Changes in the coagulation and anticoagulant blood systems in patients with coronary insufficiency treated with nafarin

Abstract

Nafarin is an anticoagulant of the coumarin group. The drug was clinically studied by E.I. Chazov, L.P. Pershakova, I.P. Ilyushina (1965). V.M. Zhivoderov. H. M. Pinkevich (1966), P. E. Lukomsky, K. M. Lakin, P. V. Kazmina, V. A. Lyusov (1966).

Full Text

Нафарин — антикоагулянт кумариновой группы. Клинически препарат изучали Е. И. Чазов, Л. П. Першакова, И. П. Илюшина (1965). В. М. Живодеров. H. М. Пинь­кевич (1966), П. Е. Лукомский, К. М. Лакин, П. В. Казьмина, В. А. Люсов (1966).

Настоящее сообщение основано на исследовании влияния нафарина на сверты­вающую и антисвертывающую систему крови. Под нашим наблюдением было 140 боль­ных коронарной недостаточностью (мужчин — 67, женщин — 73), у 89 из них был инфаркт миокарда в остром периоде, а у 51 — предынфарктное состояние. У всех больных клини­чески выявлен атеросклероз коронарных сосудов, а у 85 — сочетание атеросклероза с ги­пертонической болезнью. Подавляющее большинство больных (131) было старше 4G лет. Повторный инфаркт миокарда был у 11 больных. У 42 больных отмечены нару­шения ритма (мерцательная аритмия, экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия, полная атриовентрикулярная блокада и блокады ножек пучка Гиса). 10 больных с предынфарктным состоянием в прошлом перенесли инфаркт миокарда. У 2 больных был инфаркт легких, развившийся до поступления в клинику.

Лечение нафарином проводилось под контролем протромбинового индекса по методу Квика в модификации В. Н. Туголукова, времени рекальцификации, толерант­ности плазмы к гепарину, тромбинового времени и свободного гепарина по Сирмаи, фибриногена и фибринолитической активности по Бидвеллу в модификации Г. В. Андреенко, антигемофильного глобулина по Пул и Робертсону, свертывае­мости по Бюркеру, тромбоэластограмм, регистрируемых на тромбоэластографе ИСК-64, исследований мочи на эритроциты. Так как исследовать тромбоэластограммы у боль­ных инфарктом миокарда до лечения нафарином не удалось, то для сравнения поль­зовались данными, полученными у других 73 больных до лечения антикоагулянтами в первые 2 дня болезни. Терапевтическим уровнем считали протромбиновый индекс в пределах 41—60%, что соответствовало удлйнению протромбинового времени в 1,7—2.5 раза.

Результаты исследований обработаны методом вариационной статистики.

В 1-й день лечения назначали начальную дозу: пои протромбиновом индексе вы­ше 90% — 50 или 40 мг однократно внутрь, ниже 90% — 30 или 20 мг в сутки; на 2-й день—10—30 мг препарата. Наиболее оптимальной оказалась начальная доза в 50 мг в 1-й день и 10—20 мг на 2-й.: После приема этой дозы протромбиновый индекс снизился через 12 часов в среднем на 26,7% (Р2<0,01), через 18 —на 30,5%, (Р2<0,001) и через 24 часа—на 53,8% (Р2<0,001).

Начальные дозы 40, 30 и 20 мг, назначенные больным с более низким исходным протромбиновым индексом, вызывали, снижение протромбинового индекса до терапев­тического уровня через более длительный промежуток времени; часто для достижения этого уровня дополнительно давали 20—50 мг препарата. Из 36 больных, которые при­няли в 1-й день лечения меньше 50 мг нафарина, терапевтический уровень протромбина через 42 часа был достигнут только у 15. Время, необходимое для достижения тера­певтического уровня протромбина при лечении нафарином, в определенной степени зависит от величины начальной дозы.

Дозу 50 мг в 1-й день лечения превышать не следует, так как у 4 больных после приема данной дозы наблюдалось снижение протромбинового индекса ниже 40%.

После отмены нафарина протромбиновый индекс удерживается на уровне 41— 60% в течение 42 часов, а через 66 часов выходит за верхнюю границу (60%) этого диапазона. При излишнем снижении протромбинового индекса отмена нафарина на один день возвращает его в нужные пределы. После достижения терапевтического уровня больным 1 раз в сутки (в 13 час.) дают поддерживающую дозу нафарина — от 3 до 18 мг, в зависимости от индивидуальной чувствительности больных (общая средняя ежесуточная доза — 9,4 мг). У большинства больных (122) средние поддер­живающие дозы были от 6 до 12 мг в сутки, у 8 — меньше 6 мг и у 10 — больше 12 мг.

Чрезмерное снижение протромбинового индекса (ниже 30%) выявлено в 6,4% всех определений.

У больных инфарктом миокарда в первые два дня болезни отмечается укорочение времени рекальцификации, повышение свертываемости крови, укорочение времени реакции R и времени образования сгустка К на тромбоэластограмме, повышение уров­ня антигемофильного глобулина и фибриногена, что свидетельствует о повышенной свертываемости крови и наклонности к тромбозу. Одновременно наблюдается угнетение антисвертывающей системы крови, что выражается снижением уровня свободного ге­парина и тенденцией к снижению фибринолитической активности, к повышению толе­рантности плазмы к гепарину и к укорочению тромбинового времени.

У больных с предынфарктным состоянием, как и у больных инфарктом миокарда, констатировано повышение свертываемости крови и угнетение антисвертываютцей системы крови, что указывает на наклонность к тромбозу, но у больных инфарктом миокарда наблюдалось более выраженное угнетение антисвептываюшей систе­мы крови, проявляющееся более низким уровнем свободного гепарина и фибринолити­ческой активности.

При лечении нафарином у больных инфарктом миокарда удлиняется время ре­кальцификации. На 10-й день болезни оно достигает нормы, а по отношениям к первым дням болезни увеличивается в 1.5 раза. На 30-й день этот показатель превышает средние цифры, полученные у доноров. На 50-й день время рекальцификации удли­няется в 2.2 раза при одном и том же среднем уровне протромбина.

Толерантность плазмы к гепарину уменьшается уже на 10-й день лечения (раз­ница статистически достоверна как по отношению к первым двум дням заболевания, так и по отношению к донорам), на 50-й день она снижена в 1.9 раза.

Антигемофильный глобулин снижается медленно: на 10-й день лечения разница статистически еще не достоверна. В течение первых 30 дней болезни и лечения его уровень превышает норму, и только на 40 и 50-й день болезни опускается до верхней границы нормы.

Фибринолитическая активность так же постепенно повышается: на 10-й день ле­чения в 1.5 раза, на 50-й день — в 2.8 раза.

Количество фибриногена возрастает с первых дней болезни: в первые 2 дня бо­лезни в среднем в 2.2 раза, на 10-й день — в 2,3 раза, а затем постепенно снижается, достигая на 50-й день заболевания верхней границы нормы.

Содержание свободного гепарина при лечении нафарином повышается до нор­мальных величин и остается одинаковым в течение всего курса лечения.

На тромбоэластограмме регистрируется удлинение времени реакции R в среднем в 1.8 раза и времени образования сгустка К в 2 раза. Максимальная амплитуда та и эластичность сгустка Е снижаются в меньшей степени. Протромбиновый индекс в среднем уменьшался в 1.7—1.8 раза по сравнению с первыми 2 днями болезни Пле­мя свертывания по Бюркеру удлинялось, не выходя за пределы нормальных вели­чин. Аналогичные не только по направленности, но и по величине изменения наблюда­ются при лечении нафарином больных с предынфарктным состоянием. Результаты ис­следований свидетельствуют, что при лечении нафапином наступает понижение свер­тываемости крови и активация антисвертываюшей системы крови.

Полного параллелизма между динамикой протромбина и других показателей свер­тывающей системы крови нет. При одинаковом терапевтическом уровне протпомбина изменения других компонентов свертывающей и антисвертываюшей системы крови на­растают постепенно, достигая максимальных величин у больных инфарктом миокарда на 50-й день лечения.

Умерло 8 больных инфарктом миокарда: 7 от сердечно-сосудистой недостаточно­сти и одна от разрыва задней стенки левого желудочка на 5-й день болезни.

У одной больной на 5-й день болезни при лечении нафарином инфаркт миокарда осложнился тромбоэмболией средней мозговой артерии. Протромбиновый индекс за сутки до развития осложнения был 52%.

Гемоопапшескир осложнения развились у 8 больных (5,7%). У 2 больных возник­ло маточное кровотечение при протромбиновом индексе 43 и 84% вследствие наличия ранее не диагностированных фибромиом матки.

У 6 больных наблюдалась гематѵпия: у одного — мякрогматѵрия и у 5 — микпогематѵрия при протромбиновом индексе 21, 23, 31, 49, 51, 70%. У больного с макроге­матурией для остановки кровотечения применяли викасол, хлористый кальций, ѵ осталь­ных больных достаточно было отмены препарата. У 2 больных с микрогематурией после 3-дневного перерыва лечение нафарином было продолжено.

Побочных явлений при лечении нафарином не отмечено.

Все больные с предынфарктным состоянием выписаны из клиники в удовлетвори­тельном состоянии. Ни у одного больного инфаркт миокарда не развился.