Modern advances in the development of neurotropic drugs

Full Text

Среди лекарственных средств (ЛС), предотвращающих развитие психических заболеваний, последствий эпилепсии и церебрального паралича, перспективным и целесообразным считается использование нейротропных ЛС в различных лекарственных формах (ЛФ) [1, 4—9, 18]. За последние 10—15 лет накоплено большое число публикаций о достижениях в области разработок высокоактивных нейротропных ЛС, послуживших толчком к исследованию их фармакологической активности и механизма действия. Тем не менее среди специалистов, занимающихся поиском и разработкой ноотропов, не существует единой точки зрения в отношении классификации данной группы препаратов, что весьма затрудняет оценку рынка ЛС [5]. Так, наряду с антидепрессантами, транквилизаторами, анксиолитиками и нейролептиками, во Франции ноотропы относят к психотропным ЛС, в Японии — к стимуляторам ЦНС, в Италии — к аналептикам [6]. Поиском и исследованиями ноотропных ЛС занимается около 60 ведущих фармацевтических компаний в различных странах мира [6].

Ноотропы (от греч. “ноос” — мышление и “тропос” — стремление, сродство) — это препараты, улучшающие процессы обучения и памяти, а также конгнитивные функции как у здоровых лиц, так и , в особенности, нарушенные при различных заболеваниях [1, 5—7]. ЛС этой группы используются и при снижении общего уровня жизнедеятельности человека, возникающего при различных экстремальных воздействиях и заболеваниях (ишемия, травмы мозга, интоксикация, утомление, стресс, перинатальные воздействия и др.). Для ноотропов характерны низкая токсичность, отсутствие нарушений кровообращения [7, 19, 21], а также способность уменьшать потребность тканей в кислороде и повышать устойчивость организма к гипоксии (антигипоксическое действие) [1, 5, 7, И, 19, 21].

Родоначальником ноотропных Л С является пирацетам, впервые обнаруженный в 1963 г. группой исследователей фирмы UCB (Бельгия). Это ЛС, приближающееся по химической структуре к у-аминомасляной кислоте (ГАМК), является циклическим аналогом последней. Считается, что одним из основных механизмов его действия является изменение метаболических, биоэнергетических процессов в нервной клетке: усиление синтеза и оборота АТФ в мозговой ткани, активация синтеза протеинов и РНК, улучшение утилизации глюкозы, активация аденилаткиназы и фосфолипаз [5]. В исследованиях доказан и антигипоксический комплонснт в механизме действия пирацетама.

Наиболее крупным рынком ноотропов в настоящее время является Япония, представившая препараты нового типа. Так, для лечения болезни Альцгеймера перспективен бифемелан, разработанный фирмами “Eisai” и “Mitsubishi” и введенный на рынки европейских государств в 90-х гг. При инфарктах головного мозга и при старческом слабоумии наиболее популярны идебенон (avan) и инделоксазин (elen) фирм “Takeda” и “Yamanouchi” (Япония) [6].

Лидирующие позиции в производстве ноотропов в Германии принадлежат концерну “Hoechst AG”, в лабораториях которого разработаны препараты нового типа — разобам и зомебазам. Поиск новых ЛС ноотропного действия осуществляется среди соединений, относящихся к так называемым новым фармакологическим категориям: ингибиторам циклооксигеназы, антагонистам арахидоновой кислоты, стимуляторам РНК — полимеразы, антагонистам глутаминовой кислоты и глутаматов (препараты находятся на разных стадиях доклинического изучения) [6].

Динамичное развитие фармацевтической науки с одновременным прогрессом в области молекулярной нейрохимии способствовало открытию новых механизмов регуляции процессов обучения и памяти, на основании исследований которых созданы новые ноотропные ЛС, воздействующие на дефициты синаптической передачи (холинергической, глутаматергической, ГАМКергической), свободно-радикальные поражения и пептидергические процессы. Для многих ноотропных ЛС улучшение памяти является лишь одним, нередко даже и не доминирующим компонентом спектра их фармакологической активности [1, 7]. Например, ГАМК-ергические ноотропы обладают выраженным противогипоксическим, анксиолитическим, седативным, противосудорожным, миорелаксантным и другими эффектами, что определяется механизмом их действия, а влияние на мнестические функции не является основным в спектре их фармакологической активности. При этом ноотропный эффект может возникать как вторичный вследствие позитивного влияния на мозговое кровообращение. Появление ЛС такого смешанного типа действия вызывает большие затруднения с определением показаний для их клинического применения и отнесением их к данной группе ноотропов [6, 7, 9].

В соответствии с классификацией Т.А. Ворониной [7], Л С с ноотропным действием разделены на две группы. Первая представлена производными следующих подгрупп соединений: 1) пирролидоиовы ноотропы (пирацетам, этирацетам, анирацетам, оксимрацстам, прамирацетам, дипрацетам и др.); 2) холинергические вещества, усиливающие синтез ацетилхолина и его выброс (холин хлорид, фосфотидилссрин, лецитин, ацетил-L-карнитин и др.), а также агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин, хинуклеотиды, AF101 В, RS-86 и др.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, такрин, амиридин, галантамин и др.); вещества со смешанным механизмом (деманол, ацеглюмат, фактор роста нерва, салбутамии и др.); 3) нейропептиды и их аналоги (АКТГ 1-10 и его фрагменты, эбиратид, семакс, соматостатин, вазопрессин и его аналоги, нейропептид У, субстанция Р, ангиотензин-11, пептидные аналоги пирацетама — ГВС-111; ингибиторы пролилэндопептидазы; 4) вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот (глутаминовая кислота, милацемид, глицин, Д-циклосерин, нооглютил и др.).

Согласно этой же классификации, вторую группу Л С составляют: 1) активаторы метаболизма мозга (ацетил-Lкарнитин, карнитин, фосфатидилсерин, эфиры гомопантотеновой кислоты, ксантиновые производные пентоксифиллина, пропентофиллин, тетрагидрохинолины; 2) церебральные вазодилататоры (винкамин, винпосетин, ницерголин, винконат, виндебумол); 3) антагонисты кальция (циннаризин, флунаризин); 4) антиоксиданты (мексидол, дибунол, пиритинол, месилат, меклофеноксат); 5) вещества, влияющие на систему ГАМК (пикамилон, фенибут, пантогам, гаммалон, дигам, никотинамид, фенотропил, натрия оксибутират, нейробутал); 6) вещества из разных групп (этимизол, оротовая кислота, метилглюкооротат, оксиметацин, беглимин, цереброкраст, жень-шень, левзея, лимонник и др.) [7, 9—11, 19].

Среди многих научно-исследовательских центров, занимающихся поиском ноотропных ЛС, высокую оценку заслуживают разработки НИИ фармакологии РАМН, направленные на создание оригинальных, высокоэффективных препаратов с ноотропным действием. В ходе разработки оригинальной гипотезы о пептидергическом механизме управления памятью уточнены структурноконформационные характеристики агонистов и антагонистов предполагаемых ноотропных рецепторов, а также сформулированы требования к фармакоформным группам. В результате изучения новых ЛВ синтезированы пептидные структурные аналоги пирацетама с N-концевой пироглутаминовой кислотой и на основе пролина, проявляющие выраженную ноотропную активность [5, 6, 8]. Исследуют нейрохимические механизмы церебропротекторного действия пирацетама и его пептидного аналога ГВС-Ш (этиловый эфир N-фенил-Г-пролил глицина) [5, 8]. В эксперименте установлено, что ГВС-Ш улучшает различные фазы формирования памяти, оказывает антиамнестический эффект при шоковой и скополаминовой амнезиях и повышает резистетность организма при травме и ишемии мозга, гипоксии и при старении [8].

Одним из способов получения производных ГАМК-ергических ноотропных ЛС, способных преодолевать ГЭБ и обладающих ГАМК-миметическим действием, является видоизменение структуры молекулы ГАМК [5] за счет присоединения к атому углерода оксигруппы. Такой подход привел к созданию у-оксимасляной кислоты (ГОМК), впервые полученной в 1960 г. во Франции [20]. Большая заслуга в изучении механизма действия ГОМК и ее солей принадлежит отечественным ученым [1, 11, 16, 19, 21].

Из производных ГОМК известны ее соли — натрия и лития оксибутират [19], проявляющие в зависимости от дозы неоднозначное фармакологическое действие (наркотическое, седативное, антигипоксическое, ноотропное и др.), используемые в различных областях медицины при отеке и травме мозга, лечении паркинсонизма и профилактике приступов аффективных психозов.

Таблетированный препарат кальциевой соли оксибутирата ГОМК получил название “нейробутал” и рекомендован в качестве нейротропного ЛС в виде таблеток при лечении неврозов у людей с нарушениями кровообращения и метаболизма мозга, а также в качестве антигипоксанта с седативным компонентом у больных с расстройством сна, повышенной раздражительностью, фобиями и другими невротическими состояниями [3]. На препарат получено разрешение для медицинского применения и промышленного выпуска.

Для создания ГАМК-ергических ЛС с повышенной проницаемостью через ГЭБ довольно часто практикуют приемы химического связывания аминогруппы ГАМК с естественными метаболитами нейромедиаторов мозга или фармакологически активными соединениями. Так, при получении пикамилона и пантогама в качестве носителей использовались никотиновая и пантотеновая кислоты.

Пикамилон сочетает выраженные вазоактивное, ноотропное и транквилизирующие эффекты, значительно увеличивая объемную скорость мозгового кровотока в сравнении с циннаризином, пирацетамом и предназначен для лечения острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения, мигрени, черепно-мозговых травм и нейроинфекций [2, 12, 17]. Важно отметить хорошую проницаемость пикамилона через ГЭБ: в тканях мозга он обнаруживается уже через 30 минут. Препарат перспективен при лечении больных первичной открытоугольной глаукомой [6, 17].

Пантогам (гомопантотеновая кислота) обладает мягко стимулирующим, дезинтоксикационным и противосудорожным влиянием, что расширяет круг показаний ЛС для лечения последствий нейроинфекций, травм, эпилептических синдромов и других двигательных нарушений у больных с резидуальной органической недостаточностью [14]. Хорошо проникая через ГЭБ, пантогам не подвергается ни гидролитическому, ни ферментативному превращению [15]. Пантоильный остаток Л В, облегчая транспорт молекулы через биомембраны, увеличивает ее сродство к рецепторам ГАМК и тем самым обусловливает высокую нейротропную активность Л С [2].

В процессе обследования [14] 98 больных подтверждены безопасность и хорошая переносимость пантогама. За период с 1992 по 1998 г. пантогам назначали в 407 случаях при лечении детей с различной патологией ЦНС [15]. Тем не менее его использование в педиатрии в виде таблеток [18] ограничивается в силу ряда причин (возможная передозировка, а также определенные трудности приема, сопровождающиеся рефлекторными реакциями детского организма). В связи с этим разрабатывается 5% сироп пантогама, обладающий высокой биодоступностью и используемый в детской практике в качестве ноотропного и противоэпилептического Л С.

На основании новых представлений о роли нейроактивных аминокислот в проявлении ноотропного действия большое внимание уделяется поиску оригинальных веществ, имеющих явное преимущество перед существующими ноотропными ЛС. Так, при замене в молекуле гомопантотеновой кислоты гидроксильной группы на кетогруппу получено вещество, обладающее большей эффективностью, согласно результатам тестов нейрофармакологического скрининга, чем применяемый в клинике пантогам [13]. На основе этого соединения синтезировано новое оригинальное нейротропное ЛС — КПА-Са, для которого характерно отсутствие побочных эффектов в виде миорелаксантного действия в диапазоне эффективных доз. При этом терапевтический индекс КПА-Са в 30 раз выше, чем у пантогама [13]. Изучение фармакокинетики КПА-Са в эксперименте также подтвердило преимущества последнего и позволило рекомендовать данное ЛС для дальнейшего изучения в плане перспективного выбора и оптимизации его ЛФ.

Таким образом, разработка новых высокоэффективных ноотропных ЛС и ЛФ — одна из наиболее актуальных проблем современной фармакологии и фармации. Весьма перспективными в этом отношении представляются ноотропы, созданные на основе продуктов, не являющихся чужеродными организму человека. Широкий спектр действия, высокая терапевтическая активность, малая токсичность и низкая частота развития побочных эффектов данных ноотропов подтверждаются опытом использования в клинике ЛС различных классов химических соединений, разработанных как в отечественных, так и в зарубежных научно-исследовательских центрах.

Приведенные в обзоре сведения позволяют судить о многих достижениях в плане разработки и создания новых препаратов, обладающих ноотропной активностью, а также о том, насколько интенсивно в последние годы проводятся исследования, связанные с поиском и изучением механизма действия ноотропов.

About the authors

N. M. Nasibullina

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files