Preparation and study of polycomplex matrix systems containing ibuprofen

Abstract

The solution to the problem of creating microencapsulated drugs (MP) with prolonged action is the search for polymer excipients with film-forming properties that ensure long-term maintenance of the therapeutic level of drug concentration in the blood and meet the requirements of pharmaceutical technology. Interpolymer complexes (IPCs) are of considerable interest, the structural features and properties of which allow them to be used as polymer carriers in the technology of microencapsulated and tableted preparations [1-4].

Full Text

Решением проблемы создания микрокапсулированных лекарственных препаратов (ЛП) пролонгированного действия является поиск полимерных вспомогательных веществ, обладающих пленкообразующими свойствами, обеспечивающих длительное поддержание терапевтического уровня концентрации лекарственного вещества (ЛВ) в крови и отвечающих требованиям фармацевтической технологии. Значительный интерес представляют интерполимерные комплексы (ИПК), особенности строения и свойства которых позволяют использовать их в качестве полимерных носителей в технологии микрокапсулированных и таблетированных препаратов [1—4].

Одним из наиболее известных и исследованных к настоящему времени ИПК является поликомплекс, образованный редкосшитой полиакриловой кислотой (рПАК), выступающей в роли донора, и поливинилпирролидоном (ПВП), который характеризуется выраженными протонакцепторными свойствами. Таким образом, продукт взаимодействия представляет собой ИПК, стабилизированный кооперативной системой водородных связей [6—9, И].

Описанные в литературе способы и конкретные методы получения ИПК с участием рПАК, различных по составу [3], послужили основой для исследования возможности получения инкапсулированных частиц с использованием рассматриваемой пары полимеров. Критерием выбора последней послужили оптимальные технологические характеристики образующихся гранулированных порошков ИПК.

Основным условием для формирования сферических частиц поликомплекс ных микрогелей, образованных рПАК и ПВП, является обязательность ведения интерполимерной реакции в буферной среде со значением pH 3,0. Отсюда необходимо проведение комплекса исследований, позволяющих сделать вывод о применимости данных условий комплексообразования к подбираемым параметрам микрокапсулирования в этой среде.

Цель нашей работы заключалась в научно обоснованном подборе условий микрокапсулирования ибупрофена (ИБ) с использованием в качестве пленкообразующего компонента ИПК, образованного рПАК/ПВП, в оценке полученных микрокапсул и изучении возможности создания на их основе таблетированной лекарственной формы (ЛФ) пролонгированного действия.

Анализ структурных фрагментов макромолекул используемых полимеров и молекул ИБ позволяет предположить, что благодаря акцепторным свойствам ПВП, обусловленным наличием карбонильной группы и протонированных карбоксильных групп Л В, выполняющих роль донора, возможно образование между ними водородных связей, возникновение которых может в значительной степени повлиять на процесс микрокапсулирования.

Для решения поставленной задачи необходимо было провести ряд предварительных физико-химических исследований по следующим направлениям: 1) оценить возможность взаимодействия ИБ с ПВП в интервале значений pH, определяющих процесс микрокапсулирования; 2) выявить значение pH, при котором происходит выделение нерастворимого комплека ИБ/ПВП; 3) изучить растворимость ИБ в исследуемом диапазоне значений pH в присутствии ПВП.

С целью изучения связывания молекул Л В с неионогенным полимером проводили pH-метрическое исследование в интересующем нас интервале pH от 2 до 6 единиц. Образование водородных связей, как правило, сопровождается видимым повышением pH системы вследствие “затягивания” протонов в структуру формирующегося нерастворимого поликомплекса. Исследования систем, содержащих различные в мольном соотношении количества И Б и ПВП, свидетельствуют об очевидном влиянии состава компонентных смесей на характер титрования изучаемых композиций.

В случае систем обогащенных Л В весь находящийся в недостатке неионогенный полимер связывает имеющиеся протонированные карбоксильные группы И Б. В результате этого образуется нерастворимый комплекс, о чем свидетельствует смещение кривой титрования в область более высоких значений pH. В процессе анализа составов, содержащих эквимольное и избыточное количество ПВП, было предположено образование растворимых ассоциатов ИБ с ПВП, что, по-видимому, происходит вследствие увеличения растворимости Л В в присутствии полимера. Это согласуется с имеющимися в литературе данными в отношении схожего механизма солюбилизирующего действия ПВП на Л В кислого характера [10].

Условия образования комплексов в системе ИБ/ПВП, то есть определение оптимального значения pH, при котором происходит взаимодействие, изучали методом вискозиметрии. При этом оценивали изменения вязкости раствора ПВП, находящегося в надосадочной жидкости по его убыли в случае частичного связывания с ИБ. Как и следовало ожидать, в случае неионогенного полимера (ПВП) изменение показателей относительной вязкости его в зависимости от pH не происходит. В случае же анализа смесей на кривой вязкости отмечается характерно выраженный минимум, причем он наблюдается в достаточно узком интервале pH от 2 до 3 с точкой минимума на 2,5 ед., что указывает на выявленный оптимум связывания макромолекул ПВП молекулами ИБ.

При изучении влияния присутствия ПВП на растворимость ИБ было выявлено, что до значения pH 3 растворимость ЛВ снижается, что вполне согласуется сданными вискозиметрии. Затем она резко возрастает, что указывает на солюбилизирующее действие молекул *пвп в отношении ЛВ и связано, повидимому, с образованием растворимых ассоциатов, что было отмечено нами при pH-метрическом титровании.

Полученные нами результаты позволяют выделить основные факторы, которые могут оказать непосредственное влияние на процесс микрокапсулирования. В качестве среды возможно использование ацетатного буфера со значением pH 3,0 — колебания в данном случае не допускаются, поскольку могут привести как к образованию нерастворимого комплекса ИБ—ПВП при рН<3,0, так и к получению растворимых ассоциатов при pH>3,0. Первое может быть причиной формирования некачественных микрочастиц, второе повлечет значительные потери ЛВ из-за повышения его растворимости. Вследствие возможности значительного увеличения растворимости кристаллов ИБ в присутствии более чем эквимольного количества ПВП необходимо проводить процесс микрокапсулирования так, чтобы введение очередных порций раствора ПВП происходило постепенно, при постоянном перемешивании, и в количестве, полностью расходующемся на интерполимерную реакцию с рПАК.

Таким образом, предварительно проведенные физико-химические исследования позволили научно обосновать и экспериментально отработать метод микрокапсулирования кристаллов ИБ путем сложной двухкомплексной коацервации в водных средах. Согласно предлагаемой схеме технологического процесса, выход готового продукта составил от 92 до 96,7%.

Выбор оптимальных, с точки зрения внешнего вида, технологических характеристик и скорости высвобождения ЛВ из полученных микрокапсул проводили из различных по составу образцов, у которых отличались следующие показатели: 1) состав ИПК, формирующего микрокапсулы, а именно содержащих эквимольное количество и с двухкратным избытком рПАК частицы; 2) молекулярная масса ПВП. входящего в состав образующегося в процессе микрокапсулирования стехеометричного ИПК (использовали образцы ПВП, имеющих молекулярные массы, равные 25000, 40000, 850000); 3) соотношение ЛВ—пленкообразователъ (содержание И Б может быть различным — от 50 до 80%, а количество поликомплекса — неизменным).

При изучении внешнего вида полученных микрокапусул методом оптической микроскопии было выявлено, что последние представляют собой структурные образования матричного типа, так как формируемый в процессе интерполимерной реакции поликомплекс не покрывает все кристаллы Л В оболочкой, а участвует лишь в их агрегировании. Поэтому полученные частицы по строению могут быть отнесены к сферическим микрогранулам с выраженной шероховатостью поверхности. Кроме того, необходимо подчеркнуть, что тенденция к увеличению количества неагломерированных кристаллов особенно выражена у образцов, содержащих 80% Л В, о чем косвенно свидетельствует непрозрачность дисперсионной среды вследствие солюбилизации И Б присутствующим ПВП. Последнее может стать причиной потери части введенного в систему ЛВ.

Фракционный состав полученных микрокапсул определяли по общепринятому методу ситового анализа. Для всех анализируемых образцов наибольший процент выхода по фракциям наблюдался для частиц с размером от 250 до 500 и от 1000 до 2000 мкм. Однако фракционное распределение среди каждого из исследуемых образцов оказалось разным. Изменение состава ИПК от эквимольного до двухкратно обогащенного рПАК приводит к увеличению выхода достаточно крупных микрогранул и соответственно к снижению образования мелких частиц. Это обусловлено присутствием большего количества ПВП в реакционной смеси, что приводит к отбуханию микрогелей рПАК с выделением избыточного количества воды, что согласуется с данными литературы [1, 3, 5]. С увеличением молекулярной массы наблюдается снижение выхода мелких частиц и соответственно повышение количества крупных микрогранул, что обусловлено увеличением самих поликомплексных микрогелей, участвующих в агрегировании кристаллов Л В.

Для последующих экспериментов использовали микрогранулы одной фракции размером 250—500 мкм ввиду оптимальной формы, близкой к сферической, и как следствие, обладающие хорошей сыпучестью.

Количественное определение ИБ в выбранных фракциях проводили методом УФ-спектрофотометрии. Оказалось, что потери ЛВ в процентах от теоретически рассчитанного, варьируют от 0,5 до 10%. Наибольшие потери обнаружены для максимально нагруженных ИБ образцов (80%), причины которых были отмечены нами выше при анализе структуры микрочастиц методом оптической микроскопии.

Скорость высвобождения ИБ из образцов полученных микрогранул изучали в среде фосфатного буфера со значением pH 7,5, имитирующего среду кишечника (рис. 1 А). Для анализа были выбраны образцы, содержавшие 70% Л В и отличавшиеся по содержанию ПВП и его молекулярной массе. Как видно из графика, увеличение в составе формирующего микрогранулы ИПК рПАК (кривые 1, 2 соответственно) незначительно изменяет характер хода кривых с полным выходом ЛВ в течение 30 минут.

Рис. 1. Профили высвобождения ИБ из полученных микрокапсул (рис. 1А) и таблеток (рис. 1Б) с использованием ИПКрПАК-ПВП, различающихся составом (кривые 1, 2) и молекулярной массой (кривые 1, 3): 1— ИПК рПАК- ПВП (25) 1:1 (Сив = 70%); 2- ИПК рПАК-ПВП (25) 2:1 (СИБ = 70%); 3- ИПК рПАК-ПВП (850) 1:1 (СИБ = 70%). Каждая точка на кривой является средней из трех определений.

Включение в состав ИПК высокомо| лекулярного ПВП с молекулярной массой, равной 850000, увеличивает время полного высвобождения ИБ практически в 2 раза (кривые 1, 3). Анализ результатов исследований свидетельствует об отсутствии пролонгированное™ в высвобождении из полученных микрогранул. Достаточно быстрое высвобождение Л В обусловлено высокой удельной поверхностью частиц, неравномерным распределением кристаллов ИБ в структуре поликомплексных микрогелей и, как следствие, высокой пористостью микрогранул.

Путем решения возникшей проблемы является изучение высвобождения Л В из компактной, значительно менее пористой системы, примером которой служит полимерная матрица, полученная прессованием в виде таблетки.

Кинетику высвобождения ИБ из таблеток исследовали в условиях, моделирующих ЖКТ, то есть выдерживая 1 час в кислой среде со значением pH 1,2 с последующим переносом в слабощелочную среду фосфатного буфера при pH 7,5. Кривые высвобождения ИБ из таблеток, полученных прямым прессованием исследуемых образцов микрогранул, представлены на рис. 1 Б. По ходу кривых можно с достаточной уверенностью предположить, что основным механизмом высвобождения ибупрофена из поликомплексной матрицы является диффузия ионизированных молекул ЛВ, образующихся как при растворении кристаллов ИБ по мере проникновения фронта растворителя (рн 7,5), так и благодаря разрушению водородных связей, связывающих “депонированный” ИБ в комплексе с ПВП. Возможно, именно этим объясняется тот факт, что поликомплексная матрица, содержащая частично связанный ИБ, не позволяет увидеть ускорение выхода Л В даже после разрушения ИПК в наружных слоях матрицы. Ход кривой характеризуется монотонным увеличением количества высвобождающегося ибупрофена.

ИПК с включением высокомолекулярного ПВП изначально имеют значительно большее количество “дефектов”— непрореагировавших участков полимер%ных цепей [3]. Последние в условиях кислой среды вступают в реакцию комплексообразования с ближайшими карбоксильными группами рПАК, расположенными по поверхности микрогелевых частиц, создавая трехмерную сетчатую структуру, благодаря которой наблюдается снижение в скорости высвобождения Л В из таких матриц.

Таким образом, применение ИПК в технологии микрокапсулированных и таблетированных препаратов открывает широкие возможности для регулирования скорости высвобождения Л В, что достигается не только традиционным подбором соотношения Л В—полимерный носитель или многокомпонентностью состава пролонгированной ЛФ, но и специфическими для поликомплексов макромолекулярными факторами, обусловленными простотой их модификации с направленным изменением свойств.

Резюмируя полученные в данной работе результаты, мы можем выделить ряд физико-химических приемов, представляющих возможность влиять на характер и скорость высвобождения И Б путем изменения гидрофильно-гидрофобного баланса изучаемых поликомплексов. Это достигается варьированием их состава, молекулярной массы полимера, а также условий получения как самих ИПК, так и микрогранул ЛВ с их участием.