Bismuth drugs for the treatment of syphilis

Abstract

Bismuth was already known in the 15th century to Vasily Valentin; his discovery is associated with the name of Paracelsus (1493-1541), but until very recently Bi found very limited use in therapy, almost exclusively in the form of Magisterium Bismuthi Bi (0H) 2 NO3 for diarrhea, and only in the twenties of this century he attracted itself the increased attention of therapists and made a serious competitor to mercury and arsenic in the treatment of syphilis.

Full Text

1.           Введение

Висмут был известен уже в 15 веке Василию Валентину; его открытие связывают с именем Парацельса (1493—1541), но до самого последнего времени Ві находил весьма ограниченное применение в терапии, почти исключительно в виде Magisterium Bismuthi Bi(OH)₂ NO₃ при диаррее ¹), и лишь в двадцатых годах этого столетия он привлек к себе усиленное внимание терапевтов и выступил серьезным конкурентом ртути и мышьяку при лечении сифилиса.

Первые попытки в этом направлении были сделаны Balzer’ом ²), который предложил инъекции аммиачнолимонного соединения Ві при сифилисе. К сожалению, подкожные впрыскивания названного препарата чрезвычайно болезненны, и потому применение его было очень ограничено. Оно вновь возобновилось при испытании других препаратов, благодаря стараниям Sаntоn’a и Rоbert’a ³), Sazerac’a и Levaditі ⁴).

Трипаномоцидные и спириллоцидные свойства у Ві гораздо сильнее выражены, чем у Hg, Au и Pt. По-видимому, существует известное соотношение между молекулярным весом и паразитотропными свойствами металлов—чем выше молекулярный вес, тем больше у него целительная сила ⁵). Кроме того, немаловажное значение для физиологической активности и терапевтического эффекта имеет наличие изотопов.

При лечении сифилиса висмут занимает среднее положение между ртутью и сальварсаном: он часто действует не хуже мышьяка, но лучше ртути и менее ядовит Ві незаменим в тех случаях, где As противопоказан при сифилисе ⁶).

Трипаноцидные свойства Ві, которые были подмечены уже Rоehlʹем ⁷) и Ehrlісh’ом ⁸), очень не велики, так что опыты с трипанозомами мало дают для выяснения химиотерапевтических особенностей этого металла, при сифилисе же при помощи висмута можно достичь полной стерилизации ⁹), и нерастворимые препараты Ві принадлежат к числу наименее токсичных спирохэтоцидных средств ¹⁰). Быстро всасывающиеся препараты Ві (как водные эмульсии) ¹¹) обладают большей ядовитостью ¹²). Поэтому нерастворимые в воде препараты Ві характеризуются лучшим химиотерапевтическим эффектом по сравнению с растворимыми в воде.

Для усиления целительного действия Bi-препарата очень важно подольше задержать его в организме, и потому одновременное введение KJ противопоказано (наоборот, его следует назначать при признаках отравления Ві). Более медленное выведение Ві с мочей устраняет опасность для почек. На этом основании растворимые в липоидах препараты заслуживают большого внимания, и здесь особенно ценным оказалось комбинированное введение нерастворимых Ві препаратов вместе с лецтином, который отличается способностью переводить суспенсии в коллоидные и даже молекулярно дисперсные растворы.

Итак, важным условием для успешной висмутовой терапии является хорошая растворимость препарата в липоидах, прочность Bi-соединения и наклонность выделяться из организма больше с калом, чем с мочей. Лецитин одарен способностью отклонять выведение Ві с мочи на кишечник. Добавление лецитина повышает трепонемоцидную силу Ві—препаратов и устраняет побочные влияния их.

Лецитин не влияет на растворимость таких соединений, как основной азотнокислый, фосфорнокислый и виннокислый висмут, но он повышает растворимость йодистого, холалевокислого, фенилхинолин-карбоновокислого висмута, бисмофаноля (Quinbу), пентависмута (trimethylciclopentamethylaethersaueres Ві), образуя с этими веществами комплексные химические соединения, так что H2S из них не выделяет Bi₂S₃.

Лечение сифилиса висмутом вышло из стадии пробных опытов. Теперь установлено, что препараты Ві не уступают большинству ртутных соединений, хотя они и действуют медленнее, чем сальварсан. Перед нами стоит задача подобрать такой, препарат, который при минимальном раздражении и возможно меньшей общей ядовитости оказывал бы наибольшее антипаразитарное влияние. Общим недостатком большинства Bi препаратов, от металлического Ві до сложных органических комплексов, является то, что они вводятся в виде суспенсий. Суспенсии нестойки, скоро оседают и исключают возможность строгой и точной дозировки. Препараты, содержащие выше 7% Ві, влекут опасность эпителиурии цилиндрурии и альбуминурии.

2.           Лечебные препараты висмута.

В текущем десятилетии на рынок выброшено колоссальное количество Ві препаратов, которые усиленно рекламируются. Для удобства краткого обзора мы их разделим на три группы: I неорганические, II органические ¹³) и III патентованные препараты точно не указанного состава.

I. Неорганические препараты Ві.

Металлический Ві по трипаноцидному действию превосходит маталлический мышьяк ¹⁴). Внутримышечное введение тонкой суспенсии металлического Ві предохраняет кроликов от заражения сифилисом втечение 3—6 месяцев ¹⁵). Препарат испытан и на людях ¹⁶).

При лечении сифилиса с успехом применялись амальгама Ві¹⁷) (75г Ві+25г Hg нагревают до 350°) и коллоидный висмут¹⁸). Переход в коллоидное состояние, благодаря изменению дисперсности, позволяет устранить некоторые побочные влияния, напр., разъедающее действие или болезненность, причиняемую свертыванием белков, при сохранении терапевтической ценности препарата¹⁹).

Коллоидный Ві, приготовленный из фосфорнокислого висмута и белка, не изменяется при нагревании до 110°, высушивании, замораживании, разбавлении равным объемом физиологического NaCl, пропускании сероводорода. Препарат не причиняет раздражения при введении под кожу; дозы 0,02—0,03г на кило вызывают лишь легкое отравление у собаки, тогда как 0,02г фосфата Ві всегда оказываются смертельными²⁰). Отложения углекислого Ві [(ВіО)₂СО₃] в тканях трудно всасываются и предохраняют кролика от заражения сифилисом²¹). Мышьяково-кислый висмут также был испытан при лечении сифилиса²²).

II. Органические производные Ві.

Из органических препаратов висмута чаще всего употребляются соединения его с оксикислотами: молочной, лимонной, субгалловой²³), триоксибензойной²⁴), салициловой²⁵) и особенно виннокаменной²⁶), непостоянного состава²⁷).

Levaditi него сотрудники изучили токсические, профилактические и терапевтические свойства основной Ві соли α—карбоксэтил—ß-метилнониловой кислоты и нашли, что она обнаруживает стерилизующее действие во всех стадиях сифилиса²⁸).

Испытаны также соединения Ві с иатреном²⁹), атоксилом³⁰) и стоварсолом.

При смешении стоварсола с бисмутилвиннокаменной солью в осадок выпадает основная висмутовая соль ацетилоксиаминофениларсиновой кислоты, содержащая 40,2% Ві. Терапевтический индекс этого препарата равняется 1/10; в дозах 0,2 г на кило он стерилизует организм кролика, зараженного сифилисом³¹).

Содержание As в препарате устраняет вредное побочное влияние Ві³²) Препарат с успехом выдержал испытания при трипанозомозе и экспериментальном спириллезе³³).

Получено соединение, содержащее три бактерицидные элемента As, Hg и Ві: основная висмутовая соль 3—ацетиламино — 4 окси — 5 оксимеркуро-бензоларсоновой кислоты— C₈H₉O₇N As BiHg; препарат в воде не растворяется³⁴).

Терапевтически наиболее активным препаратом Ві при лечении сифилиса, Gimsa считает COONaCHOBiOCHOBiOCOOBiO. 2Н₂O. Препарат хорошо растворяется в воде; Ві осаждается из него H₂S, но не NaOH. Некоторые тартраты Ві при интравенозном введении оказываются в 10 раз более ядовитыми и в 10 раз сильнее действуют на спирохэт, чем при впрыскивании под кожу. Симптомы интоксикации и Bi-альбуминурия продолжаются 2—3 дня³⁵).

III. Патентованные препараты Ві.

Число патентованных препаратов весьма велико и непрерывно продолжает расти. Нижеследующая таблица дает представление о содержании Ві в патентованных препаратах.

Таблица I.

№	Название преп.	Фирма	% Bi	№	Название преп.	Фирма	% Bi
1	Бисмофаноль	Riedel	2%		Треполь	Chenal Paris	6,4%
	Спиробисмоль	Ch-ph. Homburg	3,5	10	Миланол	Altensted	6,6
	Бисмутан	Chem. f. Stroch.	4,8		Эмбиаль	Merck	7,0
	Олезаль	Höchst	5,0		Бисмарсан	Stella Hamburg	7,5
5	Олеобисмут	Hoffmann Le Roche	5,0		Касбис	Casselba C°	10,0
	Надисан	Kalle C°	5,0		Собисмаль	Aniluf	10,0
	Бисмогеноль	Tosse Hamburg	5,96	15	Мезуроль	Leverkusen	11,0
	Бисуспан	Heyden	6,0

В некоторых случаях mesoaortitis luetica, когда противопоказаны другие diuretica, спиробисмоль ³⁶) оказался весьма полезным мочегонным ³⁷).

Сравнительное исследование влияния спиробисмоля и бисмогеноля на почки у 260 пациентов показало, что при бисмогеноле (2 раза в неделю по 1 см3 0,059 Ві) чаще наблюдается цилиндрурия (в 40%), чем при спиробисмоле (22%) (2 раза в неделю по 1,5 см³ 0,052 Ві). Это, быть может, объясняется тем, что Ві спиробисмоля покидает организм преимущественно через кишечник, а не через почки³⁸). Однако, применение бисмогенола в комбинации с сальварсаном надо отнести к числу наиболее действительных способов лечения первичного сифилиса. Значительное число случаев вторичного и третичного сифилиса также хорошо поддаются бисмогенолю ³⁹).

Треполь (Na-K—ВiO-тартрат) также рекомендуется при лечении сифилиса. Правда, он уступает сальварсану, но дешевле последнего⁴⁰) и в дозе 0,1 г на кило стерилизует организм кролика, зараженного люесом ⁴¹).

При испытании ряда Ві препаратов (треполь, неотреполь, мутаноль, Quinby, бисмогеноль и проч.) лучше других оказался эмбиаль ⁴²). Эмбиаль представляет растворимый в масле препарат Ві, который особенно рекомендуют в качестве безопасного и действительного средства при сифилисе ⁴³). При внутримышечном введении эмбиаль дает хорошие результаты при раннем сифилисе и применение его не сопровождается вредными побочными влияниями ⁴⁴). На основании опытов на животных и клинических данных эмбиаль следует отнести к наилучшим лечебным препаратам висмута; его преимущество перед препаратами, дающими суспенсии, обусловливаются, по-видимому, его липоидорастворимостью.

Мезуроль Bayer’а, 20% масляная суспенсия основной висмутовой соли монометилового эфира диоксибензойной кислоты (55% Ві), хорошо переносится, характеризуется безболезненностью уколов ⁴⁵), не раздражает почек, но вызывает лихорадку и понос⁴⁶).

Паллицид (трибисмутилвиннокислый натр) при внутривенном введении кроликам, зараженным сифилисом, оказался в 10 раз более ядовитым, чем при внутримышечном, а целительный эффект от этого лишь слабо усиливается. Повышенная ядовитость объясняется быстрым распределением и большой нагрузкой почек. Этот препарат очень скоро исчезает из тока крови и фиксируется тканями, в том числе и пораженными сифилисом ⁴⁷).

Саллюэн, абсорбционная комбинация Ві и As, при введении в вену нарушает равновесие коллоидов сыворотки, изменяет рефракцию, вязкость и поверхностное натяжение. Ві медленно удаляется через почки и кишечник, и препарат долгое время сохраняет свое влияние на организм ⁴⁸), действует аналогично сальварсану ⁴⁹).

Далее Бисмофаноль ⁵⁰) Ridel’я (26% суспенсия Ві в масле), бисмуколь, люатоль ⁵¹), бисмутоиодоль ⁵²) (коллоидный раствор Ві в сахаре) и пентависмут ⁵³) были с успехом испробованы при лечении сифилиса у животных и людей.

Но наибольший успех в терапии сифилиса выпал на долю препаратов, в состав которых входит иод, хинин, и лецитин наряду с Ві в масляной эмульсии—Quinby ⁵⁴), „Гамбург“ 194 ⁵⁵), необисмосальван ⁵⁶), русский биохиноль ⁵⁷) и др. Эти препараты хорошо всасываются, отличаются быстрой и высокой трепо-немоцидной силой, при незначительном количестве Ві, долго остаются в теле, сохраняя всю свою активность, и обнаруживают слабую наклонность переходить в растворимые в воде соединения. В комбинации с сальварсаном, необисмосальван особенно хорошо действует при врожденном сифилисе ⁵⁸).

3.      Доза.

Инъекции масляной эмульсии следует делать сухим шприцем глубоко в ягодичные мышцы по 0,5—1,0—2,0 см³ два раза в неделю, в общем 0,45—0,6 г. Ві 10—12 инъекций по 0,2—0,3 г висмутнатровой соли виннокаменной кислоты в масляной эмульсии оказывают чрезвычайно могущественное противосифилитическое действие ⁵⁹).

Таблица II

Название препарата	Dosis letalis pro kilo веса кролика	Dosis curativa pro kilo	Название препарата	Dosis curat pro kilo веса человека
Na—Bi—тартрат	0,022	0,002 60)	Спиробисмоль (Bi)	0,052
,,	0,04561)		Бисмегенол (Bi)	0,059
К—Bi—тартрат	0,200	0,01	Треполь	0,1
Na—Ві—циртрат больше	0,3		Коллоидный Bi	0,02—0,03 62)
Na—Ві тиосульфат 63)	0,300		Стоварсол Bi ’	0,2
Bi—салицилов 64)	2,0

Коlle ⁶⁵) изучил ряд комплексных соединений висмута (с фруктозой, маннозой, маннитом, фениглициновой кислотой и проч.) и нашел, что почти всегда dosis curativa ближе к dosis tolerata и в лучшем случае терапевтический индекс равняется ½.

Теравтический индекс для основной висмутовой соли стоварсола равняется ¹/₁₀ ⁶⁶), для Na-Bi—тартрата ¹/₁₅ ⁶⁷), К-Ві—тартрата—¹/₇₅, а для нерастворимых препаратов висмута—¹/₁₀₀.

Бактерицидные свойства Bi-Na—виннокаменной соли резко выражены по отношению к Staphylococcus aureus, развитие которого задерживается в разведении 1:400000, между тем как Streptococcus и bacil coli развиваются в бульоне при 1:2500; впрочем, уже растворы 1:5000 вызывают флоккуляцию в среде и потому более крепкие концентрации нельзя испытывать. По-видимому, Staphylococcus aureus более чувствителен по отношению к Ві, чем к Hg ⁶⁸).

Попытки получить расу спирохет, резистентную к Ві, не увенчались успехом ⁶⁹); вирулентность спирохет при пассажах увеличивается ⁷⁰).

4.      Влияние Ві на организм.

Побочное влияние Bi-препараты оказывают на месте применения, в полости рта (стоматиты), желудочно-кишечном канале, почках, печени, кроветворном аппарате, центральной нервной системе, коже и проч. ⁷¹).

При лечении сифилиса препаратами Ві в 30% случаев происходит повреждение почек, в 25% наблюдается цилиндрурия и в 20%—белок ⁷²).

Треполь в Масляной эмульсии вызывает дегенеративные явления в почках с профузным выделением эпителиальных клеток в моче, не содержащей белка. Такие же явления замечаются в почках и у кроликов при отравлении Ві ⁷³). Но все же Ві действует не столь вредно на почки, как ртуть, влияние которой с течением времени усиливается При Ві же, несмотря на продолжающееся лечение, цилиндрурия исчезает, а иногда сменяется эпителиурией. Нахождение в моче-цилиндров и эпителия без альбуминурии не может служить дурным показателем. При лечении Ві—препаратами, в отличие от Hg, замечается род «привыкания» почек, как-бы «иммунизация» почечного эпителия, если дозы постепенно повышаются ⁷⁴).

Соли Ві обладают почти таким же диуретическим действием, как и соли ртути, но менее ядовиты и поэтому заслуживают предпочтения при лечении отеков ⁷⁵). При недостаточности почек значительное количество хлоридов удается удалить через пищеварительный тракт при помощи (ВіО)₂ СО₃, который назначается в дозах до 50 г ежедневно, можно в молоке. Хлориды выводятся в виде BiOCl ⁷⁶).

Под влиянием Bi-препаратов число эритроцитов не меняется, но количество- лейкоцитов и нейтрофилов увеличивается; Ві благоприятствует поступлению белых кровяных телец в ток крови ⁷⁷), а это очень важно, потому что фагоцитоз играет видную роль в механизме уничтожения спирохет: нерастворимые препараты Ві захватываются лейкоцитами и превращаются в растворимые соединения, проявляющие сильное трипаноцидное действие ⁷⁸).

Малые дозы Ві (1:5000:20000) повышают резистентность эритроцитов in vitro, большие дозы уменьшают ее, а высокие (1:500) действуют гемолитически. Так как целительный эффект As при анэмии приписывают тому, что As увеличивает резистентность эритроцитов, то Ві следует испробовать при лечении пернициозной анэмии ⁷⁹).

Препараты Ві дают соединения с эвглобулинами сыворотки ⁸⁰).

Ві оказался очень действительным при лечении сифилиса нервной системы; неизвестно только, на сколько длительно держатся результаты лечения ⁸¹).

5.      Всасывание Ві.

Достаточно произвести однократное втирание Ві мази (10% ВіСl₃) в кожу одной лапки мыши, чтобы втечение нескольких дней констатировать появление Bi₂S₃ в коже другой; начиная с 5 дня, реакция постепенно исчезает. Этот опыт показывает, что происходит равномерное пропитывание тела лекарством и уничтожение им спирохет во всем организме при периодическом введении Ві-препаратов в зараженный организм ⁸²). После впрыскивания в мышцы виннокаменного калий-висмута 40 - 50 мг на кило через 24 часа его можно открыть в крови и он остается там втечение нескольких недель в концентрации до 0,003 мг на 1 см^{3 83}).

Особенно хорошо всасываются, как уже сказано, препараты Ві, содержащие лецитин, напр., бисмосальван: через 3 дня рентгеном уже не удается открыть Ві на месте инъекции ⁸⁴). Такие же препараты, как Bismuthum subcarbonicum или subnitricum, при приемах per os не поступают в мочу, и следовательно, совсем не всасываются из кишечника ⁸⁵).

6.      Распределение Ві в органах.

Препараты Ві фиксируются органами в таком нисходящем порядке: толстые кишки, почки, селезенка, слюнные железы, мозг и печень ⁸⁶). При введении в ушную вену кролика больше Ві оказывалось в легких, при введении в мезентериальную через 1 час в печени найдено 89,6% ⁸⁷). Он переходят также в молоко матери, в детское место и к плоду ⁸⁸). Никакого преимущественного накопления Ві в сифиломах не наблюдается: после впрыскивания в мышцы 17,5 мг в селезенке и почках открывают 44—48 γ (γ—микрограмм=0,001 мг а в шанкре 1—2 γ ⁸⁹). Клетки ретикулоэндотелиальной системы поглощают Ві на подобие фагоцитов и образуют запасы Ві, достаточные для разрушения паразитов ⁹⁰).

7.      Выделение Ві.

Как всасывание, так и выделение Ві не зависят от способа его введения: большая часть Ві выводится с мочей, остальная с калом ⁹¹). Пока продолжается лечение, в кале выводится постоянное количество Ві, равное ⅓—¹/₇ содержания его в моче; но по окончании лечения в кал поступает больше, чем в мочу. Из организма выводится от 15 до 50% введенного Ві, так что в теле остаются значительные запасы его. Скорее всего -выделяется Ві после внутривенного введения ⁹²): когда впрыскивают по 1 см³ саллюена три раза в неделю, то в моче находят ежедневно по 3 мг Ві и через 3 недели после прекращения лечения по 1—2 мг, а 10 недель спустя все еще по 0,5—0,06 мг; в кале выделяется меньше: 0,5 мг во время лечения и 0,05 мг спустя 6—12 недель по прекращении ⁹³).

При внутримышечном впрыскивании бисмосальвана выведение его с мочей начинается через 12 часов и держится на определенном уровне втечение 12 дней, а затем понемногу начинает уменьшаться. Быстрое всасывание и медленное выделение характерно для бисмосальвана ⁹⁴).

После введения в вену кролику 0,05—0,1 г Ві, в виде калийвисмутовой соли виннокаменной кислоты в 5% масляной эмульсии, выведение Ві с мочей прекращается через 8-10 дней. Из эмульсии в парафиновом масле всасывание происходит медленнее и не так регулярно ⁹⁵).

Опыты на собаках, наоборот, показали, что в первые дни после впрыскивания Bi-солей больше Ві выделяется с калом; когда 70% Ві будет удалено, тогда только в моче появляется больше, чем в кале. Выделение продолжается по меньшей мере втечение месяца. Если Ві введен путем втирания в кожу, то 93—95% выводятся через кишечник ⁹⁶).

8.      Механизм действия Ві на спирохет.

Печень кролика растирается с изотоничным раствором NaCl, осадок отделяется центрофугированием, к жидкости прибавляется равный объем 2% раствора Na-Ві соли виннокаменной кислоты и после некоторого настаивания при 37° в смесь вводится Trypanosoma nagana или Spirillum gallinarum. Через 90 минут при 30° микроорганизмы становятся неподвижными и умирают, тогда как в контрольном 1% растворе Ві соли (без экстракта) паразиты продолжают оживленно двигаться. Ядовитые производные Ві получаются при воздействии его на солевые экстракты из печени, почек, легких, мезентериальных ганглиев, супраренальной капсулы, яичников, мозга и мышечной ткани кролика. Цельная кровь, кровяная сыворотка, яичные белок и желток и дрожжи не дают активных препаратов. Печень курицы, морской свинки, лошади, барана и теленка дали те же результаты, что и печень кролика. Этот токсический дериват Ві был назван бисмоксилом. В отличие от аналогичных производных As, которые действуют только на тринанозом, бисмоксил поражает и трипанозом, и спирилл. Другие соли Ві и даже мелко растертый металлический Ві тоже образуют бисмоксил в печеночных экстрактах, причем растворимые соли оказались более активными. Количество бисмоксила зависит от количества печеночного экстракта и очень мало от концентрации и состава Ві соли в смеси. Повидимому, белки органных экстрактов дают Ві-ток-сальбумин, аналогичный As-токсальбумину, который получается в присутствии атоксила ⁹⁷). В мышцах находят меньше бисмоксила, а мускулатура рыб даже вовсе, лишена этого вещества. Новейшие наблюдения показали, что особенно активный бисмоксил дают вытяжки из органов, богатых глютатионом (надпочечные капсулы). Достаточно 3—400 мг металла на килэ веса кролика, чтобы вызвать иммобилизацию и разрушение спирохет и зарубцовывание язв ⁹⁸) как у кролика, так и у человека ⁹⁹) (180—252 мг на весь курс лечения). Бисмоксил обладает целебным и профилактическим действием при трипанозомах и является терапевтическим агентом первого ранга при экспериментальном сифилисе у животных и сифилисе у человека ¹⁰⁰). По мнению других авторов, помимо белков эффект Ві-препаратов усиливается пропорционально содержанию лецитина в органах ¹⁰¹). Следы Ві в тканях каталитически разрушают паразитов наподобие настоящих ферментов ¹⁰²). При помощи Ві-препаратов можно вызвать род «химической вакцинации» организма, так что животное становится невосприимчивым к заражению втечение 3—6 месяцев—получается состояние подлинного «химического иммунитета» Na-Ві соль винно-каменной кислоты осаждает каталазу из печеночных экстрактов и этот осадок энергично разлагает перекись водорода. Каталазу нельзя удалить из этого осадка ни промыванием, ни диализом; нагревание до 100° как осадка, так и исходного экстракта уничтожает их каталитическую способность. Осадок Ві из печеночного экстракта ‘обнаруживает спириллоцидные свойства, тогда как осадок куриного белка с Ві этой способностью не обладает и не разлагает H₂O₂ ¹⁰³).

9.      Ві при других заболеваниях.

Препараты Ві обнаружили несомненное лечебное и превентивное действие- при фрамбезии ¹⁰⁴) болезни Sodoku ¹⁰⁵), при болезни Wеіl’я (инфекционная желтуха) ¹⁰⁶), геморрое ¹⁰⁷), но они не помогают при сонной болезни ¹⁰⁸) и малярии ¹⁰⁹).

¹ J. Hockradel. Munch. med. Ws 75, 177, 1928.

² Balzer. Soc. biol. 41, 537, 1889.

³ Santon et Robert, Ann. Past 30, 1916.

⁴ Sazerac et Levaditi. C. r. 1921 20 V: Soc. biol. 1922 29 IV.

⁵ C. Levaditi, A. Girard et S. Nicolau, C. r. 181. 163, 1925.

⁶ O.L. Levin Am. Med. 19, 717, 1924: C.F. Chenoy, Jnd. med. gaz. 59, 28, 1924; R.J.G. Parnell, J. Stat. med. 34, 49, 1926.

⁷ Roehl, Zs. Immun. 1908, 1.

⁸ P. Ehrlich, Berl. 1909. H. 1.

⁹ G. Levaditi, C. r. 184, 783, 1927.

¹⁰ J.C. Hopkins, Journ. am. med. ass. 83, 2087, 1924.

¹¹ S. Lomhold, Ann. dermat. et syph. 6. 170, 1925.

¹² L.G. Reinhauer и F.M. Jacob, Am. journ. syph. 9, 213, 1925.

¹³ G.M. Dyson, Pharm.journ 120, 242, 348, 582, 1928.

¹⁴ R. Sazerac и R. Vaurus, Soc. biol. 99, 372, 1928.

¹⁵ L. Fournier и A. Schwarz, С. r. 182, 545, 1926.

¹⁶ С. Lеvaditi, Lancet, 1926, 1, 215.

¹⁷ I. Huerre, Soc. de therap. 1921; Industrie chimique 9, 261, 1922.

¹⁸ L. Tirelli, Boll. chim. farm. 61, 673, 1922.

¹⁹ A. Kuhn и H. Pirsh, Koll. Beih. 21, 78, 1925.

²⁰ А. Chistoni, Arch. di farm. 40, 23, 1925.

²¹ Коlle, D. med. Ws. 1924, 32.

²² Tirelli, l. c.

²³ R. Sazerac и C. Levaditi, C. r. 173, 1201, 1921.

²⁴ H. Grenet, H. Dronin и L. Richon. Bull. Acad. Med. 87, 658,1922.

²⁵ O.M. Gruhzit, Arch. of dermat. 13, 195, 1926.

²⁶ R. Sazerac и С. Levaditi l. c.; L. Fournier и L. Guénot, Ann. Past. 36, 14; Escher, ibid 36, 859, 1922; I.C. Hopkins, l. с. и др.

²⁷ L. Barthe, Bull. soc. pharm. Bordeaux, 60, 20, 1922; L.E. Warren, journ. amer. med. assoc. 84, 1067, 1925.

²⁸ C. Levaditi, V. Sanchis-Bayarri, R. Schoen и J. Manin Ann. Past. 42, 1489, 1928

²⁹ O. Fischer, Münch, med. Ws. 74, 483, 1927.

³⁰ H. Grossmann, Med. klin. 22, 734, 1926.

³¹ C. Levaditi, C. r. 180, 1971, 1925; 184, 783, 1927.

³² L. Fournier и A. Schwartz, C. r. 180 1973, 1925; Л. Попов, Soc. biol. 93, 577, 1925.

³³ S. Niсоlau, A. Doskocil и J.A. G alleway, Soc. biol. 93, 580, 1925.

³⁴ E. Maschmann, Arch. Pharm. 263, 721, 1925.

³⁵ G. Giemsa и W. Weise, Klin. Ws. 2, 1258, 1923.

³⁶ 3,0Ві+7,5J+4,5 chinini в 100 см³ масла, содержащего лецитин.

³⁷ W. Robitschek, Med. klin. 21, 626, 1925.

³⁸ A. Heimann-Тrоsіеn, Klin. Ws 4, 1963, 1925.

³⁹ Ган, Журн. для усов. врачей, № 5, литер; отд. отт.

⁴⁰ W. Holland, Norsk. Magaz. laeg. 21, 955, 1923.

⁴¹ С.C. Levaditi, C. r. 184, 783, 1927.

⁴² F. Plaut и P. Mulzer, Münch med. Ws. 70, 487, 1923; 72, 1786, 1925.

⁴³ O. Dahmen, Münch. med. Ws. 72, 1548, 1925.

⁴⁴ W. Henck, Münch. med. Ws. 72, 1788, 1925.

⁴⁵ G. Scherber, Wien. med. Ws. 1924, № 40.

⁴⁶ A. Pоschacher, Acta dermatol. 6, 7, 1926.

⁴⁷ S. Sеі и W. Weіsе, Arch. Sch. Тr. 29, 554, 1925.

⁴⁸ А. Memmesheimer, Zs. exp. Med. 47, 454, 1925.

⁴⁹ E. Hoffmann и E. Uhlmann, D. med. Ws. 51, 1443, 1925.

⁵⁰ I. Prochmik, D. med. Ws. 53, 1562, 1927.

⁵¹ S. La Mendola, Arch. farm. sp. 39, 104, 1925.

⁵² R. van Saceghem, Soc. biol. 93, 1046, 1925.

⁵³ G. Giemsa и G. Sei, Arc. Sch. Tr. 28, 20, 1924.

⁵⁴ F. и Ch. Rathery и J. Richard, Paris medic. 1923, №31.

⁵⁵ C. Levaditi и S. Nicolau, Ann. Past. 38, 179, 1924.

⁵⁶ E. Tüdös, Wien. klin. Ws, 40, 1510, 1927.

⁵⁷ Ф.С. Тарсис и Г.П. Девоянц, Южн. мед. ж. 1926, №3/4, стр. 65.

⁵⁸ E. Tüdös, Wien. klin. Ws, 40, 1510, 1927.

⁵⁹ L. Fournier и L. Guénot, Ann. Past. 36, 14, 1922.

⁶⁰ J.C. Hopkins, J. am. med. assoc. 83, 2087, 1924.

⁶¹ Для кошки, G.A. Masson, Journ. pharm. 30, 121, 1926.

⁶² A. Chistoni, Arch. di farm. 40, 23, 1925.

⁶³ C.S. Leonard, Journ. pharm. exp. th. 27, 89, 109, 121, 1926.

⁶⁴ O.M. Gruhsit, Arch. of. dermat. 13, 195, 1926.

⁶⁵ Коlle, Med. klin. 20, 1097, 1924; D. med. Ws. 1924. № 32.

⁶⁶ С. Levaditi, Journ. state med. 180, 1971, 1925.

⁶⁷ С. Levaditi, Journ. state med. 180, 1971, 1925.

⁶⁸ P. Lemay и L. Jaboustre, С. r. 179, 1441, 1924

⁶⁹ С. Levaditi, Journ. state med. 32, 62, 1924.

⁷⁰ G. Giemsa, Münch. med. Ws. 72, 377, 1925.

⁷¹ J. G. Hekkelmann, Derm. Ws. 80, 508, 546, 585, 1925; литерат.

⁷² W. Lichtenberg, ibidem, 82, 746, 1926.

⁷³ V. Kollert. U. Straus и R. Rosner, Wien. klin. Ws. 36, 49, 1923.

⁷⁴ Gily Gil, Ziegl. Beitr. 72, 621, 1923.

⁷⁵ L. Blum, Soc.&biol, 88, 461, 1923; À.L. Molnar, klin. Ws. 4, 1214, 1925.

⁷⁶ A. Яpоцкий, Paris. médic. 57, 506, 1925.

⁷⁷ S. La Mendоla, Arch. farm. sp. 39, 104, 1925.

⁷⁸ R. Sazerac и R. Vaurs, Soc. biol. 91, 430, 1924; Ann. Past. 39. 86, 1925.

⁷⁹ А. Simon, Biochem. Zs. 159, 424, 1925.

⁸⁰ Н. Bauer и E. Strauss, Zs. physiol. Ch. 149, 19, 1925.

⁸¹ H. Saetre, Norsk. Mag. Laeg. 22, 126, 1924.

⁸² Т. Kmiуаmа, klin. Ws. 4, 2012, 1925.

⁸³ С.S. Lеоnаrd et А.F. Sеibеrt, Journ. pharm. 33. 283,1928.

⁸⁴ J. Weіtgаsser, Med. klin. 22, 1305, 1926.

⁸⁵ М. Perrin и S. Ducos, Soc. biol. 92, 439, 1925.

⁸⁶ А. Lissiеviсi-Drаgоnеsсо, Bull. soc. clin. Roum. 6, 86, 1924.

⁸⁷ С. Levaditi и А. Girard, С. r. 180, 402, 1925.

⁸⁸ S. Lеvу и Е. Sеltеr, Arch. Кinderh. 75, 281, 1925.

⁸⁹ С. Levaditi и А. Girard, С. r. 180, 402, 1925.

⁹⁰ С. Lеvаditi, Lancet 1926, 1, 215; L. Саlifаnо, Krankh. 6, 77, 1928.

⁹¹ J. Вirо, С. А. 20, 241, 1925.

⁹² W. Еugеlhаrdt,. Arch. Dermat. Syph. 156, 1, 1928. R. Fabre и M. Picon, Journ. pharm. klin. (8), 8, 249, 1928. 

⁹³ А. Mеmmeshеimеz, Zs. ехр. Med. 47, 454, 1925.

⁹⁴ Weіtgаsser, l. c.

⁹⁵ G. Frits, C.A. 19, 2704, 1924.

⁹⁶ L. Kürth, Bioch. Zs. 150, 173, 1924.

⁹⁷ C. Levaditi и S. Nicolau, C. r. 176, 1189, 1923; Journ. state med. 32, 62, 1924. C. r. 179, 939, 1924; Ann. Past 42, 1489, 1928.

⁹⁸ S. Nicolau, Recherches biochim. sur. la mécanisme d’action du bismuth 'dans les spirilloses étalés trypanosomoses These de Paris, 1925.

⁹⁹ F. Herrmann и E. Nathan. klin Ws. 4, 1303, 1925.

¹⁰⁰ C. Levaditi и A. Girard, C. r. 180, 402, 1925.

¹⁰¹ C. Levaditi и A. Howard, Soc. biol. 100, 469, 1929.

¹⁰² L. Fournier, L. Guénоt, A. Schwartz и M. Iovanowitch ibid. 471.

¹⁰³ А. Маubеrt, L. JаIоustrе, Р. Lemау и G. Аndreоlу, С.r.·180, 539, 1925.

¹⁰⁴ F. vаn dеn Вrаndеn и L. vаn Нооf, Ann. soc. belg. de med. trop. 3, 327, 1924.

¹⁰⁵ А.Т. Salimbeni и R. Sazerac, С.r.  184, 1497, 1927.

¹⁰⁶ П.П. Маслаковец, Е.Б. Шейнина, Н.С. Иттер, Микробиологический журнал, 7, 190, 1928,·UhIеnhuth и Sеifеrt, С. Bakt. l. 110, 47, 1929.

¹⁰⁷ E. Ноrwitz, Тhеrар. d. Gegenn. 1926, Н. З. отд. оттиск.

¹⁰⁸ F. vаn dеn Вrаndеn L. vаn Нооf,  Bull. Soc. pathol. expt. 1922, 692.

¹⁰⁹ О. Fisсher, Münch. med. WS. 74, 483, 1927.