Use of vasodilators in the complex treatment of patients with coronary heart disease and congestive heart failure

Abstract

Congestive heart failure continues to be a very common complication of coronary heart disease, often leading to fatal outcome. Rational treatment of this complication requires understanding of its underlying pathophysiological mechanisms. Patients with congestive heart failure have characteristic hemodynamic abnormalities.

Full Text

Застойная сердечная недостаточность продолжает оставаться очень распространенным осложнением ишемической болезни сердца, нередко приводящим больных к летальному исходу. Для рационального лечения этого осложнения необходимо понимание лежащих в его основе патофизиологических механизмов. У пациентов с застойной сердечней недостаточностью наблюдаются характерные гемодинамические нарушения. Частота сердечных

сокращений бывает, как правило, выше нормы, что является компенсаторным механизмом для поддержания на должном уровне минутного объема при сниженном ударном объеме сердца. В последующем, несмотря на увеличение частоты сердечных сокращений, сердечный выброс уменьшается, а АД остается неизменным, что приводит к повышению общего пери ферического сопротивления сосудов. Другим компенсаторным механизмом поддержания и восстановления ударного объема является величина так называемой преднагрузки. Преднагрузкой называется сила, прилагаемая для сохранения исходной длины мышечного волокна в состоянии расслабления. Она определяется величиной конечного диастолического давления или конечного диастолического объема крови в левом желудочке сердца. В реальных условиях организма преднагрузка — это уровень венозного возврата крови к сердцу и, следовательно, степень диастолического заполнения левого желудочка [39]. Увеличение конечного диастолического давления в левом желудочке сердца приводит к повышению давления в левом предсердии, легочной венозной гипертензии и выпотеванию жидкости в легочный интерстиций и альвеолы, вызывая одышку различной степени.

Сопротивление выбросу крови из левого желудочка, определяемое как постнагрузка, зависит от многих факторов. Постнагрузка — это внутриаортальное сопротивление, против которого работает левый желудочек [37]. Постнагрузка обусловлена не только сопротивлением периферических сосудов, но также импедансом аорты, вязкостью крови и инерцией, которую надо преодолеть в начале систолы. При нормально функционирующем левом желудочке сопротивление оттоку крови играет менее важную роль в регулировании его работы, чем преднагрузка, так как левый желудочек сердца успешно адаптируется к изменениям данного сопротивления и ударный объем остается постоянным. При застойной сердечной недостаточности возникает обратно пропорциональная зависимость ударного объема от сопротивления оттоку крови: чем выше сопротивление оттоку, тем меньше ударный объем, при этом чем выраженнее застойная сердечная недостаточность, тем резче проявляется данная зависимость [26]. Возникает устойчивый цикл подавления функции левого желудочка за счет увеличения сопротивления системных сосудов [14].

Помимо величий пред- и постнагрузки работа сердца определяется также и сократимостью миокарда, связанной с силой сокращения сердца и скоростью, с которой возникает напряжение во время систолы желудочков. Повышение сократимости приводит к увеличению ударного объема. При падении сократительной способности сердца развиваются компенсаторная дилатация полости левого желудочка и гипертрофия миокарда, что некоторое время позволяет поддерживать адекватный уровень внутриаортального сопротивления [8]. При достижении критической степени дилатации сердца дальнейшее увеличение преднагрузки перестает приводить к возрастанию внутриаортального сопротивления, и бывший компенсаторный механизм становится патологическим, усугубляя развитие застойной сердечной недостаточности [9, 22].

Традиционным в лечении застойной сердечной недостаточности является использование сердечных гликозидов, история применения которых насчитывает более 200 лет. Однако в последних работах указывается, что гемодинамическое улучшение на фоне использования сердечных гликозидов менее часто и не столь существенно, чем это считалось раньше (имеется в виду их сравнительно небольшое влияние на конечное диастолическое давление) [28, 35]. Кроме того, при ишемической болезни сердца на фоне стенозирующего атеросклероза одновременно нескольких магистральных коронарных артерий у больных, перенесших инфаркт миокарда, и при кардиомегалии наблюдается сниженная толерантность к сердечным гликозидам, что проявляется их аритмогенным эффектом [2]. Нередко применение сердечных гликозидов сопровождается развитием побочных эффектов или рефрактерности, препятствующих их дальнейшему использованию. Токсическое действие указанных препаратов отмечено у 20% госпитализированных больных, причем от 15 до 30% пациентов получали данное лечение впервые. Лица пожилого и старческого возраста нередко плохо переносят сердечные гликозиды в связи с меньшей массой скелетных мышц и сниженной функциональней способностью почек. Избыточное вагусное действие сердечных гликозидов ведет у них к выраженной брадикардии до того, как достигается их оптимальная доза [19].

Диуретики в большей степени, чем дигиталис, способны уменьшать конечное диастолическое давление в левом желудочке, но это не улучшает его работу [6, 36, 40]. Поэтому вполне оправданы поиски других препаратов, создающих функционально выгодные условия для миокарда за счет воздействия на периферическое звено патогенеза.

Нитраты были первыми сосудорасширяющими средствами, которые стали применять при застойной сердечной недостаточности. Основным эффектом нитратов является прямая релаксация гладкой мускулатуры венозного русла [46]. Сокращение периферического венозного тонуса сопровождается депонированием крови и уменьшением венозного возврата в сердце. Отмечено, что под влиянием нитратов снижается давление наполнения левого желудочка, общее периферическое сопротивление и АД [18]. С увеличением дозы венодилатирующее действие нитратов возрастает [38]. Влияние на сердечный выброс зависит от его исходного уровня. У тяжелых больных с застойной сердечной недостаточностью после применения нитратов низкий сердечный выброс увеличивается [9, 18]. Снижение конечного диастолического давления в левом желудочке и в левом предсердии позволяет уменьшить застой в легочных сосудах и связанную с ним одышку.

Выраженность гемодинамического действия нитратов зависит от способа применения. Так, доза нитросорбида, принятого внутрь, производит тот же гемодинамический эффект, что и четвертая часть сублингвальной дозы. У нитроглицерина примерно в 20 раз больший эффект имеет сублингвальный прием препарата, а назначение внутрь почти неэффективно 120, 23]. Считают, что пролонгированные нитраты сходны по гемодинамическому эффекту с нитроглицерином 17, 46], однако они уступают по силе и, естественно, действуют дальше. Если эффект одноразовой сублингвальной дозы нитросорбида продолжается всего 30—40 мин, то оральные и топические формы (мазь, пластырь) эффективны в течение нескольких часов 110, 21]. Существует мнение, что нитраты особенно результативны при кратковременном лечении застойной сердечной недостаточности (24]. Их быстрое гемодинамическое действие может привести к немедленному улучшению состояния, особенно при застое в легких. После сублингвального приема нитратов отмечены повышение толерантности к физической нагрузке и увеличение объема выполняемой работы [5]. Вольф И соавт. 147] определили уменьшение количества и распространения зон аномальной перфузии ²⁰TI-хлорида при велоэргометрии. Полагают, что гемодинамический эффект и уменьшение симптомов застойной сердечной недостаточности, наблюдающиеся при первом приеме нитратов, менее выражены при длительном их использовании [33]. В то же время гемодинамический ответ на одноразовую дозу сохраняется после непрерывного многомесячного применения нитратов [25]. Многие авторы, которые назначали нитраты длительного действия даже в небольших дозах, клинически значимей толерантности не обнаружили.

Наиболее частыми побочными действиями являются тахикардия, прилив крови к голове, головная боль. У больных с застойной сердечной недостаточностью эти явления возникают очень редко или в крайне слабой форме [20, 24], что обусловлено уже повышенным симпатическим тонусом, который не может дальше возрастать рефлекторно. Предполагается также, что такие пациенты менее чувствительны к сосудорасширяющему влиянию [48]. Однако прием нитратов в высоких дозах внутрь или под язык часто вызывает у них головную бель [15]. При появлении головней боли прекращать применение нитратов не следует. Можно параллельно принимать анальгетики, временно на 2—5 дней уменьшив дозу препарата или изменив способ его применения [18, 20, 43]. Обычно через несколько дней головная боль ослабевает [43].

Из пролонгированных нитратов наиболее распространен нитросорбид, который существует в сублингвальной и пероральной формах. Сублингвальная форма, подобно нитроглицерину, действует в течение 45—60 мин [23]. Начало действия препарата, принятого внутрь, начинается через 15—40 мин, максимальный эффект наступает через 1—2 ч, а длительность действия составляет 5 ч [18]. При застойной сердечной недостаточности обычно назначают от 20 до 60 мг препарата каждые 5—6 ч [26]. Большинство пациентов реагируют на дозу 40 мг, принимаемую 4 раза в сутки. При тяжелей форме заболевания целесообразны дозы до 100 мг через 3—4 ч [38]. Существует мнение, что нитросорбид медленнее, чем другие нитраты, метаболизируется в печени, в связи с чем он более показан для назначения внутрь. После приема обоими путями препарат быстро всасывается, а наибольшая его концентрация в сыворотке крови у здоровых людей создается в течение 10 мин [44, 45]. Под влиянием нитросорбида отмечается уменьшение давления заклинивания и наполнения правого предсердия, конечного систолического и диастолического давления [46]. Прием внутрь 20 мг нитросорбида снижает регионарное давление в легочной артерии через 5—6 ч, при этом частота сердечных сокращений незначительно увеличивается, а АД имел тенденцию к снижению 120]. Длительное применение нитросорбида способствует устойчивому снижению наполнения левого желудочка. У пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью препарат повышает физическую работоспособность [311. Побочное действие нитросорбида, в том числе головная боль и ортостатическое головокружение, наблюдается редко и, как правило, в слабой форме [25].

Другим эффективным и широко применяемым пролонгированным нитратом является 2% нитромазь. Клинические исследования позволяют предполагать, что на скорость всасывания нитроглицерина через кожу влияют площадь аппликации, доза и кожный кровоток [11]. Нитромазь хорошо всасывается и через 20 — 40 мин оказывает гемодинамическое действие [12, 30]. Наивысший эффект наступает через 1—2 ч, длительность действия составляет от 2 до 12 ч, в среднем 6 ч [9, 10]. Ряд авторов, применяя нитромазь, выявили снижение давления в легочных капиллярах на 37%, увеличение сердечного индекса на 24%; АД уменьшалось на 6%, а частота сердечных сокращений оставалась исходной. Эти изменения появлялись через 20 мин после применения нитромази и сохранялись в течение 3—6 ч [34].

Эффективные дозы нитромази у 55% больных вызывали головную боль, у 22%— тяжелое головокружение [17]. У 10% бальных головная боль была настолько интенсивной, что вынуждала их отказаться от лечения нитромазью [29]. 'Данное наблюдение согласуется с клиническим опытом применения эффективных доз других форм нитроглицерина.

Несомненный интерес в ряду высокоэффективных сосудорасширяющих средств, особенно пролонгированного действия, представляет мольсидомин (синонимы: корватон, сиднофарм). Препарат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и так же, как и другие сосудорасширяющие препараты, задерживается в печени [4, 42]. Биодоступность мольсидомина составляет 50—60%, максимальная концентрация в плазме наступает через 30— 60 мин. В печени препарат превращается в фармакологически неактивные соединения и выводится почками. Время полувыведения — 1—2 ч. Кинетика мольсидомина в организме носит линейный характер независимо от дозировки и способа введения. Препарат в разовой дозе 2 мг оказывает очень слабое венодилатирующее действие и практически не позволяет добиваться клинического улучшения у больных с выраженной застойней сердечней недостаточностью [3], поэтому были рекомендованы более высокие дозы по 4—8 мг препарата 4—6 раз в сутки. Применение мольсидомина оказалось эффективным у 78 — 85% больных, и в дальнейшем он назначался для длительного лечения [9, 13, 27]. Прием мольсидомина приводит к дилатации легочных и в меньшей степени системных сосудов, снижению пред- и постнагрузки 116, 32]. Курсовое лечение мольсидомином не сопровождается развитием толерантности к его гемодинамическому действию [1]. Для длительной терапии препарат целесообразно принимать внутрь в дозах 4—8 мг каждые 6 ч. Побочное действие мольсидомина оказалось менее выраженным, чем нитратов, что позволило использовать данный препарат при непереносимости лекарств нитроглицеринового ряда [9].

Для эффективного лечения больных ишемической болезнью сердца с застойной сердечной недостаточностью необходимо помнить о необходимости подбора индивидуальной дозы для каждого больного. Подбор разовой дозы можно провести с помощью острой лекарственной пробы. Для этого перед назначением сосудорасширяющего препарата у больного определяют частоту сердечных сокращений, АД и общее периферическое сопротивление методом тетраполярной грудной реоплегизмографии, затем назначают одно из перечисленных выше сосудорасширяющих средств. Острая лекарственная проба считается положительной при появлении через 60 мин легкой головной боли или головокружения, учащения сердечных сокращений на 6—8 уд. в 1 мин, снижения среднего АД и общего периферического сопротивления на 8—10% и 15—18% соответственно. При отрицательном результате в течение последующих 90 мин дозу препарата необходимо увеличивать каждые 30 мин до возникновения указанных признаков. Перед назначением нитромази кожу предплечья площадью 10X10 см предварительно обезжиривают спиртом. При правильно подобранной дозе эффект наступает у большинства больных.