Place of nuclease activity in antiviral defense

Full Text

На первом этапе вирусно-клеточного взаимодействия иммунный барьер организма не может противостоять вирусным инфекциям в силу отсутствия антител, вырабатываемых, как известно, в более поздние сроки [18]. В этом периоде нуклеазная активность организма является более ранним его ответом, чем антителообразование [4], и выполняет функции природного механизма противовирусной защиты, препятствующего проникновению вируса в организм и способствующего освобождению его от вирусных нуклеиновых кислот [18] и вирусных рибонуклеопротеидов, мигрирующих в клеточное пространство [14]. О возможном участии нуклеаз в формировании и поддержании природных механизмов противовирусной защиты организма, в частности органов пищеварения и дыхательной системы от вирусных инфекций, высказываются и другие авторы [3, 8]. Нуклеазная реакция отличается отсутствием специфичности и проявляется при различных патологических состояниях [15].

Нуклеазную активность организма следует оценивать с трех позиций, а именно: исходный ее уровень, изменения в процессе инфекции, а также вследствие введения в организм экзогенных нуклеаз (при отсутствии или наличии инфекции).

Исходная нуклеазная активность организма, обусловленная вырабатываемыми эндогенными нуклеазами и представляющая собой важную естественную биохимическую преграду [3, 5, 13, 16], предопределяет возможность возникновения заболевания при попадании в него вирусов и находится в обратной зависимости от тяжести последующего протекания инфекции [30]. Так, исходная РНК-азная активность играет особую роль в возможности возникновения заболеваний, вызванных РНК-геномными вирусами, в частности вирусных инфекций органов пищеварения и дыхательной системы [3, 8], а также нейроинфекций (менингиты, менингоэнцефалиты, эпидемические паротиты) [20]. При достаточно высокой исходной активности РНК-азы и значительном уровне сывороточного иммунореактивного трипсина (СИТ) заболевания, вызванные PHK-геномными вирусами, либо протекают в легкой форме [20], либо не возникают вовсе. На фоне же сниженной РНК-азной активности сыворотки крови различные инфекции, например острые респираторные заболевания, осложняются развитием пневмоний [1. 30].

В случае возникновения заболевания динамика РНК-азной активности органов, тканей и внутренней среды организма определяется тяжестью течения вирусной инфекции. Например, в гомогенатах мозга мышей, зараженных вирусом японского энцефалита или его РНК, через 5 часов после инокуляции вируса отмечалось увеличение активности внутриклеточной РНК-азы с последующим, вплоть до момента гибели животных, ее уменьшением [28]. Однако после введения малых доз вируса падение активности РНК-аз было значительно меньшим. Существует мнение, что повышение РНК-азной активности в головном мозге мышей в ответ на заражение их японским энцефалитом является одним из первых этапов противовирусной защиты организма [27]. Возрастание внутриклеточной активности РНК-азы в клетках мозга может определить первичную резистентность клеток к возбудителю японского энцефалита, а снижение — является результатом повреждающего действия вируса [27, 28]. При инфицировании мышей малыми дозами вируса ящура, не приводящими к гибели животных, РНК-азная активность в органах и тканях заметно увеличивалась, а при инфицировании дозами, вызывающими летальный исход, — резко снижалась [11].

Повышение РНК-азной активности спинномозговой жидкости было обнаружено при полиомиелите, особенно, в первые дни после развития параличей [19], а также в хориоаллантоисной оболочке при заражении цыплят вирусом гриппа А [25] и культуры тканей вирусом простого герпеса [29].

Осложненные пневмонией острые респираторные вирусные инфекции, вызванные РНК- геномными вирусами, а также вирусный гепатит сопровождаются снижением активности свободной сывороточной РНК-азы, интенсивность которой определяется тяжестью заболевания.

Отмечена зависимость между РНК-азной активностью в сыворотке крови больных и тяжестью заболевания менингоэнцефалитическими формами клещевого энцефалита [6]. У лиц с легким течением заболевания отмечена более высокая активность РНК-аз. Возрастание активности РНК-азы при менингеальной и очаговой формах клещевого энцефалита не следует связывать только с высвобождением большого количества РНК из погибших нейронов [7]. Зависимость эндогенной ферментативной активности от тяжести вирусной инфекции отмечена и для ДНК-аз: в частности, у животных, инфицированных вирусами дермовакцины, нейровакцины и герпеса простого [9].

При изучении влияния экзогенных РНК-аз на РНК-азную активность в организме было установлено, что суммарная активность зависит от природы экзогенного фермента и наличия в организме инфекции. Так, РНК-азная активность в организме мышей, зараженных вирусом ящура вследствие введения экзогенных РНК-аз (панкреатической или актиномицетной), намного превышает активность, отмечаемую у интактных животных [2].

Немаловажным является наличие у нуклеазной реакции своеобразной «памяти» к субстрату, напоминающей иммунологическую память, что выражается, например, в более раннем проявлении нуклеазной реакции при повторном заражении вирусом дермовакцины, причем при более продолжительном сохранении высокой активности. В этом отношении нуклеазная реакция имеет больше общего с интерфероном, чем с антитело, образованием, так как является более ранним ответом организма на внедрение инфекции [15]. Индукция интерферона и нуклеазный барьер в организме животного и человека естественны и тесно взаимосвязаны [10]. Возможную роль нуклеаз в механизме антивирусного действия интерферона [16] можно представить следующим образом: интерфероны (в настоящее время известно 3 их вида) индуцируют в клетках, во-первых, протеинкиназу, вызывающую инактивирование фактора элонгации СIF и последующее подавление процессов синтеза вирусспецифического протеина [3'2], и, во-вторых, 2′,5′-олиго(А)-полимеразу [24], которая катализирует синтез олигоаденилатов, активизирующих 2′, 5′-олиго(А)-зависимую рибонуклеазу, известную как РНК-аза F [23], способную расщеплять вирусные РНК и тем самым подавлять репродукцию вируса [26]. Иными словами, действие интерферона осуществляется опосредованно через эндогенную РНК-азу F [23].

В пользу участия нуклеаз в противовирусной защите организма свидетельствует высказанное рядом авторов мнение о вероятной способности РНК-аз, в частности панкреатической и бактериальной, стимулировать гуморальный ответ [12]. В этом проявляется их преимущество, перед сывороточными препаратами, подавляющими активный иммунитет больных. Положительное влияние нуклеаз, в том числе и микробного происхождения, на образование антител, в частности противоящурных, подтверждается и другими авторами [16]. Существует мнение, что бактериальная РНК-аза по сравнению с панкреатической значительно более эффективна в увеличении количества антителообразующих клеток [12]. В то же время большие дозы панкреатической РНК-азы, по имеющимся сведениям, ингибируют антителообразование [22].

Стимулирующее действие РНК-аз на гуморальный иммунный ответ проявляется в преимущественной стимуляции Т-лимфоцитов, причем в системе Т-лимфоцитов чувствительностью к ферментам обладает субпопуляция Т-хелперов [12].

Возможность использования бактериальной РНК-азы в качестве стимуляторов специфических и неспецифических факторов резистентности организма животных подтверждается работами других авторов [21], согласно которым иммунный ответ характеризуется накоплением как антител, так и иммунокомпетентных клеток. Следовательно, бактериальная РНК-аза стимулирует неспецифическую резистентность организма, вызывая увеличение общего белка, РНК-азной активности и титра интерферона в сыворотке крови подопытных животных [17].

Итак, нуклеазо-, антитело- и интерферонообразование являются совершенно самостоятельными процессами, общность между которыми заключается в том, что они играют защитную роль и индуцируются одним и тем же фактором — вирусом [15].

About the authors

L. A. Potselueva

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of drug technology

References

Supplementary files