Use of synthetic equivalents of dipolar [C2] 2/2+ -synthons for synthesis of biologically active heterocyclic assemblies with coumarin links

S. N. Kovalenko; Коваленко С. Н.; V. P. Chernykh; Черных В. П.; Ya. V. Belokon; Белоконь Я. В.; I. V. Orlenko; Орленко И. В.; I. A. Zhuravel; Журавель И. А.; V. M. Nikitchenko; Никитченко В. М.; A. V. Silin; Силин А. В.

doi:10.17816/kazmj100584

Use of synthetic equivalents of dipolar [C2] 2/2+ -synthons for synthesis of biologically active heterocyclic assemblies with coumarin links

Authors: Kovalenko S.N.¹, Chernykh V.P.¹, Belokon Y.V.¹, Orlenko I.V.¹, Zhuravel I.A.¹, Nikitchenko V.M.¹, Silin A.V.¹
Affiliations:
1. Ukrainian Pharmaceutical Academy
Issue: Vol 76, No 3 (1995)
Pages: 189-193
Section: Pharmacy
URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/100584
DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj100584
ID: 100584

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Within the synthon approach the analysis of synthetical potential of the dipolar [C₂] 2/2⁺ - synthons is performed. The possible reaction pathways of cyclization of the dipolar electrophilic ${[C_{2}]}_{2}^{2 +}$ -synthons with the dipolar nucleophilic ${[S N]}_{3}^{2 -}$ , ${[S N]}_{4}^{2 -}$ , ${[C N]}_{3}^{2 -}$ , ${[N_{2}]}_{3}^{2 -}$ -synthons are determined. As synthetical equivalents of ${[C_{2}]}_{2}^{2 +}$ -synthons, 3-(α-bromoacetyl) coumarins are chosen. On the basis of the new and improved methods of syntheseis two- and threelink biologically active assemlies of cycles with terminal coumarin links containing thriazole, indolizine, azoindolizine, 1, 3, 4-thiadiazine, furane, quinoxaline and oxazole rings are synthesized. The biological activity of 3-thiazolylcoumarins is investigated. It is stated that all of the compounds under investigation are low toxic and some of them manifest the pronounetd diuretic, antiinflammatory and membrane-stabilizing activities.

Keywords

Kazan Medical archive

Full Text

Кумарины (2H-1-бензопиран-2-оны) привлекают повышенное внимание исследователей, занятых поиском новых биологически активных веществ, обладающих широким спектром физиологической и фармакологической активности. Среди соединений этого класса найдены перспективные субстанции, некоторые из них внедрены в медицинскую практику [3, 8]. Фармакологический потенциал производных кумарина далеко не исчерпан. В настоящей работе представлен обзор результатов исследований, проведенных в области конструирования и синтеза ансамблей гетероциклов, содержащих кумариновые звенья с целью поиска новых высокоэффективных биологически активных веществ.

Объединение двух или нескольких гетероциклических ядер в ансамбли циклов представляет собой интересный и перспективный прием, так как позволяет динамично изменять структуру соединений, вызывая как усиление характерных для отдельных гетероциклических звеньев видов биологической активности, так и появление новых. Однако в биологическом аспекте двух- и трехзвенные ансамбли циклов с кумариновыми звеньями изучены явно недостаточно, именно этим объясняется наш интерес к данному классу соединений. Так, для 3-(2-R-тиазолил-4) кумаринов (R = CH₃, С₆Н₅) были изучены только антибактериальная и антигрибковая активности [13]. В последнее время опубликован ряд работ по синтезу и биологической активности аминотиазолил кумаринов, в которых для соединений данного класса была исследована только противомикробная активность [8, 9].

Проведенный нами анализ возможных путей химических превращений реагентов с использованием синтонного подхода показал, что в плане построения 3-гетерилкумаринов наиболее перспективны биполярные электрофильные ${[C_{2}]}_{2}^{2 +}$ -синтоны, которые в сочетании с биполярными нуклеофильными ${[S N]}_{3}^{2 -}$ , ${[S N]}_{4}^{2 -}$ , ${[C N]}_{3}^{2 -}$ , ${[N_{2}]}_{3}^{2 -}$ -синтонами приводят к образованию тиазольного, тиадиазинового, индолизинового, азоиндолизинового и других гетероциклов в третьем положении кумарина. В качестве синтетических эквивалентов ${[C_{2}]}_{2}^{2 +}$ -синтона нами были выбраны 3- (α-бромацетил) кумарины, отличающиеся высокой реакционной способностью и простотой синтеза [11]. При взаимодействии 3- (α-бромацетил) кумаринов с тиоформамидом, тиоацетамидом, тиоцианацетамидом, ароматическими тиоамидами, тиомочевинами ( ${[S N]}_{3}^{2 -}$ -синтоны), образуются 2,4-замещенные тиазолы [2, 8, 9, 11, 13] (рис. 1, 2). В случае же взаимодействия с тиосемикарбазидом, который может проявлять себя как эквивалент ${[S N]}_{3}^{2 -}$ или ${[S N]}_{4}^{2 -}$ -синтонов в зависимости от условий протекания реакции получены 3-(2-гидразинотиазолил-4) кумарины и 3-(2-амино, 1, 3, 4-тиадиазинил-5) кумарины. При использовании 1-фенил- или 4-фенилтио-семикарбазидов наблюдалось однозначное направление протекания реакций с образованием или тиазольного, или тиадиазинового фрагментов [14] (рис. 1). При создании в ходе синтеза аминотиазольного цикла образуются производные, которые были успешно использованы для дальнейшей химической модификации путем введения остатков дикарбоновых кислот с образованием 4-(кумаринил-3) тиазолил-2-оксаминовых и 4-(кумаринил-2) тиазолил-2-сукцинаминовых кислот [1] (рис. 2).

Рис. 1. Схема образования 2,4-замещенных тиазолов

Рис. 2. Схема образования 4-(кумаринил-3) тиазолил-2-оксаминовых и 4-(кумаринил-3) тиазолил-2-сукцинаминовых кислот

Высокий синтетический потенциал 3-(α-бромацетил) кумаринов позволил нам расширить класс двухзвенных ансамблей циклов и получить на их основе 3-гетерилкумарины с ядрами оксазола, хиноксалина, фурана (рис. 3).

Рис. 3. Схема образования 3-гетарилкумаринов с ядрами оксазола, хиноксалина и фурана.

Новым классом соединений являются продукты взаимодействия 3-(α-бромацетил) кумаринов с аминопиридинами и аминотиазолом ( ${[N_{2}]}_{3}^{2 -}$ -синтоны) с образованием на первой стадии кватернизированных солей, которые в присутствии органических оснований легко циклизуются в соответствующие 3-(R-1-азоиндолизил-2) и 3-(имидазо [2, 1-b] тиазолил-6) кумарины [4] (рис. 3). Интерес к структурам такого рода вызван тем, что имидазо [1,2-а] пиридины обладают противоязвенным действием [10], имидазо [2, 1-b] тиазолы проявляют мутагенную [6], противоопухолевую [5] и иммунодепрессивную активности [12].

Исследование биологической активности синтезированных соединений для серии 3-тиазолилкумаринов на противовоспалительную, анальгетическую, жаропонижающую, диуретическую, цитопротекторную и радиопротекторную активности показали, что около 20% исследованных веществ проявляют виды активности на уровне препаратов сравнения или выше. По силе противовоспалительного и анальгетического действия R-замещенные 3-(2-аминотиазолил-4) кумарины (R = 7-NEt₂; 6,8-диВr; 6-NO₂) в эквивалентных дозах не уступают вольтарену и анальгину и при этом менее токсичны. Амиды 4-(кумаринил-3) тиазолил-2-сукцинаминовой кислоты (R=H, R'=C₂H₅ и СН₃; R = 6,8-диВr, R'=H) обладают более высокой мембраностабилизирующей активностью, чем препарат сравнения. Наибольшую диуретическую активность показали 3-ацетилкумарины (R=7-NEt₂; 6-н-гексил; 7-ОН; 6-ОСН₃; 6-Вr; 6-NO₂).

Нами изучена острая токсичность синтезированных соединений. Проанализировав группу наиболее эффективных соединений с точки зрения их соответствия требованиям, которые предъявляются к лекарственным субстанциям (доступность реагентов, максимально короткий путь синтеза, достаточный процент выхода, стойкость при хранении), мы выбрали одно вещество — метиловый эфир 4-(кумаринил-3)-тиазолил-2-сукцинаминовой кислоты. Это соединение проявляет такую же анальгетическую активность, как и анальгин (в дозе, меньшей в 2,5 раза), при меньшей токсичности. Кроме того, для субстанции характерны мембраностабилизирующее действие до 92,5% (преднизолон — 48% при 50% гибели клеток контроля) и гепатозащитный эффект (обеспечивает 100% выживаемость клеток при 100% гибели клеток контроля). На получение этой субстанции разработан лабораторный технологический регламент с применением как химических, так и механохимических методов синтеза [7].