On the effectiveness of new organophosphates in the treatment of diphtheria

Abstract

In recent years, there have been reports of the antimicrobial action of some organic phosphorus compounds from the group of phosphinic acid derivatives (Dok and Fridman, 1952; S. M. Vyaseleva et al., 1960).

Full Text

В последние годы появились сообщения об антимикробном действии некоторых органических соединений фосфора из группы производных фосфиновой кислоты (Док и Фридман, 1952; С. М. Вяселева и др., 1960).

В работе С. М. Вяселевой и др. установлено, что наибольшей антибактериальной активностью в отношении дифтерийной палочки обладают некоторые эфиры алкили диалкилфосфиновых кислот.

В данном сообщении представлены результаты изучения лечебного действия некоторых органических соединений фосфора на клиническое течение экспериментальной дифтерии глаз.

Опыты проведены на морских свинках весом 400,0—500,0, у которых воспроизводилась дифтерия конъюнктивы глаз.

Методика заражения была следующая: свинкам предварительно производился поверхностный ожог конъюнктивы глаз стеклянной палочкой, смоченной в растворе уксусной кислоты. Через 5 минут вносили на конъюнктиву одну стандартную, платиновую петлю 20 мг взвеси суточной дифтерийной культуры (гравис). Данный метод воспроизведения экспериментальной дифтерии разработан отечественными авторами: Ф. И. Красник, М. М. Рошковской и Л. О. Вишневецкой.

Всего проведено две серии опытов на 71 морской свинке. Из препаратов были взяты четыре препарата, у которых выявлено наиболее сильное антимикробное действие в отношении дифтерийной палочки. Такими препаратами были 803, 403, 183 и Данные препараты синтезированы в лаборатории органической химии Казанского химико технологического института под руководством проф. А. И. Разумова.

Первая серия опытов состояла из следующих 5 групп морских свинок: 1 — не получала никакого лечения, 2 — получала противодифтерийную сыворотку, 3 — противодифтерийную сыворотку 4~ анатоксин (вакцина), 4 группа — противодифтерийную сыворотку + препарат 803 в виде водного раствора в разведении 1:4000 по 2 мл под кожу и местно в виде капель и тампонов, 5 — противодифтерийную сыворотку и препарат 403 в виде водного раствора в разведении il : 750 местно и под кожу (2 мл). Первые 3 группы были контрольные. После определения через сутки клинической формы дифтерии одновременно во всех группах начинали проводить лечение.

Препараты 803 и 403 были взяты для исследования как вещества, обладающие более выраженными антибактериальными свойствами и слабой токсичностью.

При легкой форме имелись локализованные специфические изменения, ограниченные фибринозные налеты только на конъюнктиве нижнего века. При средне-тяжелой— наблюдались симптомы интоксикации, выраженный отек век, и фибринозный налет покрывал всю слизистую нижнего и верхнего века. Тяжелая форма протекала с более выраженной интоксикацией (вялость, ограниченная подвижность), наблюдался отек век, мордочки и шейной клетчатки, обширные налеты распространялись на глазное яблоко, на ограниченных участках были кровоизлияния.

Результаты проведенных наблюдений представлены в таблице 2.

Таблица 2

Течение экспериментальной дифтерии при различных методах лечения

Проводимое лечение	Формы дифтерии			Длительность острого периода болезни (в днях)	Сроки клинического выздоровления (в днях)	Осложнения	Пало
	лег кая	средняя	тяжелая
Нелеченные.	2	3	3	10-12	18	2	4
Противодифтерийная сыворотка
8000 АЕ под кожу.	2	3	3	6-8	10—12	2	2
Сыворотка 6000 АЕ и анатоксин 0,5 трехкратно	3	3	4	3-4	5-6	1 ’	1
Сыворотка 6000 АЕ и препарат
803 по 2 мл под кожу трехкратно	3	3	4	3—4	6—8	—	—
Сыворотка 6000 АЕ и препарат 403 по 2 мл под кожу трехкратно	2	2	1	4—5	7—10	1	. 1

Как видно, лучшие результаты лечения получены в группах 3, 4, 5 при комбинированном лечении в сочетании противодифтерийной сыворотки с анатоксином, а также с препаратами 803 и 403. Острый период заболевания был коротким — 3—5 дней, выздоровление наступало на ранних сроках заболевания, наблюдалось благоприятное течение дифтерии без осложнений.

Во второй серии опытов взято 40 морских свинок, разделенных на 8 групп, из них 3 контрольные и 5 опытных, -которым проводилось лечение противодифтерийной сывороткой препаратами №№ 803, 403, 183 и 162. Методика лечения была применена та же, что и в первой серии опытов. Эффективность лечения во всех группах одновременно была проверена с помощью показателей фагоцитарной активности лейкоцитов, и проведено количественное определение антитоксина в крови по Ремеру в модификации К. Т. Халяпиной.

Результаты приведены в таблице 3. Из 40 инфицированных свинок 16 -были с тяжелыми формами заболевания, 18 — средней тяжести и 6 — с легкими формами дифтерии.

Таблица 3

Результаты лечения экспериментальной дифтерии

Лечение	Формы дифтерии			Фагоцитоз		Антитоксин в крови в АЕ			Выздоровело	Сроки выздоровления (в днях)	Пало
	легкая	средняя	тяжелая	показатель	количество микробных тел в 1 м лейк.	до заражения |	на 5 день заболевания	в периоде реконвалесцен- ции
Нелеченные Противо	2	2	1	12—20о/о	2-3	0,0005	—	5—7	2	12-18	3
дифтерий
ная сыво
ротка . . Сыворотка	1	2	2	40—50%	4-5	0,0005	0,5-1	4-5	3	10-12	2
и анатоксин . . .	—	2	3	50—70%	4-6	0,0005	0,75-1	7—10	5	4-6
Сыворотка
и препарат 803 под кожу		3	2	60—80%	7	0,0005	1-3	10—12	5	4-6
Сыворотка
и препарат 803
местно	1	2	2	50—70%	5-6	—	1—2	8-10	5	5-6	—
Сыворотка
и препарат 403 под кожу Сыворотка	2	2	1	50—6О%	5-6	0,0005	—	5-7	4	7-10	1
и препарат 183 под кожу		3	2	70—80%	6—7	—	1—2	4-5	5	10-12	—
Сыворотка
и препарат 162										12-14
под кожу	—	2	3 !	4О-5О%	4—6	0,0005	—	—	2		3

Самые ранние сроки клинического выздоровления наблюдались в группе свинок, леченных сывороткой в сочетании с препаратом 803.

Хорошие результаты получены при лечении препаратами 403 и 183. При лечении препаратом 403 быстрее исчезали специфические симптомы, свойственные острому периоду заболевания, клиническое выздоровление наступало на 7—10 дни болезни.

Препарат 183 дал результаты слабее, чем 803.

ВЫВОДЫ

1. Препараты 803, 403 и 183 обладают антибактериальным и частично антитоксическим эффектом при дифтерийной инфекции.
2. Более выраженное специфическое действие данных Препаратов выявлено при комбинированном лечении в сочетании с противодифтерийной сывороткой.
3. При комбинированном методе, лечения экспериментальной дифтерии быстрее исчезают специфические симптомы (интоксикация, отек, налеты), реже наблюдаются осложнения и раньше наступает клиническое выздоровление. Титр антитоксина в крови и фагоцитарная активность лейкоцитов в два раза выше по сравнению с контрольной группой.
4. Препараты 803 и 403 можно рекомендовать для клинических испытаний при лечении дифтерийных больных и в борьбе с бациллоносительством.