V All-Russian Conference “Thrombuses, hemorrhages, DIC. Treatment problems”

Abstract

The conference was opened with lectures by S.M. Strukova (Moscow) “Platelet-vascular hemostasis” and D.M. Zubairova (Kazan) “Initiation of blood coagulation”.

Full Text

Конференция была открыта лекциями С.М. Стру­ковой (Москва) “Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз” и Д.М. Зубаирова (Казань) “Ини­циирование свертывания крови”.

Выступление Ф. Бахмана (Швейцария) было посвящено приобретенному и наследуемо­му гиперфибринолизу, а также применению антифибринолитических препаратов. Первичный ги­перфибринолиз — достаточно редкое состояние, связанное с дефицитом а2-антиплазмина либо ингибитора активатора плазминогена 1 типа, ха­рактеризуется аутосомным рецессивным типом наследования. Геморрагические проявления име­ют место на протяжении всей жизни больного. В лечении этого заболевания применяется a2-нокапроновая или транэксамовая кислота. Вто­ричный гиперфибринолиз встречается чаще. Его возникновение может быть связано, в частности, с чрезмерным введением тромболитических пре­паратов больным с инфарктом миокарда либо при проведении сердечно-сосудистых операций, мо­жет наблюдаться при выраженном циррозе пече­ни за счет снижения клиренса активаторов плаз­миногена либо при ортотопической трансплан­тации печени, а также при синдроме ДВС. В том случае, если развитие системного гиперфибри­нолиза связано с инфузией тканевого или уро­киназного активаторов плазминогена, либо стрептокиназы (период полужизни этих соедине­ний составляет 20—40 мин), то для остановки кро­вотечения бывает достаточно прекратить введе­ние этих тромболитиков. Современные активато­ры плазминогена 3-го поколения имеют более длительный период полужизни (более 1 ч), и для того чтобы купировать кровотечение, развивше­еся на фоне их инфузии, требуется дополнитель­ное введение ингибиторов фибринолиза. В насто­ящее время используются три антифибринолитических препарата: апротинин, с-аминокапроновая и транэксамовая кислоты. В случае сочета­ния гиперфибринолиза и ДВС крови целесооб­разность применения антифибринолитических препаратов представляет собой сложную дилем­му. Их применение считается обоснованным в случае, если у больного в нарушениях со сторо­ны системы гемостаза превалирует фибриноли­тический компонент (снижение уровня фибри­ногена, наличие продуктов деградации фибрина при нормальном количестве тромбоцитов). При отсутствии нарушений в системе гемостаза при­менение антифибринолитиков может быть эффек­тивно для подавления локального гиперфибри­нолиза при меноррагиях, снижает необходимость проведения хирургических вмешательств при кро­вотечениях из гастроинтестинального тракта. В случаях ренальных кровотечений или послеопе­рационных кровотечений при простатэктомии применение антифибринолитиков оправдано только в экстренных случаях.

Ю.Л. Кацадзе (С.-Петербург) останови­лась на вопросах патогенеза и диагностики на­следственных и приобретенных форм тромбофи­лии. Наследственные тромбофилии — чрезвычайно гетерогенная группа заболеваний, в основе кото­рых лежат различные дефекты как в противосвер­тывающей системе крови (дисплазминемии, де­фицит активаторов плазминогена или естествен­ных антикоагулянтов), так и в самом процессе коагуляции (дисфибриногенемии, повышенный уровень VIII фактора, полиморфизм генов фак­торов V, VII, протромбина). Среди приобретен­ных нарушений, приводящих к возникновению тромбозов, Ю.Л. Кацадзе уделила особое внимание антифосфолипидному синдрому (АФС). Механизм его возникновения описан при раз­личных кардиологических, неврологических, ге­матологических, дерматологических, ревматоло­гических и других заболеваниях и осложнениях. Клинические проявления АФС могут носить как тромботический, так и геморрагический (что наблюдается гораздо реже) характер. Часто отме­чается сочетание АФС с феноменом резистент­ности к активированному протеину С.

Л.И. Патрушев (Москва) обратил вни­мание участников конференции на то, что на­следование тромбофилий, как правило, носит по­лигенный характер, что в значительной мере осложняет их ДНК-диагностику. Для решения этой проблемы в зарубежных странах начали приме­нять так называемую микрочиповую технологию. На специальные пластины (чипы) наносятся фрагменты ДНК, имеющие те или иные мута­ции, а затем производят их гибридизацию с фраг­ментированной исследуемой ДНК, на которую заранее наносят флуоресцентную метку. Таким об­разом одновременно анализируют многие гены и осуществляют более полную оценку генетичес­кого статуса. В докладе также были представлены результаты изучения различных генетических фак­торов риска возникновения тромбоза среди на­селения г. Москвы. По данным, полученным в Институте органической химии им. Овчинникова и на кафедре акушерства и гинекологии Россий­ского медицинского университета, у больных с тромбозами частота встречаемости термолабиль­ной формы метилентетрагидрофолатредуктазы в 3 раза выше, чем у больных с наследственными тромбофилиями в Европейской популяции, а мутация гена протромбина, наоборот, прослежи­вается гораздо реже.

Президент ассоциации по изучению тромбо­зов, геморрагий и патологии сосудов И.Н. Бока­рев отметил, что в акушерско-гинекологичес­кой и стоматологической практике довольно часто встречаются геморрагические состояния, остающиеся нерасшифрованными. Установлено, что скрининговые тесты, применяемые в диаг­ностике нарушений гемостаза (время кровотече­ния, подсчет количества тромбоцитов, ПТВ, АПТВ), не позволяют распознавать мягкие фор­мы гемофилии, болезнь Виллебранда, наруше­ния функции тромбоцитов, дефект XIII факто­ра, дисфибриногенемии, дефекты в системе фиб­ринолиза. Данные тесты имеют недостаточную чувствительность и выявляют только выраженный дефицит факторов свертывания. Это обусловли­вает необходимость применения специальных методов исследования: оценки функциональной активности тромбоцитов, определение концент­рации индивидуальных факторов свертывания, фактора Виллебранда, тестов на наличие, спе­цифичность и количественное определение ин­гибиторов, определение сывороточных антител, реагирующих с тромбоцитами, тромбоцит-ассоциированных иммуноглобулинов и тромбоцитар­ных гликопротеинов.

М.Ферстрате (Бельгия) изложил основ­ные положения современной тромболитической терапии. Первый опыт клинического применения тромболитических препаратов в лечении инфарк­та миокарда был осуществлен около 40 лет назад. Вскоре было показано, что внутривенное введе­ние стрептокиназы в первые 12 часов от начала инфаркта миокарда (ИМ) позволяет в 2 раза сни­зить смертность больных в течение 6 месяцев после приступа. Демонстрация эффективности тромболитиков при ИМ позволила доказать тромботи­ческую природу этого заболевания. Благодаря своевременному интракоронарному введению препаратов стрептокиназы, можно добиться I реканализации инфарктсвязанной артерии в течение 3 часов, противостоять развитию необра­тимого повреждения миокарда и достоверно снизить смертность от ИМ.

Основное требование, предъявляемое к тром­болитическим препаратам, — их тромбоспецифич­ность. Препараты тканевого активатора плазми­ногена имеют ряд преимуществ по сравнению со стрептокиназой, вызывая более быстрое растворение тромба. В настоящее время применя­ется модифицированный препарат тканевого активатора плазминогена — TNK-tPA, в котором произведена замена 4 аминокислотных остатков в сайте гликозилирования. Подобная модифика­ция позволила увеличить период полужизни препарата в кровотоке, уменьшить его прокоагулянтный эффект и вероятность реокклюзии, снизить последующее потребление фибриногена и плаз­миногена, а также добиться снижения риска раз­вития эпизодов кровоточивости, за исключением случаев церебральных кровотечений.

А. В. Мазуров (Москва) представил обзор различных путей активации тромбоцитов, изло­жил основные принципы противотромботичес­кой терапии. Поскольку различные пути актива­ции тромбоцитов “сходятся” на уровне ГП ІІЬ/IIIа, блокирование этих рецепторов считается наиболее эффективным способом ингибирования аг­регации. В настоящее время используются различ­ные антагонисты ГП ІІb/IIIа, представляющие собой моноклональные антитела к активному центру рецептора, пептиды, содержащие после­довательность RGD, а также RGD-подобныс пептидомиметики.

По данным рандомизированных исследова­ний, приведенных в докладе И.Л. Алексеевой, применение антагонистов ГП ІІЬ/ІІІа при выпол­нении коронарной баллонной ангиопластики по­зволяет достоверно снизить риск смерти, ИМ и необходимость в повторной процедуре реваску­ляризации на протяжении 3 лет после выполне­ния процедуры. Для достижения оптимального результата требуется добиться ингибирования тромбоцитов по крайней мере в течение суток после операции, поскольку именно в это время сохраняется способность поврежденной зоны со­судистой стенки инициировать активацию тром­боцитов и создавать условия для формирования ретромбоза.

Е.П. Панченко (Москва) рассмотрела некоторые аспекты применения противотромбо­тической терапии. Гепарины и гирудины нашли широкое применение в лечении и профилактике артериальных и венозных тромбозов. Назначение гепарина больным нестабильной стенокардией до­стоверно снижает количество случаев ИМ и вне­запной коронарной смерти. Применение гепари­на при ИМ на 10—30% уменьшает смертность, в особенности в отношении нарушений мозгового кровообращения, тромбоэмболии легочной ар­терии (ТЭЛА) и других тромбоэмболических осложнений. Среди побочных эффектов гепарина наиболее часто встречаются нефатальные гемор­рагии, а также тромбоцитопении. Гирудины — прямые ингибиторы тромбина — имеют опреде­ленные преимущества по сравнению с гепари­ном. Они являются специфическими ингибито­рами тромбина, способны инактивировать тром­бин, связанный с тромбом, не инактивируются антигепариновым фактором, не истощают сис­тему антикоагулянтов. Однако клиническая эф­фективность гирудина по сравнению с гепари­ном в лечении всех видов острого коронарного синдрома обнаруживается только в первые сутки терапии. К 30-му дню разница по частоте смерти и ИМ становится незначительной, но вместе с тем достоверно возрастает частота развития не­фатальных геморрагий.

На сегодняшний день гепарины являются ос­новным лекарством в лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА. Применение гепарина на про­тяжении от 4 до 10 дней с последующим перехо­дом на антикоагулянты непрямого действия у больных с ТГВ и ТЭЛА стало рутинным в клини­ческой практике врачей США и Европы. В послед­нее время с целью профилактики и лечения ТГВ и связанной с ними ТЭЛА стали широко приме­няться низкомолекулярные гепарины. Прямые ин­гибиторы тромбина в отношении профилактики ТГВ и ТЭЛА по эффективности сопоставимы с гепарином, но характеризуются большей часто­той геморрагических осложнений.

А. Суслина и соавт. (Москва) посвятили свой доклад проблеме использования тромболи­тических препаратов в терапии острого инсульта. Для инсультов характерны чрезвычайно высокая летальность (до 35% в остром периоде) и высо­кая частота тяжелой инвалидизации больных, ко­торая к концу года составляет 47—50%. Более чем у 50% больных, перенесших инсульт, имеет мес­то эмбологенный субстрат, подверженный тром­болитическому действию. Таким образом, приме­нение тромболитиков у больных этой категории может быть потенциально эффективным. Однако попытки применения тромболитических препа­ратов в лечении инсульта очень долгое время ос­тавались безуспешными из-за очень высокой частоты геморрагических осложнений и леталь­ности. Для получения положительного результата чрезвычайно важно начать лечение как можно раньше от начала заболевания, причем до начала терапии необходимы проведение инструменталь­ного обследования (церебральной ангиографии, компьютерной томографии) с целью верифика­ции структуры эмбологенного субстрата, а также строгое соблюдение абсолютных противопоказа­ний к проведению тромболитической терапии.

Ряд докладов был посвящен нарушениям ге­мокоагуляции в акушерской патологии.

В сообщении А.П. Мельникова (Моск­ва) были рассмотрены ведущие причины разви­тия тромботических состояний. Особое внимание автор уделил рассмотрению АФС, критериями которого являются сочетание по крайней мере одного из клинических признаков (венозные либо артериальные тромбозы, привычное не вынашивание беременности, тромбоцитопения) и обна­ружение волчаночного антикоагулянта двукрат­но с промежутком в 6—8 недель.

А.А. Агаджанова (Москва) отметила, что среди пациенток с привычным не вынашиванием беременности частота АФС составляет око­ло 27%. При отсутствии соответствующей тера­пии при АФС вероятность потери плода состав­ляет до 90%, а рождения полноценного ребенка — всего лишь 6%. В современной практике предла­гаются различные варианты лечения больных с АФС: ацетилсалициловая кислота (АСК), АСК + антикоагулянты, АСК+ антикоагулянты+кортикостероиды, гепарин, иммуноглобулины). Соче­тание медикаментозной терапии с сеансами пре­рывистого плазмафереза, по данным автора, зна­чительно улучшает исходы беременности.

И.И.Баранов и соавт. (Москва) затронули тему профилактики и лечения геморрагических осложнений в акушерстве. К группе высокого риска развития кровотечений могут быть отнесе­ны пациентки с врожденными нарушениями ге­мостаза, аномалиями развития матки, аутоиммун­ными нарушениями. Кроме того, причинами раз­вития массированных кровотечений служат преждевременная отслойка плаценты, тяжелый гестоз, эмболия околоплодными водами, ДВС крови. При проведении акушерских операций с целью восполнения кровопотери рекомендуется применять аутоплазмадонорство, реинфузию эритроцитов, гиперволемическую гемодилюцию с послеоперационным возвратом аутокрови. Авторы также ознакомили слушателей с опытом успешного применения транэксаминовой кисло­ты с целью профилактики и лечения геморраги­ческих состояний в акушерской практике.

Д.М. Зубаиров, И.А. Андрушко, В.Х. Фазылов и др. (Казань) представили доклад о роли микровезикуляции в непрерывном свертывании крови при вирусных, бактериаль­ных и микоплазменных инфекциях. Процесс мик­ровезикуляции, или “шелушения мембран”, ха­рактерен для многих типов клеток (тромбоцитов, нейтрофилов, эндотелиальных клеток и других). Микровезикулы обладают гемокоагуляционными свойствами и способны активировать нейтрофи­лы. В зависимости от состояния организма и вре­мени воздействия реакция на стимул (например, на комплекс микровезикул с фактором Ха) мо­жет варьировать от коагулопатии потребления до тромботической коагулопатии или их сочетания. Одним из наиболее универсальных маркеров мик­ровезикуляции является интегральный цитоплаз­матический фермент-5’-нуклеотидаза. Усиление процесса микровезикуляции имеет место при гриппе, аденовирусной Инфекции, ГЛПС, ви­русном гепатите, туберкулезе, микоплазмозе, пбказана у больных рожей в периоде разгара. Во многих случаях усиленная микровезикуляция сопровождается развитием явной картины синд­рома ДВС либо (при меньшей интенсивности) уве­личением активности скрытого внутрисосудисто­го свертывания крови.

Р.М.Фазлыева и соавт. (Уфа) изложили в своем докладе результаты изучения роли нару­шения внутрисосудистого свертывания крови в патогенезе геморрагической лихорадки с почеч­ным синдромом (ГЛПС). Нарушения внутрисо­судистого свертывания крови играют непосред­ственную роль в развитии олигоанурии, острой почечной недостаточности и ДВС у больных ГЛПС.

В ходе пленарного заседания были заслушаны рекомендации Всероссийской ассоциации по изу­чению тромбозов, геморрагий и патологии сосу­дов по вопросу ДВС-синдрома и постоянного внутрисосудистого свертывания крови. После обсуждения было принято решение принять за основу рекомендации комиссий ассоциации и продолжить их обсуждение и доработку.