Modern anti-inflammatory drugs. Some aspects of the mechanism of therapeutic action and side effects

Full Text

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС, флоголитики, антифлогистики) принадлежат к числу наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов в мировой медицинской практике. В комбинации с другими средствами или индивидуально они используются для лечения ревматических заболеваний, воспалительных процессов при самой различной патологии. Их широко применяют для купирования боли, снижения повышенной температуры тела. Особую значимость поэтому приобретают вопросы развития побочных эффектов антифлогистиков, проявляющихся поражением различных органов и систем. В последние годы в литературе широко дискутируется вопрос о взаимообусловленности основного (противовоспалительного) и побочного действия НПВС, являющегося непосредственным проявлением их фармакологического эффекта.

В настоящее время общепризнанной считается классификация антифлогистиков, основанная на их химическом строении. Принципиально выделяют две большие группы нестероидных флоголитиков: кислотные и некислотные препараты [14]. К первым относятся производные салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота, салицилат натрия и др.), пропионовой кислоты (напроксен, ибупрофен), индолуксусной кислоты (индометацин), антраниловой кислоты (вольтарен, мефенамовая кислота), кислотных кетоенолов (пироксикам). Вторая группа включает производные аминофенола (фенацетин, парацетамол), пиразолона (бутадион, амидопирин, анальгин) и др. [11, 14]. Несмотря на столь большое разнообразие химической структуры, группа НПВС однородна фармакодинамически. Препараты однотипны по показаниям к применению, механизмам действия, побочным эффектам.

Среди множества гипотез, касающихся механизма их действия, наиболее разработанной и общепринятой является простагландиновая концепция [7, 11]. Согласно данной гипотезе, флоготропные средства преимущественно кислотного строения ингибируют синтез простагландинов и других метаболитов ненасыщенных жирных кислот клеточных мембран, главным образом арахидоновой кислоты (эйкозаноидов) [16, 33]. В основу указанной гипотезы положены пионерские исследования Вейна, показавшего, что противовоспалительные анальгетики ингибируют биосинтез простагландинов как in vitro, так и in vivo. Этим объясняется противовоспалительный эффект НПВС, так как простагландины и частично их нестабильные предшественники, образующиеся в воспаленной ткани, могут вызывать или интенсифицировать такие воспалительные проявления, как боль, гиперемию, отек [11, 30]. Установлена корреляция между анальгетическим эффектом некоторых НПВС и их способностью угнетать простагландинсинтетазу (циклооксигеназу) [17]. Однако имеются сведения и об отсутствии корреляции между выраженностью противовоспалительного действия и тормозящим влиянием на активность циклооксигеназы [8]. Очевидно, упомянутая концепция не может быть всеобъемлющей и единственной для расшифровки механизма противовоспалительного действия.

С ингибированием биосинтеза простагландинов связывают и причину возникновения основного побочного эффекта большинства противовоспалительных средств — повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта, включая изъязвления и геморрагии [19], причем непосредственной причиной развития осложнений принято считать дефицит простагландинов в клетках желудочного эпителия, а простагландины рассматривать как цитопротекторные агенты в желудочно-кишечном тракте. Установленная способность простагландина Е₂ ускорять заживление дефектов внутренней стенки желудка [21] реализуется за счет как прямой стимуляции миграции клеток эпителия из желудочных желез, так и уменьшения повреждения клеток, которые выстилают желудочные железы. Мощное мембраностабилизирующее действие выявлено у простагландинов Е₂ и F_2α и простациклина [23]. Однако в противовес данным исследованиям ряд авторов не обнаружили корреляции между ингибированием синтеза простагландинов и развитием повреждений в желудочно-кишечном тракте [25, 36], они использовали классические ингибиторы циклооксигеназы: индометацин и ацетилсалициловую кислоту. Подобные расхождения в понимании механизма действия антифлогистиков стимулировали изучение их влияния на весь каскад реакций метаболизма арахидоновой кислоты, включая и липооксигеназный путь синтеза лейкотриенов и высвобождение свободных радикалов и супероксидов.

В последние годы генерирование свободных радикалов считается универсальным механизмом, лежащим в основе токсического действия ксенобиотиков. Свободные радикалы образуются при метаболизме ксенобиотиков и лекарств за счет возникновения «активного кислорода» в одноэлектронной восстановительной циклической реакции и реакции аутоокисления [12]. Можно предположить, что способность индометацина и других НПВС захватывать свободные радикалы кислорода представляет собой один из основных механизмов реализации их противовоспалительного действия [20]. Установлены усиление процессов перекисного окисления липидов при воспалительных процессах и корреляция между противовоспалительной активностью и антиоксидантным эффектом НПВС [35]. Выявлена противовоспалительная активность у антиоксидантов (витамин Е, аскорбиновая кислота, ионол) [3]. Одним из первичных звеньев механизма действия флоголитиков является стабилизация лизосом путем ингибирования патогенных свободно-радикальных процессов, приводящих к переокислению липидной части мембран [4]. Вещества — поглотители свободных радикалов и антиоксидантные агенты предупреждают развитие желудочных повреждений, индуцированных ацетилсалициловой кислотой [29]. Для поглотителей свободных радикалов установлена дозозависимая способность к предупреждению желудочно-кишечных повреждений, вызванных антифлогистиками [13]. Эти факты свидетельствуют о том, что в патогенезе повреждений желудочно-кишечного тракта, вызываемых НПВС, играют роль не только, а может быть, и не столько дефицит простагландинов, сколько свободные радикалы кислорода [15].

Изучается взаимодействие нестероидных антифлогистиков и со специальными антиоксидантными системами организма. Наиболее чувствительной к препаратам является защитная антиперекисная система глутатиона [2. 30], с влиянием на которую связывают развитие побочных действий НПВС на разные органы, в частности на печень [27].

Достаточно подробно исследовано воздействие антиоксидантов на процессы синтеза простагландинов. Погашая свободно-радикальные процессы и акцептируя свободные радикалы, антиоксиданты защищают ферменты и восстанавливают их функцию [35]. Они влияют не только на активность ключевого фермента синтеза простагландинов — циклооксигеназы, но и на синтез отдельных типов простагландинов, тромбоксана Аг и простациклина [1]. Вполне вероятно, что влияние НПВС на синтез простагландинов и взаимодействие их с эндогенными антиоксидантными системами являются процессами взаимообусловленными, причинная связь между которыми требует дальнейших исследований. При попытке же примирить противоречивые результаты изучения влияния НПВС на процессы перекисного окисления липидов исследователи в этой области предполагают следующее: когда индометацин захватывает свободные радикалы, он сам начинает себя вести как свободный радикал и атакует клетку. Это взаимодействие вызывает повреждение клетки, которое более катастрофично, чем спровоцированное только самими свободными радикалами. Дополнительно к факторам, влияющим на образование свободных радикалов при развитии желудочно-кишечных повреждений при действии нестероидных антифлогистиков, в частности индометацина, относят активацию липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты посредством блокирования циклооксигеназного направления, окисление ксантинов, сами воспалительные заболевания [15]. Ингибиторы липооксигеназного пути уменьшают развитие индометацин-индуцированных желудочно-кишечных язв [9, 15]. Ингибирование циклооксигеназного пути и вследствие этого сдвиг метаболизма арахидоновой кислоты на липооксигеназную ветвь индометацином [32] являются причинами содействия индометацина анафилаксии, анафилактическому высвобождению гистамина и медленно реагирующей субстанции анафилаксии (идентифицированной как смесь лейкотриенов Д₄ и С₄) из тучных клеток в результате дефицита простагландин-Е-зависимого подавления высвобождения гистамина [24].

Некислотный антифлогистик парацетамол в организме через посредство цитохром P-450-зависимого окисления преобразуется в реактивный метаболит. Он подвергается двухэлектронному окислению до хинонамино подобных соединений, в присутствии активированных микросом печени представляет собой систему, генерирующую свободные радикалы, что ведет к зависимому от концентрации повреждению клеток печени. При этом происходит переоксидация фосфолипидов мембран тучных клеток, сопровождаемая увеличенным входом внеклеточного кальция, который активирует экзоцитоз — один из основных способов высвобождения гистамина. В данном механизме авторы усматривают контроль по принципу обратим связи цитотоксичности свободных радикалов «продуктов, секретируемых тучной клеткой [26].

Таким образом, соотношение антиоксидантного и прооксидантного компонентов в реализации противовоспалительного действия НПВС диалектично, частично разработано только для отдельных препаратов и требует дальнейшего углубленного изучения с учетом сопряжения этих эффектов с влиянием на синтез и метаболизм эйкозаноидов.

Вопрос о побочных эффектах нестероидных антифлогистиков является одним из основных при рассмотрении их фармакологии и при практическом применении. Установлено, что после приема внутрь ацетилсалициловой кислоты, индометацина, бутадиона — классических флоголитиков, особенно высокие концентрации препаратов наблюдаются в стенке желудка, почках, печени, костном мозге и в воспаленной ткани. Относительно низки их концентрации в невоспаленных мышечной, жировой, соединительной тканях. Считается, что во всех органах, в которых НПВС достигают высоких концентраций, они оказывают основное и побочное действие [11]. Обобщая Чтения о нежелательных проявлениях их действия, можно заключить, что в принципе специфические побочные эффекты разных антифлогистиков мало различаются; отличия наблюдаются в частоте отдельных побочных реакций у пациентов [14]. Классическим примером таких проявлений стала так называемая аспириновая астма. Если раньше ее рассматривали как реакцию гиперчувствительности, то теперь исследователи связывают причины подобных осложнений с блокадой синтеза простагландинов и увеличением образования липооксигеназных продуктов — лейкотриенов, которые вызывают бронхоспазм. Таким образом, эта реакция может быть спровоцирована любым кислотным антифлогистиком [11]. Наиболее частым побочным эффектом представляется уже обсуждавшееся повреждение желудочно-кишечного тракта, включая провокацию язвенной болезни и серьезные желудочные кровотечения.

Особое место занимают кожные реакции: алопеция, изменения ногтей, пурпура, фотоаллергические реакции, уртикарии, мультиформная и нодозная эритема, эксфолиативный дерматит и многие другие. Хотя список возможных кожных осложнений можно продолжать, частота их достаточно низка [1, 4].

Следующей по значимости нежелательной реакцией является задержка ионов натрия и воды, что может усугубить отечные состояния, гипертензивные реакции и даже сердечную недостаточность. Более того, вольтарен, бруфен, индометацин и бутадиен оказывают неблагоприятное влияние на кровоснабжение миокарда: уменьшают объемную скорость коронарного кровотока, увеличивают потребление кислорода сердечной мышцей. Полагают, что отмеченные свойства НПВС могут служить причиной развития дистрофических изменений в мышце сердца и ухудшать течение воспалительных процессов в миокарде [6, 11]. Негативное влияние на центральную нервную систему выражается в головной боли, утомлении, изменении настроения.

Особого внимания заслуживают побочные эффекты на почки: острый папиллярный некроз, интерстициальный нефрит и гломерулонефрит. НПВС следует применять у людей с нарушенной функцией почек любой этиологии крайне осторожно, так как они могут спровоцировать острую гиперкалиемическую почечную недостаточность [14]. В результате применения нестероидных антифлогистиков возможны такие серьезные осложнения, как асептический менингит и гепатит [34]. Одним из механизмов развития последнего может быть нарушение антиоксидантного гомеостаза печени [2]. Изучение влияния индометацина, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, напроксена, бутадиона на функциональное состояние печени и активность микросомальных оксидаз показало, что НПВС могут избирательно и с разной силой влиять на окислительный метаболизм других лекарств. В печени крыс индометацин понижал экскрецию бромсульфалеина, увеличивал активность аминотрансфераз, лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы в сыворотке крови [10, 31].

Чрезвычайно опасным побочным эффектом нестероидных флоголитиков является угнетение костно-мозгового кроветворения [14]. С повышенной осторожностью следует использовать НПВС у беременных. Хотя прямого эмбриотоксического и тератогенного действия они не оказывают, экспериментально установлено, что вольтарен, самый малотоксичный и высокоэффективный флоголитик, более токсичен для оплодотворенных самок, чем для интактных. Вольтарен и индометацин наиболее токсичны при введении в течение последней трети гестационного периода [5].

Таким образом, приведенные краткие сведения о побочных эффектах НПВС нацеливают на тщательный анализ показаний и противопоказаний при назначении флоголитиков. Необходимо учитывать результаты экспериментальных исследований, показавших отсутствие аддитивного эффекта или даже антагонизм по противовоспалительной активности при использовании различных комбинаций НПВС [28].

В последние годы появились сообщения, в которых предлагаются новые пути и подходы к проблеме фармакологического воздействия на воспалительную реакцию. Блокада простагландиновой циклооксигеназы может быть и нежелательным фактором при воспалении, так как это может привести к дисбалансу в других путях метаболизма арахидоновой кислоты, в частности к увеличению продукции лейкотриенов, гидро(перокси)эйкозатетраеновых кислот, свободных радикалов [30]. Лекарственное средство, оказывающее сбалансированное влияние на продукцию всех эйкозаноидов, представляется более перспективным в качестве противовоспалительного агента, ибо до сих пор нет совершенно четких и безукоризненных представлений о действии продуктов циклооксигеназы и липооксигеназы в воспалительной реакции [30].

Общепринято, что препараты, препятствующие накоплению лейкоцитов в очаге воспаления, высокоэффективны в клинике [18]. Лейкотриен В₄ (ЛТВ₄) — продукт 5'-липооксигеназного пути — один из самых мощных хемокинетических агентов для полиморфноядерных лейкоцитов, высвобождаемый из лейкоцитов [18], рассматривается как возможный медиатор воспаления. Создан специфический избирательный ингибитор образования ЛТВ₄ в лейкоцитах эбселен — синтетический органоселен, мощное противовоспалительное средство [22]. Эбселен ингибирует образование ЛТВ₄ в человеческих и свиных лейкоцитах, направляя распад его предшественника—ЛТА₄ по пути образования неактивного 6-трансизомера ЛТВ₄. Кроме того, эбселен проявляет активность, подобную глутатион-пероксидазе in vitro, ингибирует продукцию свободных радикалов кислорода и простагландина Е₂ макрофагами [35]. Авторы предполагают, что подобный комплекс свойств препарата обеспечивает многообещающий подход к терапии воспаления. Он имеет преимущество перед ингибиторами 5'-липооксигеназы, заключающееся в том, что количество биологически активных продуктов циклооксигеназы соответственно не увеличивается [22].

Таким образом, приведенные сведения об эффектах нестероидных антифлогистиков и механизмах их развития свидетельствуют о сложности и неоднозначности действия этих средств, подвергают пересмотру сущность противовоспалительного влияния, настораживают в отношении возможности развития разнообразных побочных эффектов и подчеркивают актуальность создания новых флоготропных средств, действующих тонко и избирательно.

About the authors

L. E. Ziganshina

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files