Новый синдром приобретенной иммунологической недостаточности

Аннотация

В связи с внедрением в клиническую практику арсенала современных иммунологических тестов открылись новые возможности в выявлении заболеваний, в патогенезе которых решающее значение имеют поражения иммунной системы.

Полный текст

За последние 2—3 года появились сообщения о новом патологическом состоянии, которое получило название синдрома приобретенной иммунологической недостаточности или AIDS (Aquired immune deficiency sindrome). AIDS является эпидемическим заболеванием, которое характеризуется тяжелым избирательным поражением тимус- зависимого звена иммунной системы и проявляется 3 клиническими формами: 1) инфекцией, вызванной условно-патогенными возбудителями; 2) саркомой Капоши; 3) хронической доброкачественной лимфаденопатией. Описаны различные сочетания этих форм заболевания.

Первые случаи AIDS зарегистрированы в США (Нью-Йорк и Лос-Анжелес) в конце 1979—начале 1980 г. В июне и июле 1981 г. Центр по контролю заболеваемости в США опубликовал сообщения о необычном распространении саркомы Капоши и пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii среди мужчин с половыми извращениями [4]. Спустя 1,5 года на примере более 1000 наблюдений были охарактеризованы основные признаки этого патологического процесса [8, 9, 14, 15]. Более 90 больных с AIDS выявлено среди жителей различных штатов США — до 2—3 случаев вдень [17J. Но в последнее время заболевание зарегистрировано в других странах, в частности в Гаити, Канаде, Франции, Бельгии, в странах Центральной Африки. Анализ большинства случаев AIDS показал, что заболеванию подвержены не только мужчины с сексуальными отклонениями и наркоманы, хотя именно они составляют в среднем 90% таких больных. Синдром приобретенного иммунодефицита описан также у больных гемофилией, у заключенных в тюрьмах, у женщин-гаитянок и их детей, а также у женщин, имевших половые контакты с мужчинами с AIDS. Возраст большинства больных колеблется от 25 до 45 лет, смертность — от 40 до 45%.

Группа французских исследователей проанализировала 29 случаев AIDS, выявленных в период между 31 марта и 29 декабря 1982 г. [3]. Все больные (в их числе 5 женщин) за исключением двух были жителями Парижа. Их возраст составлял 22— 56 лет. Среди них было 22 француза, один перуанец, один португалец, 2 жителя Заира, 3 — Гаити. Все больные были разделены на 3 группы: в 1-ю вошли 11 больных с саркомой Калоши, во 2-ю—15 человек с условно-патогенными инфекциями. 3-ю группу составили 3 человека, у которых имелось сочетание саркомы Капоши с условно-патогенными инфекциями.

Прослежены пути передвижения больных по разным странам. В течение последних 5 лет более часто больные находились в США, Гаити, Центральной Африке. Авторы делают заключение о выраженной связи между заболеваемостью AIDS и поселением Центральной Африки. По их мнению, данный регион является эпидемической зоной предполагаемого агента (ов), вызывающего AIDS. Однако подобную гипотезу нельзя считать окончательно подтвержденной, поскольку известны случаи AIDS, не связанные с этой частью Африки.

Заболевание начинается с продромального периода, который может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. У некоторых больных до установления диагноза AIDS в течение нескольких лет находили лейкопению. Отмечено развитие синдрома через 9—22 мес после полового контакта. Анализ 7 случаев AIDS у заключенных в тюрьмах США, прекративших применение наркотиков, дал основание предположить, что инкубационный период длится от 4 до 36 мес [22]. Эти же авторы считают, что частота AIDS среди заключенных США составляет 20 на 100 000 человек в год. Имеется сообщение о случае AIDS у француза 31 года, которому за 4 года до развития заболевания в период пребывания в Гаити переливали кровь гаитянского донора [2]. Продромальный период характеризуется генерализованной лимфаденопатией, рецидивирующей лихорадкой, снижением массы тела.

В настоящее время достаточно полно описаны клинические признаки AIDS, среди которых преобладают симптомы, свойственные тяжелым условно-патогенным инфекциям. Условно-патогенные микроорганизмы вызывают широкий спектр инфекций: чаще других наблюдается пневмония Pneumocystis carinii; кожно-слизистый, кишечный или диссеминированный кандидоз Candida albicans, персистирующая цитомегаловирусная 'инфекция; инфекция, вызванная вирусом простого герпеса; рецидивирующая септицемия Salmonella typhimurium; церебральный токсоплазмоз; протозойные кишечные инфекции, вызванные Coccidia, Cryptosporidum, Isosporabell и др. Инфекции протекают тяжело, трудно поддаются химиотерапии и обычно заканчиваются летальным исходом.

Другой формой AIDS является саркома Капоши, описанная австрийским дерматологом М. Kaposi (1837—1902). Это относительно редкое опухолевое заболевание имеет неясное происхождение и характеризуется множественными васкулярными узелками. Частота заболевания в Северной Америке и в Европе составляет 0,02—0,06 на 100 000 человек. Зарегистрированы случаи саркомы Капоши у лиц, получающих иммунодепрессивную терапию, в частности у реципиентов с пересаженными аллогенными почками. Опухоль чаще развивается у мужчин в возрасте 40—70 лет. В начале заболевания возникают поражения кожи рук и ног в виде безболезненных кожных узелков, затем вовлекаются лимфатические узлы, появляются метастазы в костях скелета, желудочно-кишечном тракте, медиастинальных тканях, прогрессирует анемия, кахексия. Возможна аутосомно-рецессивная форма наследования. У 50—60% больных AIDS с саркомой Капоши находят HLA-DR-5-антиген [13]. В саркоматозных клетках обнаружена ДНК цитомегаловируса.

Анализ 29 случаев AIDS во Франции показал, что из 11 больных с саркомой Капоши к моменту публикации (февраль 1983 г.) все были живы. Из 15 больных с условно-патогенными инфекциями в живых остались 4 человека, а из 3 больных с саркомой Капоши в сочетании с условно-патогенными инфекциями жив был 1 человек [3].

При морфологическом исследовании лимфатических узлов у 4 больных с лимфаденопатией выявлено сходство морфологических изменений с теми, которые имеются при ангиоиммунобластной лимфаденопатии [19]. Пролиферация эндотелиальных клеток была выражена в меньшей степени.

На основании достаточно полного исследования иммунологического статуса больных с AIDS единодушно сформулировано положение об избирательном поражении тимусзависимого звена иммунной системы при сохранении или при повышенной активности В-зависимого звена [2, 10, 13, 16, 20, 22].

Снижение уровня циркулирующих лимфоцитов и Т-лимфоцитов находится в прямой зависимости от тяжести заболевания. Резко угнетаются кожные реакции замедленной гиперчувствительности на широко распространенные антигены: туберкулин, кандидин, стрептокиназу, трихофитон, столбнячный и дифтерийный антигены, антигены вульгарной палочки. Кожная сенсибилизация динитрохлорбензолом, как правило, не удается. Особенно резко выражено снижение пролиферативной активности лимфоцитов при стимуляции их Т-митогенами и растворимыми антигенами.

В субпопуляциях Т-лимфоцитов обнаружен наиболее существенный дефект, который характеризуется извращенным соотношением Т-хелперных клеток, экспрессирующих ОКТ4-маркер, и Т-супрессорных цитотоксических лимфоцитов, экспрессирующих ОКТ8-маркер. У здоровых людей это соотношение составляет в среднем 2,2—1,8, а у больных с AIDS—0,025—0,14. Дисбаланс связан со значительным снижением уровня хелперных клеток и возрастанием супрессорных лимфоцитов. Сниженный уровень Т- хелперов и повышенное количество Т-супрессоров, но с менее выраженным дисбалансомъ регуляторных клеток констатирован и у здоровых мужчин с половыми извращениями [19]. Снижение соотношения ОКТ4/ОК.Т8 является главной особенностью иммунологического дефекта у больных с AIDS, поскольку обнаруживается при всех вариантах, синдрома.

Посмертные исследования тимуса проведены у 2 гаитянок 29 и 35 лет, умерших от быстротечного синдрома приобретенной иммунологической недостаточности [7]. У одной больной выявлены кожно-слизистый кандидоз и цитомегаловирусная инфекция у другой — пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, и цитомегаловирусная инфекция. Тимус обеих женщин был лишен тимоцитов, отсутствовало деление на кортикальный и мозговой слои, не определялись тельца Гассаля и скопления эпителиальных клеток. В тимической ткани наблюдалась выраженная инфильтрация плазматическими! и тучными клетками. Подобные изменения в тимусе могут быть обнаружены при тяжелой комбинированной иммунологической недостаточности, которая, как известно, является врожденным генетическим дефектом развития иммунной системы.

Концентрация сывороточных иммуноглобулинов у больных с AIDS обычная или бывает даже несколько повышенной. У некоторых больных находят повышенные титры циркулирующих антител к цитомегаловирусу, к ДНК вирусов, в том числе к вирусам Эпштейна — Барра, герпеса, гепатита В и др. В-лимфоциты в крови, как правило., не претерпевают значительных сдвигов по сравнению с нормальными показателями с обычным изотипическим распределением мембранных тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов. Количество полиморфонуклеарных лейкоцитов и их функциональные- свойства также существенно не изменяются. Для больных с AIDS характерен повышенный уровень циркулирующих иммунных комплексов. Общая гемолитическая активность комплемента, компоненты С3 и С4 — обычно в пределах нормы, активность, естественных киллерных клеток чаще снижена.

Таким образом, анализ иммунологических изменений при AIDS показал, что синдром сопровождается типичным тимусзависимым иммунодефицитом [1].

Проведено специальное исследование, в котором основное внимание уделено роли генетических факторов при AIDS [11]. Преобладание заболевания среди мужчин; (95%) дает основание предположить связь синдрома с полом. Если 5% заболевших женщин рассматривать как гомозиготных по Х-сцепленному гену, определяющему чувствительность к AIDS, то, по мнению авторов, частота соответствующего гена у мужчин также будет составлять 5% при условии, что мужчины и женщины в равной степени подвергаются воздействию причинного фактора. Для больных с AIDS характерна более высокая частота HLA-DR-5-антигена [8].

С учетом разнообразных проявлений заболевания предложены основные диагностические критерии AIDS [2] : отсутствие предшествующих иммунологических дефектов; отсутствие приема иммуносупрессивных лекарственных средств и воздействия: факторов, угнетающих иммунитет; множественные и тяжелые инфекции, вызываемые- условно-патогенными микроорганизмами, и (или) саркома Капоши; глубокий дефицит клеточного иммунитета и извращенное соотношение ОКТ4/ОКТ8-популяций клеток, с сохранением реакций гуморального иммунитета; наличие HLA-DR-5-антигена.

Не выяснена природа этиологического фактора, что является основным вопросом в патогенезе AIDS. Если учесть эпидемическое распространение заболевания, то- синдром, вероятно, имеет инфекционное происхождение. Эта гипотеза подтверждается: случаями возникновения его у лиц, имевших половые контакты с больными AIDS [13]. Однако половой путь передачи инфекционного агента — не единственный при AIDS. Заболевание с типичными признаками AIDS зарегистрировано у больных гемофилией А, которые не были гомосексуалистами и не употребляли наркотиков [5, 6]. Предполагается, что наиболее вероятным переносчиком причинного агента может стать концентрат свертывающего фактора VIII, полученный из крови нескольких доноров. Передача возбудителя заболевания через кровь возможна у наркоманов, злоупотребляющих введением наркотиков внутривенно. Возможно, инфекционный агент передается через сперму, слюну, мочу и присутствует в крови [18]. Все это требует разработки предупредительных мероприятий, подобных тем, которые используются при обследовании и лечении больных с вирусной инфекцией гепатита В [17].

Выявлено 7 детей с AIDS, 5 из них родились у матерей, которые вели беспорядочную половую жизнь и злоупотребляли наркотиками. Это послужило основанием для предположения о вертикальной трансмиссии инфекции [18]. Глубокая супрессия клеточного иммунитета с извращенным соотношением ОКТ4/ОКТ8-субпопуляций клеток диагностирована у всех детей и у 3 матерей. У 5 детей и у 3 матерей выявлена персистирующая инфекция, вызванная вирусом Эпштейна—Барра. В связи с этим авторами выдвинута гипотеза, что перинатальная или внутриутробная трансмиссия вируса Эпштейна — Барра может индуцировать «инфекционный иммунодефицит» у частично иммунонекомпетентного плода.

Существует мнение, что причиной AIDS может стать цитомегаловирус, который часто находят у больных данной группы, а также ДНК цитомегаловируса, обнаруженная в клетках саркомы Капоши [13]. У больного, умершего от AIDS, клетки крови экспрессировали антигены, связанные с вирусом Т-клеточного лейкоза человека [2]. На основании полученных данных авторы считают, что в некоторых случаях этиологическим фактором AIDS может стать ретровирус (человеческий вирус Т-клеточного лейкоза), имеющий тропизм к Т-лимфоцитам.

В качестве предрасполагающего фактора к развитию иммуносупрессивного синдрома рассматривается появление антиспермальных антител и циркулирующих иммунных комплексов у мужчин-гомосексуалистов [21]. Согласно этому предположению, в результате ректального и орального поступления спермы образуются антитела и иммунные комплексы, реагирующие с Fc-фрагментами иммуноглобулинов или с рецепторами для комплемента, что приводит к модуляции активности макрофагов Т- и В-лимфоцитов. Кроме того, сперматозоиды и Т-лимфоциты имеют общие поверхностные антигены, и антиспермальные антитела могут перекрестно реагировать с Т- клетками, изменяя их функциональную активность [21].

Несмотря на то, что AIDS интенсивно изучается во многих странах, вопросы его лечения еще далеки от решения. Смертность среди заболевших AIDS остается высокой. При условно-патогенных инфекциях антибиотики и химиопрепараты не всегда действенны. При использовании интерферона, фракции 5 тимозина, сульфаниламидных препаратов и антибиотиков эффективность лечения также оказывалась различной [12].

Таким образом, приобретенная иммунологическая недостаточность представляет собой, по-видимому, заболевание инфекционной природы с избирательным поражением тимусзависимого звена иммунной системы. Есть все основания отнести его к группе инфекций иммунной системы. Инфекционный агент, скорее всего вирус с тропизмом ж Т-лимфоцитам, поражая эту популяцию лимфоцитов, индуцирует тимусзависимый иммунодефицит. На фоне последнего развиваются патологические процессы, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, а в ряде случаев — саркомой Капоши. Возбудитель с длительным инкубационным периодом может передаваться половым путем, через кровь, внутриутробно. Группу риска составляют мужчины-гомосексуалисты, наркоманы, жители определенных географических районов (например, Гаити, «стран Центральной Африки), больные гемофилией, женщины, имеющие половую связь с больными с AIDS или ведущие беспорядочную половую жизнь и злоупотребляющие наркотиками, а также дети, рожденные такими матерями. Лечение при AIDS недостаточно эффективно. Возможно, необходима коррекция нарушений тимусзависимых компонентов иммунной системы.

Изучение приобретенной иммунологической недостаточности целесообразно не только в плане практического применения — разработки диагностических методов, лечения и предупреждения заболевания. Важное теоретическое значение заключается, в частности, в изучении механизмов взаимосвязи между Т-звеном иммунитета и условно- латогенными микроорганизмами, а также возможным развитием саркомы Капоши. Крайне необходимым является установление природы вируса с целенаправленным тропизмом в отношении тимусзависимых компонентов иммунной системы человека.