1989
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/101457
- DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj101457
- ID: 101457
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Известно, что развитие вирусных инфекций часто сопровождается неспецифической модуляцией иммунного ответа на различные антигены. Родовая принадлежность вирусов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, достаточно широка: более 40 видов, относящихся к 15 различным семействам, вызывают изменения гуморальных и клеточных реакций [5]. Формирование иммунного ответа к вирусным антигенам подчиняется всем правилам иммунологического реагирования. Основная направленность его связана с подавлением размножения вируса, а не с его скорейшей элиминацией.
Ключевые слова
Полный текст
Известно, что развитие вирусных инфекций часто сопровождается неспецифической модуляцией иммунного ответа на различные антигены. Родовая принадлежность вирусов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, достаточно широка: более 40 видов, относящихся к 15 различным семействам, вызывают изменения гуморальных и клеточных реакций [5]. Формирование иммунного ответа к вирусным антигенам подчиняется всем правилам иммунологического реагирования. Основная направленность его связана с подавлением размножения вируса, а не с его скорейшей элиминацией [5].
Зараженные вирусами организмы существенно отличаются по своей способности отвечать на антигены, и возникновение транзиторных дефектов иммунной системы следует рассматривать как обязательный компонент патогенеза данных заболеваний. В некоторой степени это обусловлено биологией облигатного клеточного паразитизма вируса, то есть как живые организмы они проявляют себя только внутри клетки хозяина, в которой реализуется их генетическая информация и обеспечивается созревание дочерних популяций. Как антигенный стимул вирус способен активировать иммунокомпетентные клетки и одновременно воздействовать на их геном, превращая в мишени для собственных цитотоксических механизмов.
В отечественной и зарубежной литературе подробно обсуждены механизмы взаимодействия вирусов и клеток иммунной системы, лежащие в основе развития вторичных иммунодефицитных состояний. Показано, что большая их часть является следствием непосредственного повреждения клеток вирусами, а меньшая — результатом вторичных повреждений иммунной системы, вызванных нарушениями регуляторных механизмов при хронических, латентно протекающих и медленных вирусных инфекциях [30].
Целью настоящей работы был анализ дефектов иммунологического реагирования, создающих предпосылки для развития патологических процессов на заключительных этапах или при полной элиминации возбудителя из организма.
До настоящего времени дискутировался вопрос о том, так ли необходимо наличие вируса в организме хозяина для всех проявлений инфекционного процесса. Так, Д. Хапперт и Т. Уайлд [29] выдвинули концепцию «вирусных болезней без вирусов», определяющую роль вирусов как пусковых механизмов различных клинических состояний на заключительных этапах заболевания. В ее основу положены аналогии в воздействии на генетический аппарат клетки различных мутагенов и вирусов. В обоих случаях однократный контакт может привести к фенотипическим изменениям и потере функциональных свойств.
Нарушение нормального функционирования иммунокомпетентных клеток в результате контакта с различными вирусами могут составить инициирующий механизм подобных патологий. Известно, что многие заболевания человека связаны с аномалиями структуры и функционирования хромосомного аппарата, возникающими после проникновения вирусов в организм [40]. In vitro способностью вызывать подобные повреждения обладают аденовирусы, паповавирусы, вирусы герпеса всех типов, поксвирусы, пикорнавирусы пара- и ортомиксовирусы, ретровирусы и др. [10, 34]. Вирус-индуцированные хромосомные абберации в лимфоцитах периферической крови обнаружены при гриппе, кори, инфекционном мононуклеозе, паротите, бешенстве и прочих вирусных инфекциях человека [2, 43].
Показано, что многие вирусы способны повреждать генетический аппарат клеток посредством нарушения синтеза ДНК и полиаминов [4]. Повреждение хромосом иммунокомпетентных клеток приводит к потере функциональных свойств на уровне субпопуляций за счет угнетения активности или гибели лимфоцитов, к созданию условий для диссеминирования инфекционного процесса, возникновению бактериальных и протозойных осложнений [29, 32]. При этом хромосомные абберации наблюдаются преимущественно в Т-лимфоцитах [2].
Увеличение числа Т-клеток с цитогенетическими повреждениями компенсаторно влечет за собой усиление продукции вирус-нейтрализующих антител, а экспрессия вирус-специфических антигенов на поверхностной мембране Т-лимфоцита вызывает появление аутоантител специфичных к антигенам вируса и поврежденного лимфоцита [19].
Сыворотка крови здоровых животных и человека содержит небольшие количества аутоантител, титр которых существенно увеличивается при развитии вирусной инфекции [22]. Длительная циркуляция возбудителя в организме может привести к нарушению соотношений между синтезом аутоантител и мишенями для их действия.
Основными механизмами возникновения аутоиммунных реакций в периоде элиминации вируса из организма могут служить способность вирусов проявлять митогенные свойства, образование клеточных протеинов с антигенными свойствами и формирование вирусами общих с ними эпитопов, качественные нарушения в синтезе противовирусных антител, расстройство процессов удаления иммунных комплексов из организма.
Многие вирусы могут стимулировать поликлональную активацию В-лимфоцитов, активировать клетки, ранее контактировавшие с невирусными антигенами, усиливать неспецифическую активацию Т-хелперов, что увеличивает вероятность возникновения аутоиммунных реакций при вирусных инфекциях [38, 48].
Индукторы поликлональной активизации В-клеток характеризуются наличием набора повторяющихся антигенных детерминант в молекуле полимерной структуры и обладающей большим молекулярным весом [39]. Архитектура вирионов полностью соответствует этим параметрам, так как они сконструированы из многочисленных копий с наличием небольшого набора протеинов. Способностью проявлять митогенные свойства обладают вирусы везикулярного стоматита, гриппа, аденовирусы и пр. [12, 24].
Развитие поликлональной активации В-лимфоцитов сопровождается синтезом аутоантител к модифицированным аутоантигенам. В случаях инфекций нейротропными вирусами (клещевого энцефалита, висна и др.) наблюдается синтез аутоантител к протеинам олигодендроглии с последующей демиелинизацией нервной ткани [42, 49]. Заражение крыс коронавирусами вызывает сенсибилизацию лимфоцитов к миелину. Адаптивный перенос клеток, рестимулированных in vitro миелином, приводит к формированию поражений по типу аллергического энцефалита [53].
Весьма существенным в формировании мишеней для действия аутоантител является возможность встройки практически всех вирусных белков, синтезированных в процессе внутриклеточной репродукции, в мембрану клетки [46]. Для ряда вирусов показано, что они могут размножаться лишь в активированных лимфоцитах [8]. Взаимодействие оболочечных вирусов с клетками сопровождается слиянием их оболочки с плазматической мембраной. При этом клеточные протеины приобретают иммуногенную форму, а способность некоторых вирусов включать клеточные белки в состав созревающих вирионов создает предпосылки для индукции аутоиммунного процесса. Молекулярные механизмы ответственные за эти реакции остаются малоизученными.
Изменение структуры клеточной мембраны может существенно зависеть от содержания липидов в ее составе. При большинстве острых инфекций оно практически не меняется, но развитие персистирующей инфекции изменяет метаболизм жирных кислот, что влияет на появление иммуногенных свойств у клеточных протеинов [9].
Интактные вирусы или их фрагменты могут адсорбироваться на поверхности практически любых клеток за счет рецепторов мембран, содержащих сиаловую кислоту [6]. При взаимодействую] вирусной нейраминидазы-фермента, ответственного за деструкцию клеточных гликопротеинов, у лимфоцитов происходит изменение структуры рецепторного аппарата за счет отщепления сиаловой кислоты [3]. В результате поверхностные белки клеточной мембраны меняют свои антигенные детерминанты, что стимулирует синтез цитотоксических аутоантител и усиливает фиксацию комплемента на мембране [20]. Заражение ортомиксовирусами линий фибробластов-антителопродуцентов вызывает синтез десиализированных иммуноглобулинов [18]. Десиализация иммуноглобулинов кролика способствует формированию аутоиммунного ответа на их введение [17]. Многократное введение таких препаратов реципиентам обусловливает появление ревматоидного фактора и развитие артритов [23]. Таким образом, частые инфекции нейраминидаза-позитивными вирусами могут спровоцировать развитие аутоиммунопатологии.
Свойство вирусов неспецифически активировать В-клетки и Т-хелперы может привести к секреции значительных количеств низкоаффинных антител. Формирующиеся из подобных антител и вирусов иммунные комплексы характеризуются наличием свободных антигенных детерминант, стимулирующих синтез противовирусных антител, которые, как и ранее продуцируемые, усиливают сенсибилизацию организма [45].
Нарушение механизмов развития иммунного ответа при вирусных инфекциях может непосредственно отражаться на составе циркулирующих иммунных комплексов. При инфекционном мононуклеозе не происходит переключения синтеза IgM на синтез IgG, что связано с репликацией вируса внутри лимфоцитов. Функциональной особенностью подобных IgM-комплексов является способность к длительному циркулированию без фиксации в тканях [14]. Концентрация обычных (IgG) иммунных комплексов в сыворотке крови может быть невелика, однако их роль в патогенезе вирусных инфекций весьма значительна. Формирование иммунных комплексов содействует удалению свободно циркулирующего возбудителя из организма, однако возбудитель, находящийся в их составе, не теряет своей инфективности, и его циркуляция в составе иммунных комплексов сказывается на дальнейшем поражении клеток хозяина [36].
Патофизиология циркулирующих иммунных комплексов изучена достаточно полно. Важнейшими вирусными инфекциями, имеющими признаки иммунокомплексной патологии, являются гепатит В, инфекционный мононуклеоз, геморрагическая лихорадка Денге, подострый склерозирующий панэнцефалит, цитомегаловирусная инфекция [41]. При всех этих заболеваниях иммунные комплексы фиксируются в стенках кровеносных сосудов, что приводит к повышению их проницаемости и облегчает миграцию вирионов через гематоэнцефальный барьер. Своевременное выведение иммунных комплексов из кровотока обеспечивается клетками макрофагально-монофитарной системы [41]. Изменение их функциональной активности при вирусных инфекциях может играть решающую роль в формировании подобной патологии. При острых вирусных инфекциях выявлена неоднозначная реакция макрофагов на проникновение возбудителя в организм. С одной стороны, они отвечают увеличением ферментативной активности и экспрессией мембранных рецепторов, с другой — наблюдается (при гриппе, кори) блокада фагоцитарного аппарата клетки [11]. При хронических вирусных заболеваниях активность макрофагов чаще бывает сниженной [50].
С нарушением сосудистой проницаемости иммунными комплексами связан еще один механизм вирус-индуцированной аутоиммунопатологии. Некоторые ткани организма обладают аутоантигенностью: это протеины хрусталика, миелиновой оболочки нервных волокон, сперматозоиды [37]. В норме они отделены от иммунологического надзора сосудисто-тканевым барьером и не распознаются аутореактивными лимфоцитами. Повышение проницаемости сосудов создает условия для антигенной стимуляции и запуска соответствующих иммунных механизмов. Примерами подобных заболеваний являются орхит как осложнение поражения околоушных желез вирусом паротита и рассеянный склероз, вирусная этиология которого признается многими исследователями. В патогенезе рассеянного склероза отчетливо выделяются два периода — инфекционный, продолжительностью в несколько лет (с наличием вирусоспецифических включений в ткани мозга) и аутоиммунный, протекающий в отсутствии возбудителя и обусловленный деструкцией миелиновых оболочек аутоиммунными механизмами [21].
В периоде выздоровления уровень аутоантител рачительно снижается. Однако повторная, прямая стимуляция, осуществляемая за счет изменения антигенных структур клеточных популяций, сохраняющихся в организме длительное время, или косвенная — за счет поликлональной активации эффекторов гуморального иммунного ответа могут служить пусковым механизмом. Вероятность такого ответа прямо зависит от уровня функциональной активности иммунной системы в периоде реконвалесценции. В эволюции выживаемости организмов при вирусных инфекциях особую роль приобрела активно функционирующая система иммунологического надзора, адекватно реагирующая на инфекционный агент. Получение гиперстимулирующего сигнала иммунокомпетентными клетками в результате перекрестного реагирования вирусных антигенов с аутоантигенами может привести к развитию аутоиммунопатологии с вовлечением комплекса гистосовместимости.
Следующим важным аспектом формирования постинфекционных иммунопатологических процессов являются нарушения в регуляции биологической активности интерферона. Известно, что продукция интерферона представляет собой одну из ранних форм ответа на проникновение вирусов в организм [28]. Первоначально интерферон рассматривали как субстанцию, обеспечивающую развитие в клетках антивирусного состояния, и основная часть исследований его биологических свойств была посвящена лишь этой функции. Надежды специалистов на то, что интерферон сможет стать панацеей от вирусных инфекций, не оправдались. В течение последних 20 лет стали накапливаться данные, позволяющие рассматривать его как полифункциональный клеточный продукт, реализующий свою активность на различных клеточных и тканевых уровнях [16, 31].
Исследования in vitro показали, что интерферон способен подавлять репликацию различных вирусов в клетках, как и размножение самих клеток, вызывая изменения мембранной структуры за счет увеличения экспрессии рецепторов и антигенов [33, 51].
В настоящей работе мы попытаемся охарактеризовать биологические свойства интерферона, проявляемые в отношении иммунокомпетентных клеток и патологическое воздействие на макроорганизм нарушений его синтеза. Интерферон способен модулировать различные иммунологические реакции и является одним из основных медиаторов иммунного ответа [52]. Введение его перед антигенной стимуляцией подавляет иммунный ответ и стимулирует образование иммунологической памяти; он способен усиливать активность киллерных клеток различных типов и ингибирует образование антител к тимус-зависимым и тимус-независимым антигенам за счет прямого угнетения активности В-лимфоцитов [28]. Супрессорная активность разных видов интерферона различна — иммунный (γ) интерферон в 20 — 250 раз более эффективно подавляет первичный ответ, чем α- и ß-интерферон [47]. γ-ингерферон угнетает рост аллогенных лифмоцитов, сингенных костно-мозговых клеток, трансплантированных облученным реципиентам [13]. Культивация различных субпопуляций Т- и В-клеток человека в присутствии интерферона приводит к появлению «волчаночных включений», подобных включениям в эндотелии гломерул и лимфоцитов периферической крови больных системной красной волчанкой [44]. У теплокровных интерферон ответственен за проявление токсических эффектов, включая лейкоцито- и тромбоцитопении [26].
Иммуномодулирующей активности интерферона в респираторном тракте принадлежит некоторая роль в развитии астматического процесса. Установлена прямая связь между активностью интерферона и гиперсекрецией гистамина [15]. Он способен индуцировать синтез различных кофакторов (IgE-связывающий фактор), ответственных за развитие аллергических реакций [35].
Введение интерферона новорожденным мышам в течение недели приводит к полному разрушению гликогена в печени, отложению IgG и С3-компонента комплемента на базальных мембранах гломерул аналогично иммунокомплексным патологическим процессам [25]. Показана корреляция развития аутоиммунных реакций и увеличения синтеза интерферона [27]. Поскольку вирусы являются одними из лучших индукторов интерферона, а его синтез — важной частью комбинированного противовирусного ответа, весьма возможно, что интерферон или нарушения в его синтезе при различных вирусных инфекциях могут служить базой для отдаленных патологических последствий.
Успехи фундаментальных исследований биологии и генетики вирусов не в состоянии обеспечить на современном этапе надежных и эффективных способов борьбы с большинством патогенных вирусов [1], что связано с облигатным внутриклеточным паразитизмом возбудителя, лишенного систем жизнеобеспечения и размножения. Вирус как инфекционный агент не может рассматриваться вне клетки или организма хозяина, и селективное подавление внутриклеточных вирус-специфических процессов химиотерапевтическими воздействиями представляется проблематичным. В этом плане большое внимание привлекают перспективы использования средств более общего патогенетического действия, усиливающие и ускоряющие формирование различных форм ответа на проникновение возбудителя. Особое место могла бы занять терапия, направленная на временное восполнение (замещение) сформировавшихся иммунологических дефектов. К сожалению, современный арсенал подобных препаратов, использование которых возможно при вирусных инфекциях, весьма ограничен. Поиск новых средств позволит расширить их ассортимент и обеспечит выбор адекватного в каждом случае препарата направленной иммунокоррекции.
Об авторах
О. К. Поздеев
Казанский ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт имени С. В. Курашова
Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия, Казань
И. М. Рахматуллин
Казанский ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт имени С. В. Курашова
Email: info@eco-vector.com
Россия, Казань
Список литературы
- Жданов В. М.//Вестн. АМН СССР.— 1984.— № 8.— С. 24—31.
- Ильинских H. Н., Ильинских И. И.//ЖМЭИ.— 1983.— № 2.— С. 145—150.
- Новиченко Н. Л., Струк В. И., Кравецкий P. Е.//Бюлл. экспер. биол.— 1978.— № 5.— С. 547—549.
- Саблина О. В.//Генетика.— 1978.— № 14.— С. 1919—1923.
- Семенов Б. Ф., Каулен Д. Р., Баландин И. Г.//Клеточные и молекулярные основы противовирусного иммунитета.— М.,— Медицина.— 1982.
- Смородинцев А. А., Лузянина Т. Я.//Основы противовирусного иммунитета.— Л.— 1975.
- Ada G. L., Jones P. D.//Curr. Top. Microb. Immunol.— 1986.— Vol. 128.— P. 1—15.
- Amramson J. S., Lyles D. S., Heller K. A. et al.//Infect. Immun.— 1982.— Vol. 37.— P. 794—799.
- Anderton P., Wild T. F., Zwingeistein G.//Biochem. J.— 1983.— Vol. 214.— P. 665—670.
- Bellet A. J., Waldron—Stevens L. K., Braithwaite K. et al.//Chromosoma.— 1982.— Vol. 84.— P. 571—575.
- Brogan M. D., Sagone A. L.//J. Reticuloendothel. Soc.— 1980.— Vol. 27.— P. 13—23.
- Butcko G. M., Armstrong R. B., Martin W. J. et al.//Nature.— 1978.— Vol. 271.— P. 66—67.
- Cerottini J. C., Brunner К. T., Lindhai P. et a/.//Nature New Biol.— 1980.— Vol. 242.— P. 152—155.
- Charlesworth J., Quin J., McDonald G. et al.//Clin. Exp. Immunol.— 1978.— Vol. 34 — P. 241—247.
- Chonmaitrее Lett—Brown M., Tsong Y. et al.//J. Inf. Dis.— 1988.— Vol. 157.— P. 127—132.
- Dianzani F.//Ann. Ist. super. sanita.— 1987.— Vol. 23.— P. 765—768.
- Dodon D. M., Quash G. A.//Immunology.— 1981.— Vol. 42.— P. 401—409.
- Dodon D. M., Gazzolo L., Quash G. A. et al.//J. Gen. Virol.— 1982.— Vol. 63.— P. 441—447.
- Doherty P.//Brit. Med. Bull.— 1985.— Vol. 41.— P. 7—14.
- Eaton M. D.//Infect. Immun.— 1980.— Vol. 27.— P. 855—862.
- Field E. J., Cowshall S.//Lancet.— 1972.— ii.— 280—281.
- Fong S., Tsaukas C. D., Frincke L. A. et al.//J. Immunol.— 1981.— Vol. 126.— P. 910—917.
- Galloway G., Leung A. Y.—T., Hunneyball I. M. et al.//Immunology. 1983.— Vol 49.— P. 511—518.
- Gibson M., Tiensiwakul P., Khoobyarian N.//Cell. Immunol.— 1982.— Vol. 73.— P. 397—404.
- Gresser I., Morel-Maroger L., Maury C et al.//Nature.— 1976.— Vol. 263.— P. 420—422.
- Gresser I, Aguet M., Morel-Maroger L. et al.//Am. J. Pathol.— 1981.— Vol. 102.— P. 396—403.
- Hooks J. J., Moutsopoulos H. M., Geis S. A. et al.//N. Eng. J. Med.— 1979.— Vol. 301.— P. 5—11.
- Huang C. C.//Mann. Chromosomes Newslett.— 1971.— Vol. 12.— P. 17—36.
- Huppert J., Wild T. F.//Ann Virol.— 1984.— Vol. 135.— P. 327—349.
- Jennings S. R., Rice P. L., Klostzewski E. D. et al.//J. Virol.— 1985.— Vol. 56.— P. 757—766.
- Landolfo S., Gariglio M., Gribaudo G. et al.//Eur. J. Immunol.— 1988.— Vol. 18.— P. 503—509.
- Loh L., Hudson J. B.//Infect. Immun.— 1980.— Vol. 27.— P. 54—60.
- Lonai P., Steinman L.//Proc. Nat. Acad. Sci. USA.— 1977.— Vol. 74.— P. 5662—5666.
- Luleci G., Sakeizei M., Gunalp A.//Acta virol.— 1980.— Vol. 24.— P. 341—345.
- Malolepszki J.//Proc. Congr. Allergy Clin. Immunol.— Warsaw.— 1988.— P. 183—186.
- McGuire T. C.//Immunology.— 1976.— Vol. 30.— P. 17—24.
- Miescher P. A., Müller-Eberhard H. J.// Textbook of immunology.— Crunne Stratton.— N. Y.— 1976.
- Mims C. A.//The pathogenesis of infectious deseases.— Acad. Press.— N. Y., London.— 1982.
- Möller G.//Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol.— 1977.— Vol. 41.— P. 217—226.
- Nushacher J., Hirschhorn K., Cooper L. Z.//N. Engl. J. Med.— 1967.— Vol. 276.— P. 1409—1413.
- Oldstone M. B.//Progr. Med. Virol.— Vol. 19.— P. 84—119.
- Panitch H., Petursson G., Georgsson G. et al.//Lab. Invest.— 1976.— Vol. 35.— P. 452—456.
- Pruslin F. N., Rodman T. C.//Infect. Immun.— 1978.— Vol. 19.— P. 1104—1112.
- Rich S. A.//Science.— 1981.— Vol. 213.— P. 772—774.
- Shivers J. C., Daniels C. A.//Arch. Virol.— 1979.— Vol. 59.— P. 89—97.
- Skehel Y. Y., Willy D. C.//Targets for the design of antiviral agents.— N. Y.— 1984.— P. 121—136.
- Sonnenfeld G., Mandel A., Merigan J.//Cell. Immunol.— 1977.— Vol. 34.— P. 193—206.
- Theophilopoulos A. N., Dixon F. J.//Am. J. Pathol.— 1982.— Vol. 108.— P. 321—325.
- Tschanen R., Steck A. J., Schäfer R.//Neurosci. Lett.— 1979.— Vol. 15.— P. 295—299.
- Vierucci A., De Martino H., London W.//Lancet.— 1977.— i.— P. 156—160.
- Vignaux F., Gresser I.//J. Immunol.— 1977.— Vol. 118.— P. 721—723.
- Virelizier J., Chan E., Allison A. C.//Clin. Exp. Immunol.— 1977.— Vol. 30.— P 299—304.
- Watanabe R., Wege H., ter. Meulen V.//Nature.— 1983.— Vol. 305.— P. 150—151.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)