Hepatitis B immunogenesis of acute cyclic and prolonged course

Full Text

Многолетний опыт изучения особенностей течения вирусных гепатитов у 5033 обследованных больных позволил выделить наряду с типичным циклическим острым гепатитом варианты затяжного течения. Как показал наш опыт, затяжное течение иногда формируется на высоте желтухи и цитолитического синдрома, отличается повторными обострениями, протекает с высокой активностью, а порой оно выявляется уже после исчезновения желтухи, характеризуется остаточной гепатомегалией и умеренной гипертрансаминаземией [2]. Соответственно были выделены затяжной активный и затяжной персистирующий гепатиты. Частота этих двух вариантов в структуре гепатита с затяжным течением составляет 30% и 70%.

Затяжное течение острого вирусного гепатита формируется у 9,3% больных, достоверно чаще (у 28,2%) при гепатите В (при гепатите А — у 5,2%) и является одной из основных причин хронизации процесса. Согласно результатам диспансерного наблюдения, после острого вирусного гепатита с циклическим течением у большинства реконвалесцентов наступает выздоровление. Хронический персистирующий гепатит был зарегистрирован только у 44 (2%) из 2187 больных. Из числа больных гепатитом с затяжным течением полное выздоровление было отмечено только у 16,7% пациентов. У большинства больных (83,2%) сформировался хронический гепатит, в том числе у 27 (17%) — хронический активный гепатит и у 130 (81,8%) —хронический персистирующий гепатит. У 2 (1,3%) больных с затяжным течением острого вирусного гепатита был выявлен постгепатитный цирроз печени. Высокий риск хронизации процесса у больных с затяжным течением требует более детального изучения данного варианта гепатита В, причин его формирования у части больных с острой формой заболевания.

С учетом первостепенного значения иммунологических механизмов в патогенезе HBV-инфекции представляется важным сравнительное изучение иммуногенеза гепатита В острого циклического и затяжного течений.

Целью настоящей работы являлась оценка иммунного статуса у больных с затяжным активным и затяжным персистирующим гепатитом по сравнению с больными гепатитом В острого циклического течения и со здоровыми.

Сравнительные иммунологические исследования выполнены у 61 больного с затяжным гепатитом В (у 26 больных был затяжной активный гепатит, у 35 — затяжной персистирующий) и у 134 больных с острым циклическим течением. Контрольную группу составили 50 здоровых лиц. У всех больных проводили индикацию HBsAg (РОПГА, ИФА), антител к HBsAg. Учитывали общее количество Т-лимфоцитов (абсолютное и относительное), содержание теофиллинзависимых Т-хелперов и Т-супрессоров; определяли частоту выявления HBsAg-реактивных и ЛПЧ ¹-реактивных клонов Т-лимфоцитов с учетом ведущего значения клеточных реакций на HBsAg и/или антигены гепатоцитов в повреждении клеток печени при остром и хроническом гепатите В [3]. При этом наличие сенсибилизации иммуноцитов к липопротеиду печени человека расценивали как проявление аутоиммунных процессов.

Генетические факторы, участвующие в регуляции иммунного ответа, изучали на основе иммуногенетического скрининга — типирования антигенов системы HLA[4].

Иммунологические показатели у больных с острым циклическим гепатитом В различной тяжести представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Иммунологические показатели у больных гепатитом В острого течения

Показатели	Формы гепатита			Здоровые (n = 50)
	легкая (n=50)	среднетяжелая (n = 65)	тяжелая (n=19)
Т-лимфоциты, общее содер­жание	63,1 ±1,4 1064,3±13,9	59,4±1,3 928,8±6,9	61,9±2,3 711,5±15,5	60,8±2,7 1210,1±23,1
Т-хелперы	39,9 ±2,3 681,6± 10,2	40,0 ±1,9 630,3±8,4	47,2±3,6 551,8 ±8,2	42,3±5,4 654,9±17,3
Т-супрессоры	22,5 ±1,8 385,4±8,5	19,8± 1,5 316,1 ±8,6	12,8 ±2,9 149,6±11,2	17,3±1,6 324,6±19,1
Тх/Тс	2,2±0,6	2,7±0,9	4,9±1,2	2,8±0,5
HBsAg-реактивные клоны Т-лимфоцитов, %	18,0±5,4	26,3±5,6	29,2±9,3	не выявляется
ЛПЧ-реактивные клоны Т-лимфоцитов, %	15,4 ±4,4	20,0±5,8	68,4± 10,0	не выявляется

Примечание. В числителе — относительное количество (в %), в знаменателе — абсолютное количество (• 10⁶/л).

 

Как видно из табл. 1, налицо определенная зависимость общего содержания Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов с супрессорной функцией от степени тяжести острого гепатита. Снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов регистрируется при всех формах. По мере нарастания тяжести болезни эти изменения становятся более значимыми. Абсолютное содержание Т-супрессоров повышено при легкой форме (Р < 0,001), не изменено по сравнению с контролем при среднетяжелом (Р > 0,05) и снижено при тяжелом течении (Р < 0,0001). Соотношение числа Т-хелперов и Т-супрессоров (Тх/Тс) в разгаре острого гепатита В достоверно не отличалось от нормы, являясь наиболее высоким при тяжелой форме. Частота выявления HBsAg-реактивных и ЛПЧ-реактивных клонов Т-лимфоцитов была примерно одинаковой при легкой и среднетяжелой формах, в то время как при тяжелой форме частота сенсибилизации к аутоантигенам заметно повышалась.

Исходя из результатов анализа особенностей иммунореактивности больных с различной тяжестью острого гепатита В, можно согласиться с мнением А. Ф. Блюгера и соавт. [1], согласно которому между легкой и среднетяжелой формами, с одной стороны, и тяжелой — с другой, существуют качественные различия. В целом иммунный ответ у больных с легкой и среднетяжелой формами может быть охарактеризован как адекватный, приводящий в большинстве случаев к эффективному освобождению от вируса, формированию протективного иммунитета и выздоровлению. Он может рассматриваться как типовая, стандартная реакция иммунной системы на вирусные антигены. При тяжелом течении особенности иммунореактивности свидетельствуют о неадекватно высоком иммунном ответе с элементами аутоагрессии.

Анализ иммуногенетических особенностей у больных острым гепатитом В показал практически равнозначное участие разных HLA-генотипов в иммуногенезе острого циклического гепатита В (отмечалась лишь тенденция к преобладающей частоте лиц с фенотипом HLA-B18 в общей группе больных острым гепатитом В по сравнению со здоровыми). В то же время раздельный анализ в группах больных с различной тяжестью гепатита выявил значимость генотипа HLA-B8 в формировании повышенного риска развития тяжелого течения.

Иммунологические показатели у больных с разными вариантами затяжного течения гепатита В представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Иммунологические показатели у больных гепатитом В затяжного течения

Показатели	Варианты затяжного течения гепатита
	персистирующий (n=35)	активный (n = 26)
Т-лимфоциты, общее содержание	56,1 ± 2,9 979,3±58,2	45,3±4,3 707,8±120,1
Т-хелперы	33,4±2,6 594,5±48,4	34,2±1,9 507,6±87,4
Т-супрессоры	23,9±2,0 422,9±36,3	11,1±2,9 200,2±50,5
Тх/Тс	1,7±0,3	5,4±1,5
HBsAg-реактивные клоны Т-лимфоцитов, %	20,7+4,3	28,9+4,5
ЛПЧ-реактивные клоны Т-лимфоцитов, %	6,9±2,2	47,4±8,3

Примечание. Условные обозначения те же, что и в табл. 1.

 

Как видно из табл. 2, при затяжном течении гепатита В, как и при остром, имеет место достоверное снижение общего количества Т-лимфоцитов в абсолютном и относительном выражении (Р<0,001), причем при затяжном активном гепатите более значительно, чем при затяжном персистирующем.

У больных затяжным активным гепатитом регистрировалось достоверное снижение абсолютного и относительного количества Т-супрессоров, повышение соотношения числа Тх/Тс по сравнению с данными здоровых и больных острым гепатитом В легкого и среднетяжелого течений (Р<С0,01). Вместе с тем эти показатели существенно не отличались при затяжном активном гепатите и тяжелом течении острого гепатита В

(Р>0,05). При затяжном активном гепатите повышалась и частота регистрации ЛПЧ- реактивных клонов Т-лимфоцитов, однако менее значительно, чем при тяжелой форме (соответственно 47,4% и 68,4%).

В отличие от тяжелой формы острого гепатита при затяжном активном гепатите существенно понижено относительно количество общих Т-лимфоцитов (Р<0,01) и Т-лимфоцитов с хелперной активностью (Р<0,05). Важно отметить, что в группе больных с затяжным активным гепатитом, как при тяжелой форме острого гепатита В, была достоверно повышена частота лиц с фенотипом HLA-B8.

При затяжном персистирующем гепатите в отличие от затяжного активного течения заболевания выявлены повышение абсолютного и относительного количества Т-супрессоров (Р< 0,01) и снижение соотношения числа Тх/Тс до 1,7. В целом показатели клеточной иммунореактивности у больных с затяжным течением заболевания были близки к таковым у больных с легкой и среднетяжелой формами острого гепатита. Как при первом, так и втором вариантах течения существенно снижено относительное количество Т-хелперов (Р< 0,05). У больных с затяжным персистирующим гепатитом также была выявлена тенденция к повышению частоты лиц с фенотипом HLA-B18. Эти данные важно учитывать при разработке программы дифференцированной иммунокорригирующей терапии.

ВЫВОДЫ

1. При легкой и среднетяжелой формах острого гепатита В обнаружен адекватный иммунный ответ на вирус гепатита В. Формирование данных вариантов болезни не зависит от генетической принадлежности (по системе HLA) заболевших. Иммунореактивность больных с легким и среднетяжелым течением острого гепатита В может рассматриваться как типовая реакция иммунной системы на вирусные антигены.
2. У больных острым гепатитом В тяжелого течения отмечена высокая иммунореактивность с элементами аутоагрессии. Эта форма достоверно чаще регистрируется у лиц с фенотипом HLA-B8.
3. При затяжном течении в отличие от острого циклического выявлено более существенное снижение общего содержания Т-лимфоцитов и Т-хелперов, то есть проявления Т-иммунодефицита выражены в большей степени. Дефицит Т-хелперов может служить одной из причин формирования затяжного течения. Иммунологические сдвиги, регистрируемые при циклическом течении болезни, транзиторны и исчезают в периоде реконвалесценции, в то время как при затяжном гепатите персистируют длительное время.
4. Установлены различия в иммуногенезе разных вариантов затяжного течения. При затяжном активном гепатите отмечены снижение содержания Т-супрессоров, повышение соотношения числа Тх/Тс, увеличение частоты аутоиммунных процессов, тенденция к росту заболеваемости у лиц с фенотипом HLA-B8 (определенная аналогия с иммуногенезом тяжелых форм острого гепатита В). При затяжном персистирующем гепатите содержание Т-супрессоров повышено, соотношение числа Тх/Тс снижено, частота аутоиммунных проявлений значительно меньше, прослеживается тенденция к повышению заболеваемости лиц с фенотипом HLA-B18.

¹ ЛПЧ—липопротеид печени человека, рассматривается как условный печеночно-специфический антиген

About the authors

V. S. Shmeleva

Kirov Gorky Medical Institute

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

E. B. Malysheva

Kirov Gorky Medical Institute

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

A. V. Frolov

Kirov Gorky Medical Institute

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files