Tolerance to local therapy with glucocorticosteroids for rheumatoid arthritis

Abstract

The introduction of glucocorticosteroids (GCS) into the joint cavity is one of the most common methods of local therapy for rheumatoid arthritis (RA). The anti-inflammatory effect of GCS is realized through a number of mechanisms, among which the following are the most important.

Full Text

Введение глюкокортикостероидов (ГКС) в полость сустава относится к числу наиболее распространенных методов локальной терапии ревматоидного артрита (РА). Противовоспалительное действие ГКС реализуют посредством ряда механизмов, среди которых наиболее важны следующие.

1.Ингибирование фосфолипазы А, которое обрывает цепь метаболизма арахидоновой кислоты, ведущую к образованию простагландинов І₂, Е₂, D₂, F₂, тромбоксана, эндопероксидов, гид- роксиэйкозатетраеновой кислоты, лейкотриенов ЛТВ₄ , ЛТС₄, ЛТД₄ [8, 12]. Таким образом, ГКС блокируют образование комплекса факторов, имеющих непосредственное отношение к усилению проницаемости сосудов, активации тромбоцитов и фагоцитов, образованию токсических дериватов кислорода.

2.Ингибирование СЗ-конвертазы, что тормозит каскадные процессы активации системы комплемента с образованием эффекторных молекул: хематтрактантов СЗа, С5а, мембраноатакующего комплекса С₅₆₇₈₉ и др. [16].

3.Стабилизация мембран внутриклеточных органелл, прежде всего лизосом, препятствующая выбросу деструктивных ферментов [3, 10].

4.Однако в настоящее время ревматологи несколько реже отдают предпочтение внутрисуставным инъекциям: далеко не во всех случаях ГКС способны стабилизировать синовиальное воспаление [16]. Между тем вероятность побочных действий (дегенерация хряща, остеопороз) особенно высока в условиях многократного повторения инъекций [4]. Вопрос о целесообразности продолжения локальной терапии ГКС стоит перед врачом в каждом конкретном случае.

Настоящее исследование предпринято для выявления клинико-иммунологических особенностей ревматоидного синовита, устойчивого к лечению чтобы прогнозировать индивидуальную перспективность их применения.

Под наблюдением находились 57 больных РА, из них 43 с серопозитивным процессом. Средний возраст пациентов — 42,6±1,4 года, средняя длительность заболевания — 6,4±0,7 года. У 36 больных отмечена активность процесса II степени, у 21 — III степени. Внесуставные проявления (ревматоидные узелки, лихорадка, синдром Рейно и др.) наблюдались у 19 пациентов. Местная активность синовита по критериям В.А. Дуляпина, Н.М. Фильчагина [5] соответствовала I степени у 10 наблюдаемых, II — у 27, III — у 20. I рентгенологическая стадия процесса зафиксирована у 6 больных II-у 25, III-у 21, IV - у 5.

Комплексное лечение включало использование нестероидных противовоспалительных препаратов, базисных средств (кризанол, метатрексат, проспи- дин, сульфасалазин) и преднизолона (у 14 больных) в дозе 10—20 мг/сут.

Внутрисуставное лечение осуществлялось кеналогом-40 [1]. Согласно анамнезу, у 21 больного оно проводилось и ранее, причем у 17 из них с положительным результатом различной продолжительности.

Эффективность лечения оценивали по изменениям болевого (в покое и при движении) и суставного индексов. В синовиальной жидкости (СЖ) исследовали концентрацию лейкоцитов и клеточный состав, а также обращали внимание на преобладание в нем нейтрофилов либо мононуклеаров [6].

Комплементзависимую опсонизацию синовиальной жидкостью (КО СЖ) определяли по адгезии нейтрофилов, предварительно выделенных из донорской крови, на сефадексе G-25 (“Pharmacia”, Швеция), обработанном отцентрифугированной СЖ [13]. Иммунные комплексы в СЖ (ИК СЖ) изучали по преципитации полиэтиленгликолем- 6000 [2]. Ревматоидный фактор определяли по латекс-тесту.

В соответствии с полученным после внутрисуставного лечения ГКС клиническим эффектом пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли больные, у которых наблюдалось выраженное улучшение: ликвидация отека и местной гипертермии, резкое уменьшение болевого и суставного индексов. У больных 2-й группы имела место персистенция экссудативных явлений несмотря на повторные инъекции ГКС в суставы.

Нами не рассматривались рецидивы синовитов в отдаленные сроки (свыше 1—2 мес после первоначального положительного эффекта), так как они зависят от многих факторов, среди которых последействие локальной терапии может не иметь решающего значения.

Анализ клинической структуры обеих групп больных РА не выявил существенной зависимости частоты толерантных синовитов от общей, местной активности процесса, рентгенологической стадии или наличия внесуставных проявлений. Однако отмечено, что у больных торпидным синовитом в СЖ чаще преобладали мононуклеары (табл. 1). Отсутствие эффекта от использования ГКС в прошлом свидетельствует о малой перспективности возобновления этого вида лечения (табл. 1).

Логично считать, что клинические проявления являются следствием патогенетических сдвигов, происходящих в синовиальной среде. Толерантность к лечению ГКС объективизировалась отсутствием динамики опсонической активности комплемента, иммунных комплексов СЖ (табл. 2). Таким образом, указанные параметры могут иметь прогностическое значение в оценке перспектив локальной терапии ГКС.

Таблица 1

Частота признаков в группах больных РА

Признаки	Частота признака, %
	в 1-й группе	во 2-й группе
Внесуставные проявления	33,3	21,4
Активность РА
II степень	61,5	68,8
III	38,5	31,2
Рентгенологическая стадия
I	9,0	6,2
II	36,4	44,4
III	46,6	43,2
IV	8,0	6,2
Активность синовита
I	20,0	12,5
II	48,0	50,0
III	32,0	37,5
Клеточный состав СЖ:
нейтрофилов более 50%	76,2	38,6
мононуклеаров более 50%	23,8	61,4
Клиническая эффективность локальной терапии ГКС в анамнезе	93,8	40,0
Частота побочных эффектов ГКС (среди больных, получавших ГКС внутрь)	75,0	62,5

Примечание. При сравнении распределений признаков в 1 и во 2-й группах выявлены различия по клеточному составу СЖ (х² = 5,29; Р < 0,05) и клинической эффективности локальной терапии ГКС в анамнезе ( х^{2 =} 10,6; Р < 0,05).

Каковы возможные причины устойчивости синовита к ГКС?

1. Не исключено, что в этих случаях клетки-мишени обладают малой чувствительностью к ГКС вследствие низкой концентрации соответствующих рецепторов либо из-за воздействия блокаторов транслокации стероидного комплекса в ядро клетки [3]. Так, исследованиями радиолигандным методом больных РА выявлено достоверное снижение рецепторного связывания стероидных гормонов лимфоцитами [9]- Однако вряд ли этот довод справедлив во всех ситуациях. Во-первых, у части больных, рефрактерных к ГКС, отмечены побочные эффекты ГКС, а именно кушингоидный habitus, кожные стрии, гирсутизм (табл. 1), что свидетельствует о сохраненной чувствительности тканевых структур к стероидным гормонам. Во-вторых, встречаются случаи, когда из двух симметричных синовитов один поддается локальной терапии ГКС, а другой — нет (см. приведенную далее историю болезни).
2. Возможно влияние антиглюко-кортикостероидных факторов, в частности прогестерона и тестостерона [3]
3. Деструкция может реализоваться преимущественно через механизмы, на которые ГКС оказывают минимальное действие [14]. Так, ранее сообщалось, что вариант синовита с преобладанием мононуклеаров в СЖ характеризуется выраженными эрозивно-деструктивными изменениями [6]. Мононуклеарноинфильтративный тип воспаления имеет закономерности, отличающиеся от экссудативно-деструктивного воспаления, протекающего на фоне значительного притока нейтрофилов. Глюкокортикостероиды, оказывающие влияние на ранних стадиях мононуклеарно-инфильтративного воспаления, малополезны на более поздних стадиях, когда важны рычаги стимуляции макрофагального звена [11]. Отсюда большая частота рефрактерности к ГКС при синовитах с преобладанием в СЖ мононуклеаров.

Таким образом, ревматоидное воспаление — это сложный разветвленный процесс, в котором возможны различные комбинации патогенетических факторов. Важен комплексный анализ клинической ситуации.

Таблица 2

Изменения свойств СЖ и клинических параметров синовита после внутрисуставных инъекций ГКС

Параметры	1-я группа больных		2-я группа больных
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
ПК СЖ, ед. опт. пл.	0,061±0,011	0,012±0,005ххх	0,046±0,006	0,023±0,012
РФ, титр	96,5±19,4	75,0±15,2	152,9±22,5	96,6±28,4
УКО, %	56,0±1,60	62,8±1,4ХХ	45,6±2,0	44,7±1,80
Боль в покое, баллы	1,2±0,3	0,4±0,2х	1,1±0,4	0,6±0,3
Боль при движении, баллы	2,3±0,6	0,6±0,3х	2,4±0,5	1,3±0 4
Суставной индекс, баллы	1,8±0,3	0,5±0,2хх	1,7±0,4	1,1±0 2

Примечание. ^х Р<0,05;^xx P<0,01;^xxx P<0,001

Рассмотрим конкретный пример с точки зрения изложенных выше закономерностей.

P., 57 лет, диагноз: РА, серопозитивный полиартрит, внесуставные проявления в виде ревматоидных узелков; активность II степени, III стадия. Вторичный остеоартроз коленных суставов. ФИ II степени. Поливалентная лекарственная аллергия.

Больна 21 год. За это время применялись различные лекарственные средства, однако в последние годы лечение осложнялось аллергическими реакциями на вводимые препараты, проявлявшимися кожными сыпями с зудом, иногда — бронхоспастическим синдромом. Последние 6 лет принимала преднизолон в дозе от 5 до 10 мг в сутки. Внутрисуставных инъекций ранее не получала.

В стационар поступила с жалобами на боли при движении в правом плечевом, локтевом, лучезапястных, правом тазобедренном, коленных, мелких суставах кистей и стоп. Максимальную болезненность ощущала при движении в коленных суставах. Утренняя скованность длилась 2—3 часа.

Объективно: температура — 37° С. Отмечаются ревматоидные узелки вблизи локтевых суставов, межкостные атрофии мышц кистей и стоп, деформация пальцев кистей в форме лебединой шеи, местная гипертермия и отечность коленных суставов, положительный симптом баллотирования надколенника. Болевой индекс в покос (справа и слева) — 1 балл, при движении — 2 балла, суставные индексы справа и слева — по 2 балла. В приводящих мышцах бедра, икроножных мышцах пальпируются множественные болезненные зоны миофиброза. Суставной индекс Ричи — 22 балла.

В легких дыхание везикулярное. Тоны сердца ритмичные, приглушенные. АД — 20,0/10,7 кПа. Частота пульса — 80 уд. в 1 мин. Живот мягкий, болезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется.

Общий анализ крови: НЬ — 2,1 ммоль/л, л. — 6,2 · 10⁹/л; СОЭ - 33 мм/ч.

Общий анализ мочи патологических изменений не выявил.

Протеинограмма: A1 — 49,8%, а₁ -глобулины - 3%, а₂ — 9,3%, ß — 12,4%, Y - 25,5%. В сыворотке крови уровень иммунных комплексов — 0,092 ед.опт.пл.; латекс-тест — 1:160.

Рентгенограмма кистей: диффузный остеопороз костей. Неравномерное сужение суставных щелей лучезапястных суставов, межфаланговых сочленений с обеих сторон. Краевая деструкция, узурация суставных поверхностей.

Рентгенография коленных суставов: диффузный остеопороз, сужение суставных щелей обоих коленных суставов. Суставные поверхности уплощены; рентгенологические углы суставов и межмыщелковые возвышения заострены. Имеются крае- костные разрастания.

При пункции левого коленного сустава получена СЖ, имеющая следующие параметры: КО СЖ - 37%, ИК СЖ — 0,058 ед.опт.пл. латекс - тест — 1:160; количество лейкоцитов — 5,8 · 10⁹/ л, мононуклеаров — 72%, нейтрофилов — 28%. На фоне еженедельных пункций сустава с введением 40 мг кеналога синовит персистировал. Последовательные анализы СЖ, трижды добываемой из левого коленного сустава, показали следующую картину: КО СЖ — 41—38—44%; ИК СЖ — 0,050— 0,114—0,080 ед.опт.пл.; латекс-тест — 1:160—1:80—1:160; число лейкоцитов — 2,5- 10⁹—5,5 · 10⁹— 6,0 ·  10⁹/л. Клеточный состав СЖ: мононуклеаров — 82—75—80%, нейтрофилов — 18— 25-20%.

При пункции правого коленного сустава был эвакуирован синовиальный экссудат со следующими характеристиками: КО СЖ — 52%, ИК СЖ — 0,092 ед.опт.пл., латекс-тест — 1:160, число лейкоцитов — 7,2 · 10⁹/л, мононуклеаров — 40%, нейтрофилов — 60%. Через неделю сустав был повторно пунктирован. СЖ имела следующие параметры: КО СЖ — 63%, ИК СЖ — 0,037 ед.опт.пл., латекс-тест — 1:160, число лейкоцитов — 5,9 · 10⁹/л, нейтрофилов — 52%, мононуклеаров — 48%. После второй инъекции кеналога экссудативные явления в правом коленном суставе были устранены, болевые индексы снизились до нуля. Помимо внутрисуставного лечения больная получала бруфен (1200 мг/сут), преднизолон (20 мг/сут), новокаиновое обкалывание зон миофиброза.

Особенностью данного клинического примера являлось то, что синовиальное воспаление в симметричных суставах протекало по-разному. При этом исследование эффекторных свойств СЖ имело индикаторное значение в оценке действия ГКС.

Выводы

1. Отсутствие динамики опсонической активности комплемента и иммунных комплексов в синовиальной жидкости свидетельствует об недостаточности регуляторного влияния ГКС на синовиальное воспаление и о толерантности синовита к лечению ГКС.
2. Отсутствие эффекта ГКС в анамнезе указывает на малую вероятность их лечебного действия при возобновлении терапии.
3. Среди синовитов, устойчивых к внутрисуставному лечению ГКС, чаще встречается вариант с преобладанием в СЖ мононуклеаров.