Clinical value of melatonin in the development of central mechanism disorders of reproductive function regulation

Full Text

По данным ВОЗ, бесплодный брак оказывает на демографические показатели более значительное влияние, чем невынашивание беременности и перинатальная патология вместе взятые. В структуре нарушений репродуктивной функции доля бесплодия эндокринного генеза составляет 35—40%. Изучение расстройств центральных механизмов регуляции репродуктивной функции и разработка методов патогенетической терапии являются одним из наиболее важных направлений научных исследований [3]. В этом аспекте недостаточно изучена роль шишковидной железы, состояние которой оказывает влияние на центральные регуляторные механизмы репродуктивной системы.

Некоторыми исследователями [4, 8] выявлено снижение секреции пролактина после удаления эпифиза, что, по предположению авторов, происходит за счет усиления продукции гипоталамусом пролактин-ингибирующего гормона (ПИГ). Эти исследования подтверждают взаимосвязь между гипоталамическим дофамином (ДА), ПИГ и мелатонином, то есть при повышенной продукции мелатонина происходят подавление ДА и уменьшение ПИГ, вследствие которого увеличивается уровень пролактина. В дальнейшем этот механизм был подтвержден N. Zisapel и et. al. [10], причем данное действие зависело от уровня гормонов яичников: наибольшим оно было в эструсе, наименьшим — в диэструсе. Противоположные результаты были получены С.А. Leaden, D.E. Blask [7], показавшими усиление подавляющего действия мелатонина на пролактотрофы при удалении яичников.

Обнаружено существование оппозиционной функции эпифиза в отношении уровня пролактина в различные периоды репродуктивного цикла [8, 9]. Шишковидная железа оказывает регулирующее действие на секрецию пролактина в зависимости от соотношения эстрогенов и прогестерона.

При изучении состояния симпатико-адреналовой системы было установлено, что самое низкое содержание норадреналина в плазме определяется во время менструации. За 2 дня до овуляции его уровень начинает возрастать и достигает максимума в лютеиновой фазе f цикла. Кроме того, в настоящее время доказаны неоспоримая роль серотонина в регуляции гонадотропных гормонов гипофиза [1, 2] и стимулирующее его влияние на выделение пролактина и секрецию пролактин-рилизинг-гормона.

Следовательно, в общем гомеостазе организма шишковидная железа занимает определенное место и оказывает существенное влияние на репродуктивную функцию.

О функции шишковидной железы можно судить по концентрации мелатонина в моче, что установить достаточно просто. Экскрецию мелатонина мы изучали методом Друэкс в модификации Т.В. Зубкова и соавт. (1974). Содержание серотонина в крови исследовали методом Ц.И. Герасимовой (1977), экскрецию катехоламинов в суточной моче — методом Э.Ш. Матлиной (1955), а уровень пролактина в сыворотке крови — радиоиммунологическим методом.

Всего обследовано 98 больных и 16 здоровых женщин. В зависимости от диагноза больные были разделены на 3 группы: в 1-ю вошли 32 пациента с синдромом галактореи-аменореи, во 2-ю — с синдромом склерополикистоза яичников (СПКЯ) центрального генеза (37 чел.), в 3-ю — с синдромом СПКЯ после хирургического лечения с неполным эффектом (29).

У здоровых женщин и больных нейроэндокринным синдромом были проведены рентгеновские исследования черепа. Обызвествление шишковидной железы выявлено у здоровых в 47,6% случаев, у больных 1-й группы — в 10%, 2-й — в 28,6%, 3-й — в 25,9%. Наряду с обызвествлением шишковидной железы на краниограммах в значительной части случаев мы наблюдали признаки эндокраниоза, интракраниальной гипертензии и эндокринопатии. При исследовании функционального состояния шишковидной железы выявлено достоверное снижение экскреции мелатонина у здоровых женщин и больных 2-й группы при наличии обызвествления железы. В 1-й группе достоверных изменений функционального состояния шишковидной железы в зависимости от ее кальцификации не наблюдалось (табл. 1).

Уменьшение частоты кальцификации эпифиза при изучаемой нейроэндокринной патологии можно объяснить с нескольких позиций. Так, по данным A. Klibanski и S.L. Green [6], при гиперпролактинемии уменьшается минеральный состав костной ткани. Кроме того, M.J. Gorrill и J.R. Marshall [5] было показано, что эстрогены как антагонисты паратиреоидного гормона препятствуют потере костного вещества. При гипоэстрогении, которая характерна для обследованных нами больных, эта оппозиционная сила была снижена, что, по-видимому, может объяснить меньшую частоту кальцификации эпифиза, особенно при синдроме галактореи-аменореи. И, наконец, закономерность уменьшения частоты обызвествления шишковидной железы была подтверждена полученными нами данными, свидетельствовавшими о подавляющем влиянии обызвествления на функциональную активность эпифиза.

Таким образом, при нейроэндокринной патологии наблюдаются, с одной стороны, меньшая частота кальцификации эпифиза мозга по сравнению с таковой у здоровых, а с другой — проявления эндокраниоза. Мы считаем, что уменьшение частоты кальцификации при наличии эндокраниоза свидетельствует о разном генезе отложения кальциевых солей в железе и соединительнотканных образованиях черепа. Следовательно, обызвествление шишковидной железы является физиологическим процессом, а торможение процесса ее обызвествления служит проявлением нарушения гормонального гомеостаза, происходящего у больных с нейроэндокринной патологией.

Механизмы взаимодействия шишковидной железы и известных биогенных аминов — серотонина, дофамина, норадреналина и пролактина были изучены у больных 3-й группы. У больных 1-й группы выявлено значительное повышение экскреции мелатонина, содержания пролактина и снижение норадреналина и дофамина по сравнению с этими показателями у здоровых женщин (табл. 2).

Корреляционный анализ уровня гормонов и нейротрансмиттеров показал, что у больных этой группы существует

положительная корреляция между содержанием серотонина и адреналина (r=0,34), серотонина и норадреналина (г=0,40).

Полученные результаты позволяют считать, что эпифиз при синдроме галактореи-аменореи играет значительную патогенетическую роль в механизмах развития гиперпролактинемии, обусловленную подавляющим действием мелатонина на дофамин, которому принадлежит пролактинингибирующая функция. Это свидетельствует о существовании взаимосвязи между шишковидной железой, симпатико-адреналовой системой и лактотропными клетками гипофиза. Отсутствие достоверной разницы в уровне серотонина по сравнению с таковым у здоровых женщин мы связываем с тем, что серотонин является биохимическим предшественником и субстратом, из которого образуется мелатонин. Повышенная экскреция последнего вызывает истощение серотонин- продуцирующих структур.

Результаты корреляционного анализа позволяют предположить следующий механизм развития синдрома галактореи-аменореи. Известная по литературным данным и собственным наблюдениям связь начала заболевания со стрессом сопровождается выбросом адреналина. Последующее истощение симпатико-адреналовой системы проявляется дефицитом норадреналина и дофамина и ростом уровня серотонина и приводит к увеличению уровня мелатонину Последний, в свою очередь, подавляя дофамин, оказывает стимулирующее действие на уровень пролактина.

У больных 2-й группы выявлено значительное увеличение экскреции мелатонина, содержания серотонина и пролактина и уменьшение экскреции норадреналина (табл. 2).

У больных 3-й группы также установлена гиперфункция шишковидной железы, которая сопровождалась увеличением содержания серотонина и снижением экскреции норадреналина при нормальных показателях пролактина (табл. 2). Сравнение показателей экскудации мелатонина у больных двух последних групп показало, что степень нарушения функционального состояния эпифиза более выражена у больных 3-й группы.

На основании изложенного материала можно предположить, что в генезе синдрома СПКЯ участвует эпифиз. Бесспорна решающая роль адекватного метода лечения синдрома СПКЯ центрального генеза, направленного на восстановление менструальной и репродуктивной функций. Поэтому коррекция повышенной ее функции должна быть компонентом до- и послеоперационной реабилитации больных.

Таким образом, эпифиз и его гормон мелатонин имеют важное клиническое значение в развитии нарушений центральных механизмов регуляции репродуктивной функции. Это действие опосредуется через систему нейротрансмиттеров, на которые он оказывает модулирующее действие. Лечение больных с бесплодием при синдроме галактореи-аменореи и СПКЯ центрального генеза должно проводиться дифференцированно, с учетом состояния шишковидной железы.

About the authors

F. A. Fattakhova

Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

Z. Sh. Gilyazutdinova

Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

M. K. Mikhailov

Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files