Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: mechanisms and possibilities of drug correction

Abstract

The problem of complications during therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is extremely relevant due to the need for long-term (often lifelong) use of these drugs, as well as due to their uncontrolled use by many patients.

Full Text

Проблема осложнений при терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) чрезвычайно актуальна в связи с необходимостью применения этих препаратов длительно (часто — пожизненно), а также из-за бесконтрольного их приема многими больными.

Гастротоксичность НПВС. Самым серьезным побочным эффектом НПВС, сопряженным с их лечебным действием, является поражение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки — провокация желудочных и кишечных кровотечений, образования язв [4, 8, 36, 68]. НПВС оказывают повреждающее действие и на нижний отдел желудочно-кишечного тракта, провоцируя развитие язвенного энтероколита, некротизирующего энтероколита, перфорации, лагенозного колита. Описаны случаи развития изъязвлений, стриктур и кровоточивости толстого кишечника даже при длительном приеме диклофенака натрия, считающегося одним из наиболее безопасных НПВС [65].

Гастротоксическое действие НПВС является не только актуальным предметом научных исследований, но и серьезнейшей проблемой здравоохранения. Опасность НПВС-индуцированных поражений желудочно-кишечного тракта заключается в их Первоначальной бессимптомности и обнаружении таковых только в острой ситуации обширного кровотечения или перфорации [44, 56]. Все используемые в клинической практике нестероидные противовоспалительные препараты оказывают гастротоксическое действие, включая и препараты нового поколения, например набуметон и это долак — селективные ингибиторы синтеза простагландинов в воспаленных органах-мишенях, щадящие, как считается, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта [28].

Интенсивно разрабатываются различные патогенетические подходы к коррекции повреждающего желудочно-кишечный тракт действия нестероидных антифлогистиков на основе анализа механизмов развития этих эффектов. Желудочные повреждения определяются по количеству НПВС, растворяющемуся в содержимом желудка в зависимости от pH среды, а кишечные — по экскреции с желчью и кишечно-печеночному пассажу [6, 42].

Ингибирование синтеза простагландинов-цитопротекторов слизистой желудочно- кишечного тракта — основной фактор, вызывающий развитие изъязвлений и геморрагий [27, 44]. Это подтверждается результатами экспериментальных исследований, показавших эффективность новых синтетических простаноидов в профилактике индометацинового повреждения желудка крыс [3]. В клинике совместное введение простагландина El или его аналога мизопростола с НПВС (ибупрофеном, пироксикамом, напроксеном, сулиндаком, толметином, индометацином или диклофенаком натрия) значительно снижало частоту развития изъязвлений желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с артритами, доказывая тем самым ведущую роль дефицита простагландинов в развитии поражений желудка и кишечника [ 16], а также значение синтеза простагландинов как естественного физиологического механизма защиты слизистой от повреждений [20]. Вместе с тем ряд авторов не подтверждают существования параллелизма между интенсивностью блокады циклооксигеназы нестероидными антифлогистиками и силой язвообразующего действия [43, 46]. Применение препаратов простагландинов в качестве средств профилактики образования язв при лечении НПВС неоправданно в связи с дороговизной этих средств и высокой частотой развития их побочных эффектов, в частности диарреи [58].

Установление роли повышенной кислотности в развитии острых поражений желудка и главным образом двенадцатиперстной кишки нестероидными антифлогистиками стимулировало попытки применения средств для снижения кислотности желудочного сока — ингибиторов протонового насоса (омепразол) или блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов (ранитидин) — для профилактики и лечения НПВС-индуцированных поражений желудочно-кишечного тракта [12, 36, 56].

Однако эффективность этих средств невысока, в особенности в отношении язв желудка, где повышение кислотности желудочного сока не играет существенной роли в развитии НПВС-опосредованных поражений [36, 58]. Дальнейшее развитие этого направления привело к созданию комплексных препаратов Н₂-блокаторов гистаминовых рецепторов с нестероидными антифлогистиками — индометацином [50], флубипрофеном [19], эффективно тормозящих развитие воспаления при меньшей выраженности язвообразования в эксперименте.

Следующим подходом к профилактике гастротоксического действия НПВС является апробация препаратов цинка. Ацексамат цинка в экспериментах на крысах проявлял гастропротекторный эффект при индукции язвообразования диклофенаком натрия, напроксеном, индометацином, кетопрофеном или пироксикамом, который опосредовался не только влиянием на биосинтез простагландинов [35], но и другими механизмами. Предложен препарат глизинк, комплексное соединение, медленно высвобождающее ионы цинка, сравнимое по эффективности с ацексаматом цинка, значительно превосходящее неорганические соли цинка, не изменяющее интенсивности противовоспалительного действия нестероидных антифлогистиков [45].

С целью снижения гастротоксического действия НПВС создаются таблетированные лекарственные формы с кишечнорастворимым покрытием для предотвращения всасывания в желудке, используются парентеральные пути введения НПВС, разрабатываются про-лекарства, продукты печеночного метаболизма которых являются действующими агентами. Однако ни один из этих методов не изменил частоту таких серьезных осложнений, как перфорации и кровотечения [53].

В слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта вслед за введением антифлогистика протекают следующие процессы. Ингибирование циклооксигеназы неизбежно влечет за собой, во-первых, избыточную продукцию метаболитов липооксигеназной реакции — лейкотриенов, активных хемоаттрактантов и констрикторов капилляров и соответственно развитие локальной ишемии, во-вторых, усиленное генерирование радикалов кислорода вследствие повышенной активности 5'-липооксигеназы усугубляет сосудистые нарушения и вызывает клеточные реакции [22, 44]. Многочисленные свидетельства поддерживают эту концепцию: установлены снижение уровня простагландинов [43] и повышение содержания лейкотриенов (ЛТС₄, ЛТД₄, ЛТВ₄) как при моделировании язв у крыс [37], так и в биопсийном материале от больных [18]. Кроме того, ингибиторы 5 '-липооксигеназы [30] и антагонисты лейкотриенов при совместном введении с индометацином значительно снижали ульцерогенное действие последнего у мышей независимо от пути его введения — внутрь или парентерально [42].

В последнее время внимание исследователей в этой области сфокусировано на взаимодействии циркулирующих нейтрофилов крови с эндотелием микроциркуляторного русла слизистой желудка как на одном из важных элементов механизма различных повреждений слизистой оболочки желудку, индуцированных нестероидными антифигистиками [58, 60]. Нарушенное равновесие в метаболизме эйкозаноидов, избыточная продукция лейкотриена В₄ — мощного стимулятора активности нейтрофилов, приводят к прилипанию нейтрофилов к эндотелию микрососудов слизистой. Это вызывает капиллярную обструкцию и ишемическое повреждение клеток. Стимулируется высвобождение нейтрофилами протеолитических ферментов и генерирование свободных радикалов кислорода, что также приводит к повреждению клеток эндотелия и эпителия слизистой оболочки. Такое представление поддерживается результатами экспериментальных исследований, продемонстрировавших усиленное прилипание лейкоцитов к эндотелию мезентериальных венул, перфузируемых in vitro растворами, содержащими аспирин или индометацин в концентрациях, соответствующих терапевтическим. Опыты in vivo с использованием специфических антагонистов показали, что аспирин-индуцированное прилипание нейтрофилов зависимо от лейкотриена В₄ и гликопротеина, ответственного за функции адгезии [58].

Представления о взаимодействии нейтрофилов с эндотелием микрососудов слизистой дополняют концепцию дефицита простагландинов как основы гастротоксического действия аспириноподобных средств. Установлено, что простагландины семейств Ей являются мощными ингибиторами активации нейтрофилов, их миграции и секреции. Весьма вероятно, что прилипание нейтрофилов вслед за введением НПВС происходит частично вследствие дефицита ингибитора функций нейтрофилов простациклина (простагландина І₂), который в отсутствии НПВС постоянно продуцируется сосудистым эндотелием [58].

Интересны наблюдения за протекторным действием вводимого извне интерлейкина-1 — пептидного медиатора воспаления — по отношению к экспериментальным НПВС-зависимым поражениям желудка. Существует мнение, что в основе его защитного действия лежит способность ингибировать высвобождение воспалительных медиаторов типа фактора активации тромбоцитов и свойство нейтрофилов реагировать на хемоаттрактанты, а также способствовать выделению оксида азота — NO (II) [59]. Однократное введение интерлейкина-1 практически полностью подавляло базальную секрецию у крыс с желудочной фистулой. Специфический ингибитор высвобождения интерлейкина-1 — соединение IX 207-887 — проявляло высокую противовоспалительную активность, но не вызывало повреждения слизистой желудка или кишечника [49]. Разработка подобных средств является одним из перспективных направлений в поиске новых нетрадиционных НПВС.

Введение НПВС как средств симптоматической терапии для купирования воспалительных процессов различной этиологии вызывает повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта, развивающееся по ’типу местной воспалительной реакции. Меняются только главные участники событий и факторы, подавление эффектов которых приводило к развитию противовоспалительного эффекта, становятся лечебными, “противовоспалительными” по отношению к изъязвлениям слизистой оболочки желудочно- кишечного тракта. Этим подчеркивается сложность, многофакторность воспалительной реакции, многофункциональность ее медиаторов, обосновывается разнообразие подходов к ее лекарственной регуляции.

В последние годы особое развитие получили следующие подходы к разработке новых НПВС, щадящих желудочно-кишечный тракт.

Первый из них основан на разработке Избирательных ингибиторов активности циклооксигеназы второго типа (циклооксигеназы-2 — ЦОГ-2). ЦОГ-2 представляет собой изоформу простагландин G/H-синтетазы, индуцируемую в макрофагах, эндотелиальных клетках, фибробластах и других клетках цитокинами, эндотоксинами в воспалительных очагах в отличие от циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), экспрессируемой во всех здоровых тканях, в частности в клетках слизистой желудочно-кишечного тракта [15, 57]. Селективное ингибирование ЦОГ-2 в воспалительных клетках позволит прицельно тормозить синтез простагландинов в очаге воспаления, активизированный в ответ на действие причинных факторов — бактериальных липополисахаридов, цитокинов, эндотоксинов. При этом синтез простагландинов в других тканях, в частности в слизистой ЖКТ, при участии ЦОГ-1 не будет изменен. Представитель оксикамов — мелоксикам — оказался избирательным ингибитором ЦОГ-2 с коэффициентом избирательности ЦОГ-1/ ЦОГ-2, равным 3; он слабо подавляет синтез простагландинов в слизистой желудка и почках [13]. Разрабатываются препараты с высокой избирательностью ингибирующего действия по отношению к ЦОГ-2 (до 1000) [57]. Соединение NS398 - [Ы-(2-циклогек- силокси-4-нитрофенил)]-метансульфонамид оказывает в эксперименте противовоспалительное действие без существенного ульцерогенного эффекта. Внедрение препаратов высокого избирательного действия может создать альтернативу сегодняшним НПВС [63].

Новым подходом к снижению гастротоксичности НПВС является присоединение к молекуле антифлогистика фрагментов, высвобождающих NO (II). Принцип действия подобных соединений основан на том, что NO, поддерживая кровоток в слизистой желудка и препятствуя адгезии лейкоцитов в пределах желудочной микроциркуляции, противодействует повреждающим эффектам подавления активности ЦОГ-1 таким образом, что повреждения слизистой не происходит [60]. Разработаны нитроксибутиловый эфир флубипрофена, нитроксибутиловый эфир кетопрофена и нитроксибутиловый эфир диклофенака, противовоспалительная активность которых в эксперименте была сопоставима с активностью исходных НПВС, а ульцерогенное действие существенно снижено [61, 62]. NO-высвобождающие производные НПВС не вызывают сколько-нибудь заметных повреждений тонкого кишечника, в то время как исходные НПВС при повторном введении крысам поражают тонкий кишечник и ведут к перфорации и смерти животных. NO-высвобождающие НПВС обладают усиленным антиагрегантным действием [32] и существенно не изменяют артериального давления [61, 62], обладают ингибирующей активностью по отношению к ЦОГ-1 и ЦОГ-2, как и исходные НПВС [61]. Дальнейшая разработка NO-высвобождающих НПВС позволит создать не только новые эффективные противовоспалительные средства без ульцерогенных свойств, но и ценные фармакологические агенты-анализаторы, необходимые для дальнейшего изучения патогенеза желудочно-кишечных повреждений, индуцируемых существующими НПВС.

Показана эффективность препаратов антиоксидантного действия, веществ со свойствами ловушек свободных радикалов в лечении НПВС-индуцированных поражений желудка [47, 48]. В клинике установлено уменьшение частоты и выраженности язвенных поражений желудка при эндоскопическом контроле, стимуляция заживления дефектов, уменьшение хронических кровопотерь при применении поглотителей свободных радикалов — аллопуринола и диметилсульфоксида [47], как и при использовании агентов, содержащих сульфгидрильные группы, — цистеина и метил-метионина сульфониум-хлорида — у больных ревматоидным артритом и остеоартритом, находящихся на постоянной терапии НПВС [48]. Эффективность диакарба при экспериментальных поражениях желудка у крыс связывают прежде всего с наличием сульфгидрильных групп в его молекуле, а не с подавлением активности карбоангидразы [24]. Антиоксидантные ферменты — супер-оке иддисмута- за и каталаза — значительно уменьшали чисто язвенных поражений, индуцированных НПВС в эксперименте [58]. С антиоксидантной, антигистаминной активностью и прямым воздействием на функции нейтрофилов связано защитное действие димефосфона при моделировании желудочных поражений у крыс ортофеном, индометацином и ацетилсалициловой кислотой [1]. Все эти наблюдения подтверждают роль свободных радикалов кислорода в патогенезе НПВС-зависимых желудочных поражений независимо от источника их генерирования.

Гепатотоксичность НПВС. Описаны случаи развития острого тяжелого гепатита вплоть до субмассивного некроза печени после 15 месяцев приема пиросикама [38, 41]. Однако анализ 91 случая поражений печени в результате приема сулиндака, протекающих по типу холестаза или гепатоцеллюлярного синдрома, показал, что причиной этих тяжелых нарушений является иммунологическая либо метаболическая идиосинкразия, как и при приеме пироксикама [38, 55]. Экспериментально установлено, что введение индометацина крысам в дозах от 10 до 20 мг/кг вызывает нарушение функционального состояния печени: интенсификацию перекисного окисления мембран гепатоцитов, уменьшение резерва восстановленного глутатиона, повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови [2].

Нефротоксичность НПВС. Связанная с нестероидными антифлогистиками нефропатия в настоящее время представляет собой самостоятельный клинический синдром [34, 67]. Наиболее токсичным в этом отношении является ибупрофен, способный вызвать функциональную острую почечную недостаточность, нарушения водно-электролитного обмена, интерстициальный нефрит [31] и при высоких дозах даже канальцевый некроз [39]. Показано, что салициловая кислота и индометацин могут накапливаться в клетках проксимальных канальцев [11], снижать клубочковую фильтрацию у пациентов с нарушенной функцией печени [66]. Вопрос об обратимости нарушений функции почек антифлогистиками дискутируется [33].

Влияние НПВС на артериальное давление. Нестероидные антифлогистики способствуют повышению артериального давления у пожилых, являются причиной снижения эффективности антигипертензивной терапии [10, 21]. Согласно результатам анализа литературы последних лет, индометацин и напроксен наиболее опасны как возможные гипертензивные агенты [40].

Другие побочные эффекты НПВС. Зарегистрированы случаи развития нервно-психических осложнений при совместном применении диклофенака натрия, индометацина и ибупрофена [9], асептического менингита при длительном использовании напроксена, ибупрофена, сулиндака, толметина и др. [64].

Описаны осложнения, протекающие по типу аллергических реакций: эозинофильный пневмонит при использовании диклофенака натрия [23], анафилаксия к парацетамолу при отсутствии сопутствующей непереносимости аспирина [29], кожные проявления — уртикарии, экзантемы, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, алопеция, пурпура, фотоаллергические реакции и др. [8].

Наибольшую опасность представляет угнетающее влияние нестероидных антифлогистиков на кроветворение; наиболее вероятно развитие нейтропении при применении индометацина и фенилбутазона [52]. Эмбриотоксичность рассматривается как общее свойство НПВС и связывается с их угнетающим влиянием на биосинтез простагландинов. Наибольшую опасность представляют аномалии формирования сердечно-сосудистой системы и нарушения почечной функции плода [5]. Беременным женщинам следует назначать нестероидные антифлогистики с крайней осторожностью, только при невозможности замены их препаратами других групп. Изучение мутагенной активности НПВС показало, что салициловая кислота, метил салицилат, аспирин, бензойная кислота, индометацин, оксифенбутазон, диклофенак натрия, парацетамол и фенацетин обладают свойствами слабых мутагенов [26].

Многочисленность и разнообразие осложнений, вызываемых нестероидными антифлогистиками, обосновывают необходимость поиска флоготропных средств нетрадиционных механизмов действия. Большое число НПВС в арсенале врача и высокая частота их применения подчеркивают равнозначную актуальность создания препаратов, снижающих интенсивность побочного действия НПВС при их совместном применении.