Prospects for antibiotic therapy

Abstract

With the accumulation of experience, more and more new problems of antibiotic therapy arise; these include: 1) improving and eliminating the side effects of old, tested antibiotics; 2) creation of new, qualitatively excellent drugs; 3) development of conditions and means that increase the therapeutic effect of antibiotics.

Full Text

По мере накопления опыта возникают все новые и новые проблемы антибиотико-терапии; к ним относятся: 1) совершенствование и освобождение от побочных явлений старых, испытанных антибиотиков; 2) создание новых, качественно отличных препаратов; 3) разработка условий и средств, повышающих лечебный эффект антибиотиков.

1. Совершенствование уже известных антибиотиков. Особое внимание уделяется совершенствованию антибиотиков пенициллинового ряда, поскольку с ценными свойствами они обладают и рядом дефектов; так пенициллин нестоек и быстро разрушается в кислой среде (что исключает его пероральное приме­нение), спектр действия его ограничен грамположительной флорой, и, наконец, он раз­рушается ферментом пенициллиназой, продуцируемой некоторыми штаммами стафи­лококков, что способствует возникновению устойчивости к нему микроорганизмов.

Исследования последних лет направлены на создание новых пенициллинов, осво­божденных от этих дефектов.

Особый интерес в этом плане представляют новые полусинтетические пеницил­лины. В течение 20 лет единственным источником получения пенициллинов являлся биосинтез на основе использования культур гриба. Но химикам удалось не только расшифровать строение многих антибиотиков, но и разработать методы их получе­ния синтетическим путем, более дешевым и менее трудоемким, чем биосинтез. Целена­правленное получение пенициллинов, обладающих заданными свойствами, стало воз­можным только после открытия 6-аминопенициллановой кислоты. Появилась перспек­тива создания самых разнообразных пенициллинов, так как были установлены и рас­шифрованы взаимосвязи между химической структурой и биологической активностью различных пенициллинов. С 1959 г. (когда Bathelor и сотр. открыл 6-аминопенициллановую кислоту) были созданы тысячи полусинтетических пенициллинов с различ­ными свойствами. Многие из них обладают таким преимуществом, как устойчивость в кислой среде и к пенициллиназе. Это селбенин (метициллин), простафлин (оксициллин), орбенин, броксил и др. Один из полусинтетических пенициллинов — ампициллин обладает спектром тетрациклина, то есть эффективен при инфекциях, вызванных не только грамположительной, но и грамотрицательной флорой. Как показали Экспери­ментальные и клинические испытания, полусинтетические пенициллины обладают боль­шими преимуществами и высокой эффективностью.

Однако это не означает, что биосинтетические пенициллины должны быть изъяты из медицинской практики. В настоящее время они улучшаются и совершенствуются в двух основных направлениях — изыскиваются возможности пролонгирования их дей­ствия и освобождения их от аллергизирующих свойств.

Создание дюрантных препаратов пенициллина (бициллинов) позволяет сократить количество суточных инъекций и удлинить интервалы между ними. Широкую извест­ность и признание в профилактике ревматизма получили бициллины (1, 2, 3), создан­ные из комбинаций обычного пенициллина и новокаиновой соли его. Такая комбина­ция дает возможность получения высокой концентрации за счет обычного пенициллина, а затем поддерживать достаточный уровень в крови постепенным рассасыва­нием медленно растворяющегося препарата пенициллина (новокаиновой соли, бензил­пенициллина, дибензилэтилендиамина и пр.). Большого внимания заслуживает послед­ний из препаратов пролонгированного действия — бициллин-5 (1 200 000 ед. бицил­лина и 300 000 ед. новокаиновой соли), обеспечивающий терапевтическую концентра­цию на протяжении 30 дней. Это свойство особенно ценно для больных ревматизмом, так как позволяет ограничиваться 1 инъекцией в 3—4 недели.

Высокая аллергизирующая способность пенициллина является его большим недо­статком и требует от клиницистов особой бдительности. Поэтому большой интерес представляет неаллергенный пенициллин — алмециллин, обладающий всеми достоинствами пенициллина, но освобожденный от аллергического воздействия. Апробация этого препарата во многих клиниках подтвердила его высокие качества. Дозы и метод введения не отличаются от обычного пенициллина.

На втором месте после пенициллина по массовости применения стоит стрептоми­цин. Он завоевал прочное место не только во фтизиатрической практике, но и тера­пии, хирургии, офтальмологии и пр. Однако при всех своих высоких терапевтических достоинствах стрептомицин обладает очень серьезными недостатками. К ним отно­сятся высокая токсичность для VIII пары черепномозговых нервов, поражение вести­булярного аппарата и почек. Это специфические токсические свойства стрептомицина, и количество осложнений возрастает параллельно повышению дозы и продолжитель­ности лечения. Поэтому при лечении туберкулеза осложнения на первых этапах при­менения стрептомицина возникали достаточно часто. Кроме того, по мере расширения применения стрептомицина микобактерии туберкулеза получили способность образо­вывать устойчивые формы.

Все это побуждало к поискам менее токсичных форм и соединений стрептоми­цина. Уменьшение токсичности было достигнуто добавлением к дигидрострептомицину пантотеновой кислоты. Новый препарат — пантомицин обладает тем же спектром дей­ствия, что и стрептомицин, назначается по 250 000 ед. два раза в сутки, но значи­тельно менее токсичен. Такими же качествами обладают дигидрострептомицин — аскорбинат и салюзид стрептомицина.

Добавление к стрептомицину ПАСК (стрептомицина 0,5 + ПАСК 0,4) позволило получить новый препарат — пассомицин (стрептомицинпаскат), уменьшающий число устойчивых микобактерий. Пассомицин дает более высокую концентрацию в крови, чем стрептомицин, что облегчает проникновение его в очаги хронического воспаления. Способ введения тот же, что и у стрептомицина.

Совершенствуются и антибиотики широкого спектра группы тетрациклинов. Их большая терапевтическая активность и удобство применения (per os) послужили при­чиной широкого внедрения в медицинскую практику. Однако быстрое выведение их из организма требует для поддержания эффективной концентрации частого введения с малыми интервалами (5—6 раз в сутки). Естественной потребностью клиницистов было получение препаратов пролонгированного действия. В настоящее время полу­чены и апробированы 2 дюрантных препарата: дибиомицин и дитетрациклин. Установ­лено, что дибиомицин и дитетрациклин при парентеральном, пероральном и местном (при трахоме) применении обладают значительно пролонгированным действием в организме. Большой интерес представляет и тот факт, что эти препараты оказываются эффективными при некоторых вирусных заболеваниях: при орнитозах, при трахоме. Результаты применения дибиомицина и дитетрациклина при этих заболеваниях зна­чительно превосходят по эффективности хлортетрациклин и тетрациклин. Возмож­ность при лечении трахомы дибиомицином вводить его 1 раз в 48 часов особенно важна для сельских местностей.

Таким образом, усовершенствование давно известных и апробированных антибио­тиков настолько улучшает их качества, что открывает новые возможности в лечении различных бактериальных и вирусных инфекций. В этом плане представляет интерес изучение применения комбинированных препаратов при профилактике и лечении особо опасных инфекций: чумы и холеры. Несмотря на то, что они в Советском Союзе лик­видированы, в связи с наличием очагов этих инфекций за рубежом у нас проводятся интенсивные экспериментальные работы по борьбе с ними. Особенно результативны в этом направлении работы 3. В. Ермольевой с сотр. Они показали эффективность комбинации стрептомицина с хлортетрациклином для профилактики и лечения чумы. Действие этих антибиотиков носит явно синергидный характер.

2. Новые антибиотики. Перед создателями новых антибиотиков ставятся, в первую очередь, следующие задачи: получение антибиотиков, длительно действую­щих, обладающих высокой антимикробной активностью, лишенных побочных свойств и не вызывающих осложнений.

За последние годы антибактериальная терапия обогатилась рядом ценных препа­ратов, приближающихся к этим требованиям. Наиболее перспективны из них сле­дующие.

Эритромицин обладает спектром, близким к пенициллину. Его большим преимуществом является подавление роста устойчивых к пенициллину стафилококков. Он чрезвычайно удобен для применения, так как выпускается в таблетках, почти не дает побочных явлений, не обладает аллергизирующей способностью. Все эти свой­ства эритромицина обеспечили ему симпатии и широкое признание клиницистов. Однако мнение большинства специалистов сводится к тому, что эритромицин следует оставить в группе антибиотиков резерва, то есть назначать его следует в ограничен­ных случаях только там, где пенициллин оказывается неэффективным. Такая группа антибиотиков резерва необходима в связи с высокой адаптационной способностью к каждому антибиотику ряда микроорганизмов, в первую очередь — стафилококков.

Олеандомицин отличается очень высокой антибактериальной активностью при минимальной токсичности, обладает спектром, близким к эритромицину. При вве­дении внутрь всасывается лучше эритромицина. Как и последний, подавляет флору, устойчивую к пенициллину. Поэтому также должен относиться к группе антибиоти­ческого резерва.

Олеотетрин (сигмамицин) получен при комбинации олеандомицина (^1/3) и тет­рациклина (^2/3). Это сочетание значительно повысило терапевтические свойства исход­ных препаратов. Олеандомицин практически лишен токсических свойств при чрезвы­чайно высокой терапевтической эффективности. Особенно ценным является его свой­ство подавлять септическую флору (стрептококк, стафилококк), высокая активность при холангитах, перитонитах и пр. Апробированный рядом клиник, в том числе и нашей (III кафедра терапии ЦПУ, руководимая действительным членом АДАН СССР И. А. Кассирским), олеотетрин получил самую высокую оценку. Препарат назначается только при достаточных показаниях как антибиотик резерва.

Ристомицин угнетает развитие грамположительных микробов, наиболее чув­ствительны к его действию пневмококки, стафилококки, зеленеющий и гемолитический стрептококки. Особенностью ристомицина является его высокая активность в отноше­нии многих анаэробных бактерий. Важным свойством ристомицина оказалась спо­собность подавлять флору, устойчивую к стрептомицину, пенициллину, тетрациклину и левомицетину. Клинические испытания ристомицина показали, что он обладает высокой эффективностью при лечении септических эндокардитов, сепсисов и пневмоний, не поддающихся другим антибиотикам. Хорошие результаты были получены при лече­нии менингитов и перитонитов у детей. Однако терапия ристомицином требует осо­бого опыта. Это объясняется его токсическими свойствами, проявляющимися в виде рвоты, нарушения функций почек и пр., что связано со способностью его накапли­ваться в тканях. Дефектом является и необходимость внутривенного его введения (от 2 до 4 раз в сутки).

Циклосерин — новый противотуберкулезный препарат. Отличительным свой­ством этого препарата является его особый тропизм к микобактериям туберкулеза и действие на некоторые звенья обмена микробной клетки, отличные от обменных про­цессов животных организмов.

Антибиотики неомицинового комплекса (неомицин, колимицин, мицерин, фрамицин и др.) близки между собой как по химическому строению, так и по биологиче­ским свойствам. Они обладают способностью подавлять рост грамположительных, грамотрицательных и кислотоустойчивых бактерий и эффективны при бактериальных осложнениях, вызванных синегнойной палочкой и протеем. Интересной особенностью мономицина, близко примыкающего к этой группе, является его высокая активность в отношении простейших: дизентерийных амеб, трихомонад и лейшманий. Антибио­тики этой группы имеют много общего и в действии на макроорганизм: при длитель­ном применении поражают VIII пару черепномозговых нервов, вызывают вестибуляр­ные расстройства и нарушают функцию почек. Поэтому их применение ограничено и требует от клиницистов специального опыта. Сходство вызываемых ими токсических реакций со стрептомициновыми интоксикациями полностью исключает комбинирован­ное применение этих двух групп препаратов из-за суммации их токсического дей­ствия. Свойства неомициновых препаратов с успехом используются для стерилизации желудочно-кишечного тракта перед оперативными вмешательствами.

Противоопухолевые антибиотики. В настоящее время испытывается ряд препаратов: аурантин, оливомицин, антибиотик 2703, митомицин и актиномицин. Эти антибиотики являются ингибиторами аминокислот. Экспериментальные испытания показали, что антибиотики имеют, как правило, ограниченный противоопухолевый спектр и пока могут принести пользу лишь при небольшом количестве злокачествен­ных опухолей. Клинический опыт подтверждает целесообразность использования этих противоопухолевых антибиотиков в комбинации с другими средствами (лучевая тера­пия, алкилирующие препараты, антиметаболиты).

Полученные результаты позволяют надеяться, что противоопухолевые антибио­тики могут оказаться перспективными для предупреждения рецидивов и метастазов после радикальных операций.

Противовирусные антибиотики. Первым препаратом, обладающим специфическим действием на вирусы, является интерферон, выделенный Айзексом. Действие интерферона неспецифично, механизм его до конца не выяснен. Установ­лено, что он проникает в вирусную клетку и прочно с ней связывается, задерживая репликацию вируса. Известно, что он задерживает синтез вирусной нуклеиновой кис­лоты или вирусного протеина.

В настоящее время получены и испытаны интерфероны против различных виру­сов: гриппа типа А и Аг, кори, полиомиелита и др. Интерфероны оказались активными в отношении вируса некоторых опухолей (вируса саркомы Рауса).

Большинство зарубежных и отечественных (3. В. Ермольева) исследователей при­дают очень большое значение изысканиям и усовершенствованию интерферонов в борьбе с вирусной инфекцией.

3. Пути повышения эффективности антибиотиков. Созданием самых эффективных и разнообразных антибиотиков не исчерпывается проблема борь­бы с бактериальными заболеваниями, так как общее состояние больного в конечном счете решает вопрос успеха терапии. У тяжелого истощенного. больного применение самых эффективных антибиотиков может быть безрезультатным, так как тяжелые расстройства белкового, витаминного, углеводного, жирового, водного и минерального обмена оказываются необратимыми, если даже подавленная антибиотиками инфекция отступает на второй план. Полноценное питание, обеспечивающее организм больного всеми необходимыми ингредиентами (белками, витаминами и проч.), является важней­шим условием успеха антибиотической терапии. В эксперименте и при клинических испытаниях показано, что активность пенициллина возрастает при добавлении аскор­биновой кислоты, рибофлавина и никотинамида. Такая комбинация вызывает тормо­жение роста стафилококков при более низких концентрациях пенициллина, чем в контрольных опытах без витаминов (Далила и Фриден, Е. А. Говорович, И. Г. Руфанов).

Поскольку компенсаторно-защитные силы организма больного играют в борьбе с инфекцией столь большую роль, особое внимание уделяется препаратам, стимулирую­щим неспецифическую резистентность. Особую роль в процессе стимуляции приписы­вают препаратам микробных полисахаридов, в частности ацетоксану и продигиозану.

Повышение лечебного действия антибиотиков, наступающее под влиянием поли­сахаридных комплексов, приписывается влиянию последних на ретикулогистиоцитарную систему и систему гипофиз — кора надпочечников. В эксперименте показано, что ацетоксан и продигиозан при парентеральном введении, не оказывая (в отличие от антибиотиков) непосредственного действия на микрофлору, эффективно стиму­лируют защитные системы организма (А. И. Брауде, Г. Е. Вайсберг). Они вызы­вают сложную реакцию организма: изменяют реактивность гормональных адапта­ционных приспособлений, оказывают противоэксудативное действие, нормализуют нарушенную проницаемость сосудов, повышают опсонируюшую способность сыво­ротки крови и фагоцитарную активность и пр. Как видно, действие полисахаридных комплексов весьма многогранно и поэтому оно может быть использовано для уси­ления эффекта антибиотической терапии.

Эффективность антибиотиков возрастает при соблюдении правильной и рацио­нальной тактики антибиотической терапии. Последняя во всех случаях должна со­ответствовать тяжести заболевания, то есть лишь тяжелые заболевания требуют длительной и массивной терапии, создания высоких терапевтических концентраций антибиотика в крови. Следует помнить о целесообразности комбинированного при­менения антибиотиков, так как неоспоримо доказано, что эффективность антибиоти­ков при их сочетанном применении значительно повышается. Не следует в повсе­дневной практике переоценивать проблему резистентности микробов. Последняя раз­вивается в результате несистемного лечения, массового применения антибиотиков, особенно в малых дозах. Не следует также на основании отсутствия клинического эффекта в тяжелых случаях инфекций и микробных заболеваний (сепсис, холангит, мигрирующая пневмония) в первые дни или даже неделю лечения делать поспеш­ные выводы о неэффективности антибиотика и менять препараты один за другим. Следует сначала повысить дозу и добавить антибиотик другой группы. Только при неэффективности этого требуется применение новых (резервных) антибиотиков.