Методы моделирования in vitro чрескожного всасывания лекарственных средств из лекарственных форм местного действия
- Авторы: Егорова С.Н.1
-
Учреждения:
- Казанский государственный медицинский университет
- Выпуск: Том 81, № 2 (2000)
- Страницы: 146-147
- Тип: Обзоры
- Статья получена: 12.01.2022
- Статья одобрена: 12.01.2022
- Статья опубликована: 02.02.2022
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/96297
- DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj96297
- ID: 96297
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Чрескожное всасывание лекарственных веществ (Л В) протекает как двухэтапный процесс, состоящий из пенетрации Л В из лекарственных форм (ЛФ) в кожу и собственно абсорбции [4]. В биофармацевтических исследованиях при выборе оптимального состава дермальных ЛФ и изучении роли фармацевтических факторов, влияющих на высвобождение Л В из ЛФ, широко используют методы диализа (равновесного и проточного), призванные имитировать оба этапа чрескожного всасывания. К модельным мембранам, являющимся диффузионным барьером, предъявляется ряд требований: они должны иметь незначительную толщину и небольшой внутренний объем, чтобы количество остающегося в нем Л В было минимальным; быть достаточно стойкими к механическим нагрузкам, чтобы во время эксперимента не нарушалась ее целостность; должны обеспечивать корреляцию результатов опытов in vivo и in vitro [5, 6, 10].
Ключевые слова
Полный текст
Чрескожное всасывание лекарственных веществ (Л В) протекает как двухэтапный процесс, состоящий из пенетрации Л В из лекарственных форм (ЛФ) в кожу и собственно абсорбции [4]. В биофармацевтических исследованиях при выборе оптимального состава дермальных ЛФ и изучении роли фармацевтических факторов, влияющих на высвобождение Л В из ЛФ, широко используют методы диализа (равновесного и проточного), призванные имитировать оба этапа чрескожного всасывания. К модельным мембранам, являющимся диффузионным барьером, предъявляется ряд требований: они должны иметь незначительную толщину и небольшой внутренний объем, чтобы количество остающегося в нем Л В было минимальным; быть достаточно стойкими к механическим нагрузкам, чтобы во время эксперимента не нарушалась ее целостность; должны обеспечивать корреляцию результатов опытов in vivo и in vitro [5, 6, 10].
При изучении фармацевтической доступности Л В методами диализа применяются как искусственные, так и биологические мембраны.
В качестве модели кожного барьера предложена мембрана из 2-гидроксиэтил-метакрил/полидиметилсилоксан-метакрилового сополимера [26]. Используются тефлоновые мембраны [12], мембраны из силиконов [11], полиуретана, 2-полигидроксиэтиленметакрилата [17], которые Realdon N. и соавт. рекомендуют пропитывать липофильной фазой (н-додеканолом или изопропилмиристатом) [20]. Наиболее распространено использование мембран из производных целлюлозы, в частности из ацетата целлюлозы [18] и целлофана.
Однако результаты, полученные с использованием всех искусственных мембран по ряду причин дают весьма относительное представление о проникновении ЛВ из ЛФ через кожу. Во-первых, кожа является активным метаболизирующим барьером, что не моделирует ни один синтетический материал [4]. Кроме того, высвобождение ЛВ из ЛФ местного действия традиционно описывают уравнениями пассивной диффузии. В работах R. Guy et al. и М. Ропес, J. Kempenaar, посвященных чрескожному всасыванию ЛВ у человека, процесс перкутанной абсорбции рассматривается как многостадийный, включающий проникновение ЛВ с кожной поверности в stratum corneum, распределение между эпидермисом и кровью и выведение с мочой, каждый этап которого описывается уравнением пассивной диффузии и характеризуется своим значением константы скорости. Фактически же Л В проникает через кожу посредством не только пассивной диффузии под действием градиента концентрации, но и активного переноса, катализированного транспорта и пиноцитоза, в частности интраклеточным (через роговые клетки) и интерклеточным (по интерклеточным канальцам рогового слоя) путями, через волосяные мешочки, сальные и потовые железы. На чрескожный транспорт Л В влияют факторы, связанные с состоянием кожи, — ее целостность, содержание кожного сала и веществ липоидной природы, значение pH кожного слоя (от 4 до 7), температура, возраст.
Методы in vitro с использованием искусственных мембран позволяют учесть преимущественно влияние факторов, связанных с природой и физическим состоянием ЛВ и свойствами основы (вязкость, pH, растворяющая способность в отношении Л В и др.). Так, Р. Mura et al. сопоставлена диффузия клоназепама из мазей через искусственные мембраны из нитрата целлюлозы, импрегнированные лауриловым спиртом, или изопропилмиристатом, или вазелиновым маслом, и всасывание через кожу уха кролика; установлено отсутствие корреляции данных опытов in vivo и in vitro [16].
В отечественных работах по токсикологической оценке всасывания химических веществ через кожу преобладают ссылки на расчетный метод [1]. Для предварительной оценки скорости всасывания (V, мг/см2/час), предложены следующие формулы:
- = 3,8 0,072 (М-149),
- = 4,6 9,9 (П 1,307),
- = 16,034 (0,036 М + 4,95 П),
где М — молекулярная масса, а П — плотность вещества при 20°С [1].
Приведенные формулы были выведены на основании анализа экспериментальных данных по чрескожному всасыванию ряда органических растворителей, поэтому они могут быть использованы только в пределах изученных соединений и не могут быть аппроксимированы на вещества других классов.
С целью унификации методов биофармацевтического изучения мягких ЛФ in vitro предложено использовать модифицированный фармакопейный прибор “вращающаяся корзинка”, причем, в отличие от традиционных методов оценки высвобождения ЛВ из твердых пероральных ЛФ, для создания диффузионного барьера корзинку предложено обтягивать целлофаном МС АТ-100 [2]. Для количественной оценки высвобождения авторы рекомендуют использовать параметры, рассчитанные по уравнениям пассивной диффузии, общепринятые для пероральных форм — константу скорости высвобождения и период полувысвобождения Л В [2]. Предложенный метод целесообразен для сопоставления параметров высвобождения ЛВ из различных составов. В определенной степени он характеризует всасывание in vivo и может рассматриваться как вариант метода диализа, пограничный между равновесным и проточным. Нерешенным техническим вопросом в рассматриваемом методе является гарантия равномерности нанесения точной навески мази на внутреннюю поверхность натягиваемой целлофановой пленки.
J.L. Zatz et al. [27] при изучении высвобождения бетаметазона использовали стандартные для пероральных форм ячейки Franz-type и для оценки различий фармацевтической доступности составов экспериментально выбирали метод, позволяющий линеаризовать кривые высвобождения, однако остался открытым вопрос о том, с какими показателями фармакокинетики или фармакодинамики коррелируют параметры высвобождения Л В из ЛФ.
В биофармацсвтичсских исследованиях для приближения экспериментальных моделей к условиям in vivo широко используются в качестве диализных мембран биологические объекты. E.J. Lien, Н. Gao [14] изучали проникновение нестсроидных противовоспалительных Л В через обезволошенную кожу мыши и установили взаимосвязь пенетрирующей способности, которая описывается общим уравнением пассивной диффузии и коэффициента распределения октанол/ вода. Н.Н. Lin et al. [15] оценивали влияние вспомогательных веществ на биодоступность норфлоксацина по оценке его высвобождения из мази через кожу крысы. T.J. Franz et al. [8] для уменьшения риска возможного нейротоксического эффекта при применении лосьона линдана и крема перметрина исследовали процесс проникновения Л В через кожу морской свинки. С.М. Heard et al. [9]. определялии скорость проникновения in vitro рацематов и энантиомеров пропранолола в модельных опытах через тонкие лоскуты кожи человека, взятой в процессе хирургического вмешательства. Для изучения пенетрации флутримазола из крема J. Ramis et al. применяли кожу человека после пластических операций [18]. P.P. Sarpotdar et al. [22] в качестве диффузионной мембраны использовали кожу трупа человека, Sieh Hearan, H.W. Jun — сброшенную кожу змеи [23], N.M. Volpato et al. — кожу мыши [25]. Однако указанные модельные мембраны, изменяющие свойства в течение эксперимента вследствие нарушенного кровои лимфообращения и активно протекающих процессов биологического распада, также не могут выступать в качестве унифицированной модели. Наиболее стабильной из описанных биологических мембран является сброшенная кожа змеи, однако, кроме недоступности ее для серийных экспериментов, применение этой модели сдерживается отсутствием сведений о возможности аппроксимации полученных данных на человека. Отмечается возможность использования подскорлуповой оболочки куриного яйца, устойчивой к процессам гниения и другой деструкции, сохраняющей целостность и пропускающую способность в условиях биофармацевтическоо эксперимента [3].
Важным параметром при выборе метода оценки фармацевтической доступности ЛВ из дермальных ЛФ является температурный режим эксперимента [10]. Нередко в экспериментальных работах описываются биофармацевтические исследования дерматологических препаратов, проводимые при 37°С, как и пероральных ЛФ. Однако при этом следует иметь в виду, что температура поверхности кожи в норме составляет 32°С [9, 21], а в полости рта — 38°С, что было учтено при изучении транспорта ЛВ через слизистую ротовой полости свиньи [7]. Если для жидких ЛФ (растворов, суспензий) изменение температуры в пределах 5°C не влечет сущственных изменений вязкости, то температурное разжижение мягких ЛФ (мазей, гелей, кремов) может привести к получению неадекватного представления о фармацевтической доступности Л В.
При выборе условий изучения фармацевтической доступности имеет значение также обоснование диффузионной среды. С этими целями описано использование воды, изотонического фосфатного буфера с pH 6,0 [21], фосфатного буфера с pH 7,4 с добавлением целлюлозотрис (3,5-диметилфенилкарбамата) [9], 5%-го раствора гексана в ацетонитриле [27].
В зарубежных источниках представлены результаты биофармацсвтичсских исследований ЛФ местного действия, выполненных на здоровых добровольцах. A. Kecsker, Е. Blitstein-Willinger использовали фармакодинамической метод для сопоставления эффективности производного простациклина (илопроста) в водном растворе, мази и геле [13]. U. Tauber et al. изучили влияние кислой среды, создаваемой салициловой кислотой, на чрескожное всасывание дифлукортозолона-21 валерата из мазей по изменению концентрации Л В в плазме крови [24]. N. Realdon et al. оценивали чрескожное всасывание эфиров никотиновой кислоты из мази по возникновению эритемы [19].
Представленные материалы свидетельствуют об отсутствии стандартных моделей для оценки фармацевтической доступности ЛФ местного действия и об актуальности задачи унификации биофармацевтических методов.
Об авторах
С. Н. Егорова
Казанский государственный медицинский университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия
Список литературы
- Агаев Ф.Б., Абдулова Э.Б.//Азерб. мед. ж. — 1981. — №4,- С. 59-61.
- Борищук В. О., Головк'т В. О.//Фармац. ж. — 1990. — № 6. — С. 65—66 (укр.).
- Егорова С. II., Зигапщииа Л.Е., Кадырова /^.//Фармация. — 1998. — № 5. — С. 18—20.
- Aiache J.M.//Ann. Cardiol. Angeiol. Paris. — 1997. — Vol. 46.-P. 441-449.
- Bronaugh R.L., Stewart R.F.//1. Pharm. Sci. — 1985. — Vol.4.-P. 1062-1066.
- Bronaugh R.L., Stewart R.F., Congdon E.R.//ToZ\co\. and Appl. Pharmacol. — 1982. — Vol. 62. — P. 481.
- Ceschel G.C., Maffei P., Moretti M.D.L. et al.// Farm. Vesth. — Vol. 48. — Special issue. Proceed 2-nd Central European Symposium on Pharmaceutical Technology. — P. 240—241.
- Franz T.J., Lehman P.A., Franz S.F. et al.// Arch. Dermatol. — 1996. — Vol. 132. — P. 901—905.
- Heard C.M., Brain K, Nicholls P. J. etal.//l. Pharm. and Pharmacol. — 1997. — Vol. 49. — P. 27.
- Hippius M.,Uhlemann C, Smolensk! U. et al.// Int.J. Clin. Pharmacol. Ther. — 1998. — Vol. 36. — P. 107—111.
- Ito Y., Ogiso T, Iwaki M. et al.// Biol. Pharm. Bull. — 1993.-Vol. 16.-P. 583-588.
- Juhasz J., Mahashabde S., Sequeira /.//Drug Dev. and Ind. Pharm. - 1996. - Vol. 22. - P. 1139-1144.
- Kecsker A., Blitstein-Willinger E.// Arzneimittel- forschung. — 1993. — Vol. 43. — P. 450—454.
- Lien E.J., Gao //.//Pharm. Res. — 1995. — Vol. 12. — P. 583-587.
- Lin H.H., Hsu L.R., Wu P. C. etal.//Bio\. Pharm. Bull. - 1995.-Vol. 18.-P. 1560-1565.
- Mura P., Nassini C, Proietti D. et al.// Pharm. Acta Helv. — 1996. — Vol. 71. — P. 147—154.
- Pulat M., Abbasoglu U.//1. Biomater. Appl. — 1995. — Vol. 9.-P. 363-371.
- Ramis J., Conte L., Sedago X. et al.// Arzneimittel- forschung. — 1997. — Vol. 47. — P. 1139—1144.
- Realdon N., RagazziE., Dal-Zotto M. e/n/.//Phannazie. — 1995.-Vol. 50.-P. 603-606.
- Realdon N., Ragazz.! E., Dal-Zotto M. eM/.//Pharmazie. — 1996.-Vol. 51.-P. 113-116.
- Roy S.D., Roos E., Sharma K.//I. Pharm. Sci. — 1994. — Vol. 83.-P. 126-130.
- Sarpotdar P.P., Gaskill J. L., Giannini R.P.//F Pharm. Sci. - 1986. - Vol. 75. - P. 26-28.
- Sieh Hearan, Jun H. W.//1. Pharm. Sci. — 1996. — Vol. 48.-P. 812-816.
- Tauber U., Weiss C., Matthes //.//Skin Pharmacol. — 1993.-Vol. 6.-P. 276-281.
- Volpato N.M., Santi P., Colombo P.// Pharm. Res. — 1995. - Vol. 12. - P. 1623-1627.
- Yamaguchi Y., Usami T, Natsume H. et al.// Chern. Pharm. Bull. Tokyo. - 1997. - Vol. 45. - P. 537-541.
- ZatzJ.L., Varsano J., Shah FP.//Phaim. Dev. Technol. — 1996.-Vol. l.-P. 293-298.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)