Phagocytic reactions of inflammation in the clinic and pathogenesis of rheumatoid arthritis

Full Text

Воспаление, лежащее в основе ревматоидного артрита (РА), являясь многокомпонентным и многоэтапным процессом, по существу определяет клинический полиморфизм заболевания. Анализ литературных данных о функциональном состоянии нейтрофилов как клеток-эффекторов ревматоидного воспаления, об участии полиморфноядерных лейкоцитов в формировании клинической картины заболевания затруднителен: они немногочисленны, противоречивы и редко содержат выводы прикладного значения. Нет единого мнения и о характере хемотаксической, фагоцитарной и бактерицидной функций нейтрофилов. К тому же функциональное состояние нейтрофилов крови, синовиальной жидкости и сопряженных с ними явлений представляет на сегодня недостаточно изученный аспект патогенеза и клиники ревматоидного артрита.

Цель настоящего исследования — оценить роль и значение нейтрофилов в патогенезе ревматоидного воспаления, охарактеризовать клинические эффекты, связанные с фагоцитарными реакциями воспаления и разработать на этой основе подход к совершенствованию дифференцированной терапии ревматоидного артрита.

Было обследовано 197 человек: 117 больных РА, 30 больных остеоартрозом и 50 здоровых лиц. Для диагностики РА использовали критерии АРА, согласно которой у всех обследованных диагностирован достоверный и определенный РА. Среди больных преобладали женщины (79,6%). Возраст пациентов колебался от 15 до 68 лет. Давность заболевания более года была у 84,5% обследованных. По клинической характеристике это были больные преимущественно серопозитивные (70,2%), с умеренной и высокой активностью (81,7%), в 3 — 4 рентгенологической стадии (62%). У 22,4% обследованных выявлены внеуставные проявления болезни.

При изучении лейкотаксиса в очаге асептического воспаления выявлен ряд особенностей клеточной кооперации у больных РА, которые классифицированы нами как 3 типа миграционной активности лейкоцитов. I тип (нормальный) — миграция клеток практически соответствует таковой у здоровых лиц. II тип (моноцитарный) характеризуется преобладанием моноцитов на всех сроках исследования, III тип (нейтрофильный)—преобладанием в течение всей реакции асептического воспаления нейтрофилов.

Клеточные фазы воспаления характеризуются закономерной сменой нейтрофильной реакции на моноцитарную [1]. Нарушения миграции различных клеточных популяций у больных РА выражают существующие различия в патогенетических механизмах развития ревматоидного воспаления.

Выделенные типы миграционной активности лейкоцитов довольно четко отражают и клинические особенности течения РА. Так, при I типе чаще наблюдается «классический» вариант течения, при II — констатированы высокая степень активности, частые системные проявления; для нейтрофильного типа миграции (III) более типичны острое и подострое начало заболевания, преобладание экссудативных явлений в суставах над пролиферативными, II—III степень активности процесса.

Таким образом, клеточная реакция в «кожном окне» отражает характер течения и направленность воспалительного процесса, соответствующие им клинические особенности течения ревматоидного артрита.

Использование в очаге асептической воспалительной реакции в качестве хемотрактантов аутосыворотки и синовиальной жидкости позволило выявить некоторые особенности функционирования нейтрофилов при РА. Так, отмечено значительное снижение хемотаксической активности, кислород- зависимого метаболизма нейтрофилов и готовность их к завершенному фагоцитозу по сравнению с таковыми в контрольной группе и у больных остеоартрозом. Естественен вопрос о первичности или вторичности нейтрофильных гранулоцитопатий — связаны ли они с дефектами клеток (изменение рецепторного аппарата клеточной мембраны, его частичной блокады) или с гуморальными факторами сыворотки крови? Возможность блокады рецепторзависимых реакций нейтрофилов циркулирующими иммунными комкомплексами была исключена при исследовании уровня фиксации иммуноглобулинов на нейтрофилах больных РА и здоровых лиц (соответственно 11,5+0,8 и 10,3+0,6 клеток; Р>0,05). Однако лейкотаксис у больных РА в ответ на аутосыворотку, прогретую до 80°С, возрос до 43545+ 1987 клеток через 24 часа, в то время как у здоровых составил через то же время 14255+1658 (Р<0,05). По-видимому, речь может идти лишь о наличии у больных РА вторичных нейтрофильных гранулоцитопатий.

Важным с клинических позиций является оценка функциональной активности нейтрофилов к стимулирующим воздействиям препаратами иммунотропного действия. Получаемая при этом информация может стать одним из решающих аргументов при рассмотрении вопроса о целесообразности введения их в общепринятые схемы лечения.

При РА наблюдается дифференцированная чувствительность нейтрофилов к дополнительной стимуляции проспидином в НСТ-тесте — нормальный, недефференцированный и проспи- динчувствительный тип ответа. Корреляция проспидинчувствительной реакции с клиническими особенностями заболевания — преимущественно острое начало, III степень активности процесса, гиперактивация иммунной системы — является показателем если не специфичности, то, по крайней мере, избирательности этой реакции при иммунокомплексной патологии, способной отражать в известной мере изменения иммунологического гомеостаза. Высокий ответ на проспидин свидетельствует, что у больных этой группы нейтрофилы находятся в ином состоянии реактивности. Способность нейтрофилов больных РА дифференцированно отвечать на воздействие иммунотропными препаратами может рассматриваться и как их функциональная гетерогенность. Значимость полученных данных состоит в определении подходов к включению проспидина в комплекс терапевтических воздействий при РА. Наибольший клинический эффект от назначения проспидина, наряду с выраженной динамикой лабораторных показателей, наблюдается у больных РА преимущественно III степени активности, с проспидинчувстви- тельным типом ответа нейтрофилов повышением уровня иммуноглобулиннов.

Нашими исследованиями установлена повышенная экспрессия IgG- и СЗв-рецепторов нейтрофилов больных РА к иммунным субстратам, наряду с увеличением их количества в адгезивных реакциях, по сравнению с таковой у здоровых людей. Она коррелирует с активностью процесса. Взаимосвязь уровней специфической адгезии нейтрофилов с остротой воспаления обусловлена высоким уровнем адгезии нейтрофилов к иммунным субстратам, что создает предпосылку реализации их флогогенного потенциала.

Наиболее высокие значения адгезии нейтрофилов были отмечены у больных РА с системными проявлениями. При сравнительной оценке клеточного состава очага асептического воспаления и специфической адгезии выявлено, что у больных с максимальными величинами адгезии наблюдается II тип миграционой активности нейтрофилов. Постоянной клеточной клинической особенностью этих групп были системные проявления. Поэтому возникло предположение об отражении этими показателями вовлечения в процесс сосудистой системы. При гистологическом исследовании кожно-мышечного лоскута обнаружено, что наиболее высокие параметры специфической адгезии нейтрофилов регистрировались у больных с выраженной периваскулярной инфильтрацией лимфоидно-макрофагального характера и у больных с продуктивными периваскулярными реакциями с участием фибробластов. Следовательно, гиперадгезивность нейтрофилов к специфическим субстратам является одним из признаков ревматоидного васкулита. Здесь же лежит объяснение обнаруженному повышению активности 5'-нуклеотидазы как маркера процессов клеточной (эндотелия) деструкции у больных РА с системными проявлениями.

С точки зрения клинициста важны и пути коррекции гиперадгезивности нейтрофилов. Нами показано, что одним из методов воздействия на рецепторный аппарат нейтрофилов является пульсотерапия метипредом, сопровождающаяся быстрым подавлением гиперадгезивных реакций нейтрофилов. Этот эффект глюкокортикоидов связан с ингибированием ими IgG- и СЗв-зависимых фагоцитарных функций нейтрофилов [2].

Результаты исследования показывают, что нейтрофилы при РА характеризуются особым функциональным состоянием, повышенной готовностью этих клеток к реализации своих миграционных, биоагрессивных, адгезивных и рецепторных реакций при отсутствии дефектов в их акцепторных и эффекторных свойствах.

About the authors

I. G. Salikhov

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Internal Diseases No. 1

References

Supplementary files