The use of radiomodification to expand the indications for radical radiation treatment of patients with locally advanced forms of cervical cancer

Full Text

Проблема индивидуального прогнозирования ответа на воздействие радиации и  лекарственных препаратов чрез­вычайно актуальна, но в то же время сложна и методически недоступна для разрешения в клинике. Поэтому при пла­нировании лечения, пытаясь предска­зать чувствительность опухоли к воздей­ствию, клиницист использует такие доступные показатели, как морфологи­ческое строение опухоли, степень диф­ференцировки опухолевых клеток, ло­кализация опухоли, се объем и др. Отсюда видно, что речь идет только о групповом прогнозе. Вместе с тем изве­стно, что в группах лаже наиболее ра­диочувствительных опухолей имеется оп­ределенный процент радиорезистентных новообразований.

Высказать предположения о радио­резистентности опухоли у каждого па­циента возможно с помощью показате­лей на клеточном уровне. Но даже если до начала лечения путем биопсии мы можем получить некоторые из них, они будут характеризовать только небольшой кусочек опухоли, которая гетерогенна по ряду показателей, в том числе по Фазам клеточного цикла. Кроме того, нельзя забывать, что в процессе фрак­ционирования эта гетерогенность может меняться как в одну, так и в другую сто­рону.

Поэтому ври поиске радиомодификаторов в клинике мы можем ориентироваться на универсальные процессы, происходящие в опухоли до начала и в процессе терапии. При этом необходимо определить  клинические признаки модифицирующего эффекта.

Каждый метод лечения имеет свои возможности, ограничения и критерии оценки эффективности. Лучевая терапия — это метод локально-регионарного воздействия. Поэтому можно ли выживае­мость, которая является результирую­щем разнонаправленных воздействий, принимать за критерий эффективности лучевого лечения-вопрос спорный. Что касается возникновения отдаленных метастазов, то это обстоятельство так­же вызывает противоречивые толки.

Для оценки эффективности лучевой терапии можно применять следующие показатели: 1) непосредственные ре­зультаты, которые оцениваются по сте­пени и частоте регрессии опухоли на фоне тщательного локального контро­ля; 2) время безрецидивного периода.

Наш опыт использования различных радиомодификатеров охватывает более 6 тыс. пациентов. В настоящем сообще­нии мы представляем вариант радио­модификации с использованием лекар­ственных препаратов при лечении больных с местно распространенным раком шейки матки, которым до недав­него времени проводилось лишь палли­ативное либо симптоматическое лече­ние.

Появление как в отечественной, так и зарубежной литературе термина “мест­но распространенный рак” вызвано не­совершенством классификации по сте­пени местного распространения опухоли. В данном случае, это касается Ill ста­дии рака шейки матки. Диапазон опухо­левого поражения в рамках данной ста­дии достаточно широк. Понятно, что в различных клинических ситуациях в за­висимости от массы опухолевого пора­жения возможности радикального лече­ния и его прогноз различны.

Применению метода химио-лучево­го лечения предшествовало изучение схемы динамического фракционирования (СДФ) дозы дистанционного облучения при сочетанной лучевой терапии рака шейки матки. Мы получили достоверное увеличение 5-летней выживаемости при III стадии заболевания по сравнению с таковым при классическом режиме фракционирования (71% против 67%). Группа состояла из 167 больных в основном с умеренным распространением опухолевого процесса. Внутри этой группы мы смогли выделить только 39 больных, у которых процесс мог квалифицироваться как местно распространенный.

Хорошая переносимость лечения с использованием СДФ дала нам возможность для усиления терапевтического эффекта дополнить ее модификацией химиопрепаратов (5 фторурацилом и платиной) для лечения больных с местно распространенными формами по радикальной программе. Теоретическими предпосылками к этому явились данные, что 5 фторурацил (5 ФУ) обладает синхронизирующим действием, тормозя развитие клетки в S-фазе клеточного цикла. Таким образом, предположительно большее число клеток одновременно вступает в фазу митоза, когда клетки наиболее чувствительны к облучению. Препараты же платины, помимо цитотоксического действия, способны ингибировать репарацию сублетальных и потенциально летальных лучевых повреждений, повышая тем самым степень резорбции опухоли.

Нами использована следующая схема лечения: 5 ФУ вводили до начала лучевой терапии в течение 5 дней по 500—750 мг (350 мг/м²), суммарно 2,5 — 3,75 г. После двухдневного перерыва проводили дистанционную лучевую терапию по СДФ. В первые три дня облучение укрупненными фракциями по 4 Гр на малый таз сочетали с введением препаратов платины по 30 мг. В дальнейшем дистанционную лучевую терапию продолжали в режиме мультифракционирования (1,25 Гр 2 раза в день через 4 ч) до СОД 44-46 Гр. Внутриполостную гамматерапию осуществляли по методу дистанционного введения источника излучения на аппарате АГАТ-ВУ, РОД 5 Гр 2 раза в неделю 10 фракций.

Мы располагаем опытом химио-лучевого лечения 125 больных с местно распространенными формами рака шейки матки (T₂-3N_x-1M₀). Контрольную группу составили 39 пациенток, получивших сочетанное лучевое лечение с использованием СДФ. 23% пациенток были молодого возраста ( до 40 лет). У большинства больных (89,4%) был плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки, причем у больных в группе химио-лучевого лечения были прогностически более неблагоприятные факторы по этому признаку.

Уже после 5-дневного введения 5ФУ при химио-лучевом лечении у 48% больных прекратились и уменьшились кровянистые выделения и боли. При завершении первого этапа дистанционного облучения (17-18 Гр) с препаратами платины увеличились темпы резорбции опухоли на 20% по сравнению со сроками в группе, где химиопрепараты не применялись.

Оценка непосредственных результатов лечения выявила повышение частоты возникновения полных резорбций опухоли у больных, получивших химио-лучевое лечение (62,4%) по сравнению с контролем (46,2%). Ни в одной из двух групп не было таких больных, у которых бы полностью отсутствовал эффект лечения.

Анализ отдаленных результатов показал достоверное увеличение 3 и 5-летней выживаемости при проведении химио-лучевой терапии. Так, 3 года прожили без рецидивов и метастазов 44,8% против 28,2% при СДФ и 5 лет — соответственно 42,9% и 20,5%.

После химио-лучевого лечения из 48 умерших 17 больных погибли от отдаленных метастазов при излеченности первичного очага, 28 — от прогрессирования опухоли в малом тазу и отдаленных метастазов, 3 — от других заболеваний. В контрольной группе 9 человек умерли от отдаленных метастазов и 22 — от прогрессирования опухоли в малом тазу. Однако с увеличением степени резорбции опухоли к концу лечения прослеживалось усиление токсических и местных лучевых реакций у 15% больных (сливной эпителиит, умеренный энтероколит, цистит).

В связи с этим нами разработаны схемы корригирующей терапии, направленной на нормализацию гомеостаза больных местно распространенным раком шейки матки, способствующей предупреждению возникновения и уменьшению выраженности побочных лучевых реакций. Комплексное лабораторное обследование до начала лечения выявило наиболее выраженные нарушения в лимфоцитарном звене иммунитета и окислительно-антиокислительной системе.

Для коррекции этих нарушений применяли антиоксидантную терапию с использованием витаминного комплекса (витамины Е, А, С, р-каротин) и новых биологически активных добавок на основе растительного сырья — антиоксифита и геранома. Для нормализации иммунного статуса больных использовали новый отечественный препарат имунофан. Больные получали антиоксидантные средства в течение 7-10 дней до начала лечения, а затем в течение одного месяца после окончания химио-лучевой терапии. Назначали внутримышечно 5 инъекций имунофана до начала лечения и 10 — после противоопухолевой терапии. Применение корригирующей терапии привело к нормализации показателей окислительно-антиокислительной системы и лимфоцитарного звена иммунитета, что коррелировало с улучшением переносимости химио-лучевого лечения. Особенно был эффективен имунофан. Так, его использование до начала лечения способствовало уменьшению выраженности реакций со стороны ЖКТ и мочевого пузыря: реакции, требовавшие перерыва в лечении, возникли у 5% больных, в то время как в контрольной группе величина этого показателя была в 2 раза выше. Достоверно уменьшились число и степень выраженности реакций слизистой шейки матки: явления островкового эпителиита отмечались в 2 раза реже, сливного эпителиита — в 3 раза реже. Явления некротического эпителиита не были отмечены ни у одной пациентки, получавшей корригирующую терапию имунофаном. Назначение имунофана после окончания химио-лучевого лечения способствовало двукратному сокращению сроков купирования местных лучевых реакций.

Таким образом, предлагаемый вариант химио-лучевого лечения с корригирующей терапией дает возможность расширить показания к проведению радикальной лучевой терапии у больных с местно распространенными формами рака шейки матки, позволяет повысить безрецидивную выживаемость и улучшить качество жизни.

About the authors

A. V. Boyko

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

L. V. Demidova

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

T. A. Teleus

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

E. A. Dunaeva

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

R. I. Yakubovskaya

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

E. R. Nemtsova

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

T. V. Sergeeva

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files