Immediate results oe the programmed treatment of patients with acute leukemia

Full Text

Современная тактика лечения острых лейкозов (ОЛ) у взрослых направлена на интенсификацию терапии на всех этапах противоопухолевого лечения. Изучение патогенеза этого заболевания, поиск новых цитостатических препаратов, разработка оптимальных режимов их введения, преодоление лекарственной резистентности — все это позволило значительно улучшить долгосрочную выживаемость пациентов [1]. Однако до сих пор неясно, какой путь достижения ремиссии и проведения постремиссионной терапии является оптимальным. Несомненным представляется тот факт, что только программная терапия, действительно, не имеет альтернативы [2].

Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови (КНИИГиІІК) в числе 7 медицинских центров Российской Федерации занимается рандомизированными исследованиями эффективности лечения больных ОЛ. Такие исследования стали возможными благодаря открытию в клинике института отделения интенсивной терапии с блоком асептических палат, за период наблюдений (с декабря 1992 по январь 1994 г.) в КНИИГиПК рандомизировано 23 пациента (мужчин — 8, женщин— 15) в возрасте от 18 до 63 лет, у которых впервые был выявлен ОЛ. Медиана составила 40 лет. У 17 больных диагностирован острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), у 6 — острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Диагноз устанавливался на основании международных критериев. Идентификацию ОЛ производили одновременно с исследованием первого диагностического пунктата костного мозга с помощью цитохимических маркерных реакций и иммунологического фенотипирования. Цитогенетические исследования, выполненные у 9 пациентов, позволили обнаружить различные варианты повреждения хромосом.

Для лечения больных ОМЛ предложены две программы выбора на основе принципа рандомизации. Первая схема «7+3» включает применение цитозара в дозе 100 мг/м² при двухкратном болюсном введении в течение 7 дней и рубомицина в дозе 45 мг/м² в течение 3 дней. Вторая схема «7+3+вепезид», рекомендованная ГНЦ РАМН, основана на принципе

Двухшаговой индукции, в которой применяются цитозар и рубомицин в тех же дозах с использованием вепезида с 17-го дня от начала терапии в дозе 120 мг/м² в течение 5 дней. Современные направления терапии ОМЛ определяются максимально возможным использованием потенциала интенсивной индукции, консолидации и поддерживающего лечения [3]. Всем пациентам проводятся два курса индукции, при достижении клинико-гематологической ремиссии — два курса консолидации, которые включают терапию, соответствующую индукционной, и ротирующие курсы поддержания по следующим схемам: 1) цитозар (100 мг/м² подкожно через 12 ч. в 1—5-й дни), рубомицин (30 мг/м² внутривенно в 1—2-й дни); 2) цитозар (так же), 6-меркаптопурин (50 мг/м² перорально в 1—5-й дни); 3) цитозар (так же), циклофосфан (600 мг/м² внутривенно в 1-й день); 4) цитозар (так же), вепезид (120 мг/м² на 6, 7-й дни). Химиотерапию по указанным схемам применяют последовательно, повторяют через каждые 28 дней в течение двух лет.

Лечение больных ОЛЛ проводят по двум программам: 1) по Хельцеру [4]; 2) по схеме, предложенной в 1991 г. РНИИГТ (Санкт-Петербург). Среди 17 пациентов с ОМЛ было 12 женщин и 5 мужчин в возрасте от 18 до 63 лет. В 1-ю группу вошли 9 больных, которых лечили по схеме «7+3», во 2-ю — 8 больных, леченных по схеме «7+3+вепезид». Миелобластный вариант ОМЛ с числом миелоцитов более 10% (М2) диагностирован у 5 больных 1-группы и у 5 — во 2-й; промиелоцитарный (М3)—у 2 больных 1-й группы (во 2-й группе пациентов с диагнозом М не было), миеломонобластный (М4)—у одного больного в каждой группе, монобластный (М5) —у одного больного в 1-й группе и у 2 — во 2-й. Исходные клинико-гематологические показатели отражены в табл. 1.

Исходные данные больных в рандомизированных группах не различались. После индукционной терапии у 10 (58,8%) из 17 больных ОМЛ основной группы была достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия; у 3 (17,6%) пациентов наблюдалась резистентность к химиотерапии, у 4 (23,5%) —ранняя летальность. Из 17 пациентов с ОМЛ (группа сравнения), получавших в 1991 г. непрограммное лечение, полная ремиссия была достигнута лишь у 6 (35,3%) больных. Анализ результатов терапии у больных ОМЛ в двух подгруппах (табл. 2), которым индукция проводилась в зависимости от рандомизации, показал, что, несмотря на менее интенсивную терапию, у больных 1-й группы частота летальности практически не отличалась от таковой у больных 2-й группы, а резистентность к лечению возникала почти в 3 раза чаще. Следовательно, программа химиотерапии «7+3» обладает недостаточной силой воздействия при одинаковой цитотоксичности.

 

Таблица 1

Клинико-лабораторные показатели больных ОМЛ при поступлении в клинику

Показатели	Медиана
Гемоглобин, г/л	76,0
Лейкоциты, $·$109/л	20,0
Тромбоциты, $·$109/л	60,0
Бласты в к/м, %	58
Креатинин, млмоль/л	86,4
Билирубин, мкмоль/л	12,8
Общий белок, г/л	72,0
Увеличение лимфоузлов	1
Увеличение печени	6
Увеличение селезенки	6
Инфекции до лечения	5
Геморрагический синдром	7

 

Таблица 2

Результаты терапии больных с ОМЛ в зависимости от варианта лечения

Показатели	«7+3» (n=9)	«7+3+вепезид» (n=8)
Полная ремиссия	5 (55,5%)	5 (62,5%)
Ранняя летальность	2 (22,5%)	2 (25,0%)
Резистентность к химиотерапии	3 (33,3.%)	1 (12,5%)

 

Общим критерием токсичности и переносимости программ индукционной терапии является показатель ранней летальности (в первые 6 нед. индукции). Для всех больных ОМЛ он составлял 17—32% [4], а по нашим данным, равен 23,5%. Смерть 2 пациентов была вызвана острой почечной недостаточностью в периоде миелотоксического агранулоцитоза (М2), у одного — кровоизлиянием в головной мозг (М3), у одного — сепсисом (М5). Все пациенты перенесли состояние миелотоксического агранулоцитоза в ходе проведения индукции, длившейся 3—19 дней.

На фоне терапии наблюдались следующие осложнения: гепатит (у 3), энтеропатия (у 3), сепсис (у одного), пневмония (у 3), кардиопатия (у 5), геморрагический синдром (у 10), грибковая инфекция (у 2), лихорадка без очага инфекции (у 5).

Первичный ОЛЛ диагностирован у 6 пациентов (женщин — 3, мужчин— 3) в возрасте от 18 до 60 лет. Лечение по программе Хельцера проводили 3 больным, по схеме РНИИГТ — также 3. Клинико-гематологическая ремиссия достигнута у 4 (66,7%) пациентов. Ранняя летальность в связи с острой почечной недостаточностью наступила у одного больного. Одной пациентке программная терапия была отменена ввиду непереносимости цитостатического лечения.

Таким образом, программная терапия позволяет значительно улучшить результаты достижения полной ремиссии у больных острым лейкозом. Интенсификация лечения сопряжена с высоким риском летальности от самого лечебного процесса. Для уменьшения риска осложнений необходимы лечение больных в условиях асептических палат и правильное проведение суппортивной терапии, включающей схемы современной антибактериальной и компонентной терапии.

About the authors

E. P. Svedentsov

Research Institute of Hematology and Blood Transfusion

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kirov

N. A. Fedorovskaya

Research Institute of Hematology and Blood Transfusion

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kirov

V. V. Cherepanova

Research Institute of Hematology and Blood Transfusion

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kirov

I. A. Dokshina

Research Institute of Hematology and Blood Transfusion

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kirov

N. V. Ryabov

Research Institute of Hematology and Blood Transfusion

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kirov

References

Supplementary files