Neurotrophic control of functional properties of the superficial membrane of phase muscular fibers

Full Text

Благодаря достижениям молекулярной биологии последних лет произошло конкретизирование первоначальных слишком расплывчатых представлений о природе и роли трофического влияния нервной системы на иннервируемый объект. Итогом этого стало появление термина «нейротрофический контроль», под которым следует понимать способность к регуляции экспрессивности и пенетрантности ряда фенотипических признаков мышечной клетки, определяющих ее наивысшую готовность к выполнению специфической функции [12]. Особое место занимает проблема нейротрофической регуляции свойств возбудимой мембраны скелетных мышц, представляющей собою воспринимающее звено в механизме управления двигательной активностью мышцы. От надежности этого звена в значительной степени зависит функция мышцы как органа, обеспечивающего подвижность.

Перерезка двигательного нерва, нарушающая нейротрофический контроль, приводит к дегенерации нервно- мышечного синапса, прекращению нервно-мышечной передачи и соответственно к выключению двигательной активности. Последствиями являются отсутствие ионных токов, протекающих в поверхностной мембране в момент прохождения потенциала действия, и связанного с этим самого акта мышечного сокращения, прекращения секреции ацетилхолина и поступления к мышце веществ, переносимых аксонным транспортом, а также появление продуктов дегенерации нерва. Изменения функциональных свойств возбудимой мышечной мембраны происходят на фоне указанных последствий перерезки нерва. Можно думать, что отсутствие одного или группы перечисленных факторов влияния нервной системы на мышцу приводит к развитию в ней денервационного синдрома.

Настоящая работа посвящена анализу экспериментальных данных, полученных при изучении механизмов нейротрофического контроля функциональных свойств мембраны скелетных мышечных волокон у взрослых позвоночных животных.

Всю гамму постденервационных изменений функциональных свойств поверхностной мембраны мышечных волокон можно свести к нескольким ключевым изменениям, которые в конечном итоге и определяют совокупность новых свойств денервированной мышечной мембраны, а именно: уменьшается амперогенная активность Na+, К+-ионного насоса [6, 11], снижается хлорная проводимость мембраны, при этом калиевая проводимость мембраны становится преобладающей [3], изменяются локализация, фармакологические и функциональные свойства ацетилхолинчувствительных [12] и патенциалчувствительных натриевых ионных каналов [13, 15]. Отсюда можно заключить, что нейротрофический контроль предназначен для регуляции именно указанных свойств мышечной мембраны.

Двигательный нерв, иннервирующий мышцу, является смешанным нервом. Он включает в себя двигательные, симпатические и чувствительные нервные проводники и, следовательно, перерезка нерва не только исключает влияние мотонейронов на мышцу, но и приводит к ее десимпатизации и деафферентации.

Фазные (экстрафузальные) мышечные волокна, являющиеся предметом изучения, не имеют непосредственного контакта с чувствительными и симпатическими нервными волокнами, но чувствительная нервная система через гамма-афферентный путь может влиять на импульсивную активность мотонейронов. Поэтому вклад чувствительной иннервации в нейротрофический контроль свойств мышечной мембраны может быть практически сведен к роли в этом процессе нервной им- пульсации, что и явилось предметом специальной экспериментальной проверки. Симпатическая нервная система, как показали наши эксперименты, не играет заметной роли в нейротрофическом контроле свойств мышечной мембраны [4]. Продукты дегенерации нерва, появляющиеся после его перерезки, также не являются причиной возникновения денервационоподобных изменений в мышечной мембране [4].

Таким образом, обе функции — управление двигательной активностью и контроль за окончательным уровнем специализации (дифференцировки) свойств мембраны мышечных волокон — принадлежат мотонейронам.

Нарушение проведения нервной им- пульсации, пре- или постсинаптическая блокада нервно-мышечной передачи возбуждения, депривация собственно двигательной активности мышцы не являются эквивалентом ее денервации и, следовательно, эти факторы не имеют решающего значения в нейротрофическом влиянии на функциональные свойства поверхностной мембраны мышечных волокон [5, 7].

Аппликация колхицина на двигательный нерв вызывает появление денервационоподобных изменений именно тех функциональных свойств мембраны мышечных волокон, которые находятся под нейротрофическим контролем [2]. Данные изменения возникают в условиях сохраненной иннервации мышечных волокон, проведения возбуждения по двигательному нерву, двигательной активности мышцы, квантовой и неквантовой секреции ацетилхолина в мионевральном синапсе [8, 9]. При этом изменения функциональных свойств мембраны мышечных волокон после аппликации колхицина на нерв вызваны именно блокадой аксонного транспорта, а не прямым действием алкалоида на мышцу [1].

Блокада аксонного транспорта не полностью идентична перерезке нерва по своему влиянию на функциональные свойства мышечной мембраны. Существуют некоторые количественные отличия, которые прежде всего касаются электрогенной мембраны мышечных волокон. Поэтому можно думать, что нервная импульсация и синаптический ацетилхолин также вносят свой вклад в нейротрофический контроль свойств мышечной мембраны. По-видимому, наличие нервной импульсации и секреции синаптического ацетилхолина, что присуще нормально функционирующему нервно- мышечному синапсу, можно рассматривать как важные сопутствующие факторы. Это связано с тем, что они составляют обязательное условие для выделения из двигательных нервных окончаний специфических нейротрофических веществ. Отсюда не следует противопоставлять и разделять обе функции мотонейронов: управление двигательной активностью мышечных волокон (импульсный механизм) и контроль за уровнем специализации свойств мышечной мембраны (неимпульсные механизмы), поскольку оба эти процесса осуществляются одновременно и оказывают друг на друга взаимное влияние как на уровне пресинаптического звена (аппарат по нейросекреции), так и на постсииаптическом уровне (универсальные вторичные внутриклеточные посредники).

Нейротрофический контроль хемочувствительной мембраны мышечных волокон осуществляется через регуляцию экспрессии генома мышечного волокна на стадии транскрипции синтеза белка [12]. При этом влияние на геном носит кальцийзависимый характер и в заметной мере связано с системой циклических нуклеотидов и прежде всего с цГМФ. Источником необходимого Са²+ может являться саркоплазматический ретикулум при прохождении потенциала действия [10].

Нейротрофический контроль электрогенной мембраны имеет некоторые особенности по сравнению с регуляцией хемочувствительной мембраны. Прежде всего наряду с большей каль- цийзависимостью этого процесса отсутствует прямая связь с регуляцией работы белоксинтезирующего аппарата клетки на стадиях транскрипции и трансляции. В то же время существенную роль, по-видимому, играет регуляция посттрансляционной модификации белков через кальмодулинзависимый механизм. Высказанное мнение справедливо как для мышц млекопитающих, так и амфибий. Необходимо только отметить большую кальций- зависимость нервной регуляции свойств мембраны мышечных волокон у млекопитающих по сравнению с таковой у амфибий.

На основании результатов исследований мы выдвигаем концепцию, согласно которой приоритет в поддержании дифференцированного состояния, свойственного для мембраны иннервированной мышцы, принадлежит двигательной иннервации. В осуществлении нейротрофического контроля ведущее звено составляют трофические химические факторы. Термин «химические трофические факторы» подразумевает природу агентов, передающих с нерва на мышцу нейротрофический сигнал: это синтезируемые в перикарионе мотонейронов видонеспецифические водорастворимые пептиды, переносимые к мышце преимущественно быстрым компонентом аксонного транспорта и обеспечивающие специфический характер дифференцирующего влияния нервной системы на мышечные волокна. Проведенные нами эксперименты позволяют думать, что на роль подобных пептидов могут претендовать вещества, обладающие опиатным эффектом [14]. Так, установлено, что гексапептид даларгин, сходный с начальным фрагментом бета-эндорфина, включающим четыре аминокислоты, обеспечивающие опиатные эффекты, способен предотвращать появление внесинаптических рецепторов к ацетилхолину в мышечных волокнах крысы в опытах in vitro. Однако этот препарат оказался неэффективным в отношении другого классического постденервационного феномена — появления устойчивых к тетродотоксину потенциалов действия [14]. Имеющиеся данные дают основание для гипотезы о существовании семейства трофических факторов, регулирующих различные функциональные свойства возбудимой мышечной мембраны, предположительно на уровне перепрограммирования экспрессии неаллельных генов, несущих информацию о составляющих субъединицах молекул каналообразующих белков и белков-переносчиков.

About the authors

E. M. Volkov

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of General Biology and Medical Genetics

References

Supplementary files