Current state of the art of protein therapy

Abstract

The subject of my lecture is the doctrine of the nonspecific treatment of infectious and other diseases, which, under the name Proteinkörpertherapie, currently combines a number of long-known therapeutic methods, such as: vaccine therapy, serotherapy, organotherapy, as well as those departments of pharmacotherapy where the current principles are various substances of a protein nature.

Full Text

Предметом моей лекции является учение о неспецифическом лечении заразных и других болезней, которое под именем Proteinkörpertherapie в настоящее время объединяет в себе целый ряд давно известных терапевтических методов, как-то: вакцинотерапию, серотерапию, органотерапию, а также и те отделы фармакотерапии, где действующими началами являются различные вещества белковой природы.

Объединяя все эти отделы, терапии, Proteinkörpertherapie дает совершенно новое освещение их лечебного влияния и открывает новые перспективы к дальнейшим терапевтическим достижениям.

Начало протеиновой терапии должно быть отнесено ко времени великих открытий Pasteur'а и Косhа, когда вскоре же за установлением целого ряда возбудителей различных инфекционных болезней были сделаны первые попытки применить эти открытия в деле рациональной, специфической терапии заразных болезней.

В этом смысле научная мысль исследователей текла в двух различных направлениях. Одни, с. Вehгing’oм во главе, стремились дать заболевшему организму уже готовые защитительные тела для борьбы с болезнью и изготовили целый ряд антитоксических в бактерицидных лечебных сывороток против самых разнообразных инфекций. Увлечена  серотерапией привело, наконец, к изготовлению и терапевтическому применению совершенно своеобразных сывороток, как, например, антиферментативной сыворотки Müller’а и Коlасzeк’а и, наконец, сыворотки Deutsclimann’a. Последняя представляет из себя сыворотку лошади, которую в течении определенного периода времени кормили возрастающими количествами пивных дрожжей.

Исходя из клинических наблюдений, что краем внутрь пивных дрожжей оказывает благотворное влияние на общее состояние организма, повышает его защитительные, силы против различных инфекций и оказывает безусловный терапевтический эффект при таких процессах, как, напр., фурункулез и проч., Deutschmaun полагал, что при усиленном кормлении животного (лошади) пивными дрожжами в кровяной сыворотке последнего должны накопляться какие-то особые вещества, которые способны оказывать стимулирующее влияние на организм. Но, по признанию самого Deut-schmаnn’a, эта сыворотка не содержит в себе ни антитоксинов, ни бактериолизинов, ни вообще каких-либо других известных специфических иммунных тел, а по исследованиям Восkhоfаʹа оказалось, что она вообще ничем не отличается от сыворотки нормального животного того же вида. И несмотря на это, сыворотка Deutschmann’a, как в руках ее автора, так и в руках других лиц, все же оказывала несомненное благотворно терапевтическое влияние при, целом ряде заболеваний.

Причину этого явления необходимо искать в том обстоятельстве, что большинство из имеющихся в нашем распоряжении лечебных сывороток оказывает на организм почти одинаковое действие. Последнее слагается из двух элементов: во-первых, из специфического антитоксического, бактерицидного и других воздействий на специального возбудителя болезни и его токсины, во-вторых, из неспецифического воздействия на организм, свойственного белковому комплексу самой сыворотки, как таковому. Но, в виду того, что специфическая сила большинства имеющихся лечебных сывороток весьма невелика, кроме лишь одной противодифтеритной сыворотки Веhгіng’a, то при терапевтическом применении всякой лечебной сыворотки на первый план выступает главным образом ее неспецифическое действие, или так называемое „параспецифическое действие сыворотки“, вызывающее в организме „параспецифический иммунитет“, или общее повышение, стойкости организма против различных инфекций. Это обстоятельство дало возможность применять одни и те же лечебные сыворотки при целом ряде заболеваний. вызываемых совершенно различными микроорганизмами, а в дальнейшем привело к самостоятельной протеиновой терапии, как таковой.

Другие . исследователи, по стопам Pаstеurа и Косh’a, стремились вызвать выработку необходимых защитительных веществ в самом организме и таким образом сообщить ему активный, более стойкий и более долговременный иммунитет против инфекции. Первые весьма удачные результаты в этом направлении были достигнуты Раstеur’ом еще в 1883 году прививками против бешенства. Затем в 1892 году R. Koch стал применять для активной иммунизации туберкулезных больных изготовленный им туберкулин. Но особенно широкое применение вакцинотерапия получила с 1903-го года, когда Wright изготовил многочисленные вакцины и установил их благотворное. действие при целом ряде заболеваний: он дал также и научное обоснование этого метода, выработал точную дозировку вакцин и тем установил основные принципы вакцинотерапии.

Однако при практическом применении вакцин весьма скоро так же, как и при серотерапии, было отмечено благотворное влияние одних и тех же вакцин при заболеваниях, вызываемых различными- микробами. Ото „ параспецифическое“ влияние вакцин дало толчок к установлению нового течения в вакцинотерапии, а именно, терапии „гетеровакцинами“.

Первые наблюдения в этом направлении были сделаны в 1893 году Rumрh’ом, который, исходя из аналогии с оспенной вакциной, попытался применить для лечения брюшного тифа впрыскивание вакцины из менее ядовитого микроорганизма— bac. руосуаneus и получил при этом благотворный эффект. Его наблюдения были подтверждены впоследствии Jaksс Іі'ем, Presser’ом и др. Затем в 1911 году Rевоud, при испытании токсических и иммунизирующих свойств своей вакцины, приготовленной из тифозных бацилл, убитых светом кварцевой лампы, отметил, что после впрыскивания вакцины в ряде случаев наступало значительное улучшение и даже излечение разнообразных местных заболеваний, как-то: флегмон, фурункулеза, различных нагноений, перитонита, остеомиелита и местных туберкулезных процессов.

Более широкое применение гетеровакцинация нашла себе во время войны, когда особенно подробному изучению подвергся вопрос о гетеровакцинации брюшного тифа. Многочисленными авторами (Kraus, Müller и Leiner, Rеibmayer, Ludke, Galambоs, Luksch и др.) были испробованы при этой болезни всевозможные вакцины,—соlіѵассіnа, стафилококковая, холерная, дизентерийная и гонококковая вакцины, а также вакцина из bac, pyocyaneus, причем Decastello пришел к заключению, что в терапевтическом отношении все вакцины влияют совершенно одинаково, и имеет значение лишь дозировка их, Кроме брюшного тифа гетеровакцинация применялась также с хорошим успехом и при послеродовых септицемиях (Kraus, Werner), при гонококковых невритах и невралгиях, где Dölbek'oм была применена, под наименованием ѵассіnоnеnrіn’а, смешанная вакцина из b. prodigiosiis и стафилококка.

Причиною такого „параспецифивеского“ влияния вакцин является то обстоятельство, что, несмотря на самые разнообразные токсикологические свойства различных бактерий, основой бактериального тела их является белковый комплекс, весьма сходный по своему составу у большинства бактерий, и, вводя в организм какую-либо бактериальную вакцину, мы этим самым вызываем сложную реакцию организма с одной стороны в виде ответа на специфический токсин бактерии, с другой—на общий большинству бактерий белковый компонент.

Этот взгляд, высказанный Kraus’om. дал повод Вiedlю, для сравнения с вакциной Безредки, испробовать при брюшном тифе впрыскивания белкового деривата—гистамина. Но эта попытка окончилась неудачей, и только применение другого белкового препарата, являющегося не столь глубоким продуктом расщепления белка, дало возможность Ludkе получить от впрыскиваний 2 —4% раствора deuteroalbuinos'ы Мегк’а благоприятный терапевтический эффект при брюшном тифе.

Результаты, полученные Lüdkе, были подтверждены Gа1ambоs’om и Stоrк’ом, а затем Holler’ом, который получил от ежедневных впрыскиваний 10% раствора deuteroalbuimos’ы хороший терапевтический результат при брюшном тифе, скарлатине, дифтерите, tetaniis’e и др. острых инфекциях. Столь же благотворные результаты, как при изо-и гетеровакцинах, удалось получить при брюшном тифе Сzуhlагz’y от впрыскивания простой лошадиной сыворотки, a Lüкясh’y—от нуклеиновокислого натра. Вскоре затем Saxl испытал при брюшном тифе внутримышечные впрыскивания молока и получил от них великолепный терапевтический эффект.

Таким образом научная мысль, шаг за шагом следуя в своем тонком анализе сложного процесса иммунитета, смогла, наконец, показать, что как вакцинотерапия, так равно и серотерапия, считавшиеся до последнего времени методами строго специфическими, обязаны большинством своего терапевтического воздействия не каким- либо особым специфическим иммунным телам и бактерийным ядам, а главным образом неспецифическому воздействию своего белкового комплекса, благодаря которому вызывается в организме общее повышение стойкости как против самых разнообразных видов бактерий, так и против различных интоксикаций. Другими словами говоря, впрыскиванием в организм самых разнообразных белковых веществ удается получить общий и многосторонний иммунитет,- то, что Ehrliсh называет Panimmnnitât’ом.

Попытки свести влияние вакцинирующих бактериальных веществ к чистому воздействию белковых их компонентов были сделаны Matlies’oм еще в 1895 году, вскоре же после опубликования Косh’ом своих наблюдений над впрыскиваниями туберкулина. Mathes отрицал специфическое влияние туберкулина и весь эффект туберкулиновой реакции объяснял влиянием альбумин из питательного бульона, употребляющегося для выращивания туберкулезных бацилл. Но в период увлечения теориями специфического воздействия эти попытки Mathe s’a не получили широкого, признания, и лишь в 1916 году R. Schmidt собрал и оценил все, имеющиеся в этом отношении, наблюдения и объединил их в одном общем понятии—неспецифической протеиновой терапии или „ Proteinköi pertherapie.

Сам R. Schmidt применил протеиновую, именно молочную, терапию в нескольких случаях заболеваний крови—при хлорозе и пернициозной анемии и получил хороший эффект в смысле повышения содержания гемоглобина, увеличения числа эритроцитов и значительного улучшения общего состояния больных. Затем в 16 случаях легочного туберкулеза он также получил благотворный терапевтический эффект от данной терапии,—больные перестали лихохорадить, прибыли в весе на  ½— 4 ½ кило, у них прекращалось кровохаркание и улучшались местные явления в легких, а в 2 случаях им было отмечено поразительно быстрое рассасывание громадных плевритических экссудатов.

Вслед за сообщением Schmidt’a весьма многом и еденные авторы стали применять впрыскивания молока и других белковых препаратов,—казеина, алана, дейтероальбумозы и проч.,—и в громадном большинстве случаев получали благотворные результаты. Особенно хорошие результаты дала протеиновая терапия при различных местных инфекционных процессах, напр. фурункулезе, флегмонах, при костном и железистом туберкулезе, при осложнениях гонор- реи—эпидидимитах, простатитах, воспалениях маточных придатков, затем при бубонах и проч,

Отличные результаты были получены Schmidt’oм, Edelmann’oм, Mülleг'ом, Döllkenoм, Ulmann’oм также  и при заболеваниях суставов—ревматического, гонорейного, подагрического, туберкулезного характера, а также при arthritis deformans. При этом терапевтический эффект наступал весьма быстро,—как сообщает Do11ken, уже через 2¹/₂- 4 часа можно было наблюдать пропадание болей в суставах и уменьшение, опухоли их. а в некоторых случаях, как. например, при тифозной инфекции, уже через 24 часа наступало полное излечение суставов и рассасывание местных фокусов. Ревматические, подагрические, геморройные и другие артриты требуют для полного своего излечения более продолжительного времени, но во всяком случае 2 - 4-х впрыскиваний молока или других белковых препаратов бывает совершенно достаточным и в этих случаях.

Не менее блестящие результаты отмечены и при различных инфекционных заболеваниях: сепсисе, брюшном тифе, холере, дизентерии, скарлатине, роже, дифтерите, тетанусе, сыпном тифе и друг, заболеваниях (Dzieinbowsку. Кгaus, Lndke, Galambоs, Stôrk, Saxl, HоJler, Adler, Rоbitschek). Так, по сообщению Saxlʹя однократного впрыскивания 5 куб. с. молока достаточно было для обезлихораживания 50% всех леченных случаев брюшного тифа, в остальных же 50% для достижения такого же эффекта приходилось повторять впрыскивания 2 — 3 раза.

Вполне удовлетворительные результаты дало впрыскивание белковых препаратов при глазных болезнях Fricdländery. Мullec’y, Uddgren’y, Dіmmer’y, Thanner’y, Lieber-mann’y, Nussbaum'y, Pflugk’y, Kën .igstein'y и др., начиная с разнообразных конъюнктивитов и язв роговицы и кончая иритами, гнойными процессами камер и даже трахомою.

Благотворное влияние протеиновая терапия оказала и при кожных заболеваниях: urticaria, psoriasis, trychopliytia. sicosis, eczema, pemphygus, язвы голени, herpes zoster и друг. (Millier. Weiss, Dziembоwsky , Weleminsky , Gemach , Antоni ,Marini).

Даже и в хирургической практике протеиновая терапия оказывает некоторые услуги. Dziembоwsky , Dоberauer и Piroff отметили, что под влиянием впрыскивания молока и различных белковых препаратов наступает более раннее фиксирование отломков, ускоренное образование костной мозоли и быстрое образование рубцовой ткани при заращении различных тканевых дефектов. Молоко и другие протеиновые препараты являются., далее, весьма хорошими кровоостанавливающими средствами (Smidt, Weil), оказывая большие услуги в терапии не только легочных, кишечных и Других кровотечений, но даже и при настоящей гемофилен, где впрыскивания обыкновенной лошадиной сыворотки дали в руках Wеіl’я и других авторов отличные результаты.

Столь широкое и разнообразное применение протеиновой терапии и ее благотворное действие при самых разнородных заболеваниях поневоле заставляет задумываться над внутренним механизмом этого благотворного действия и получаемого при этом „Panimmunität’a“. Объяснять их накоплением специфических противотел в организме п уничтожением при помощи них внедрившейся инфекции, по мнению Мüllеr'а и Вessа и, не представляется возможным, так как для появления специфических противотел в животном организме необходимо довольно продолжительное время, от нескольких дней до нескольких недель, между тем как терапевтический эффект от впрыскиваний протеиновых тел наступает уже очень быстро.

Недостаточно удовлетворительным является и предположение, что терапевтический эффект протеиновой терапии находится в связи с гипертермической реакцией организма, которую вызывают различные пирогенные элементы вводимых белков. В дополнение к этому -объяснению Sаxl высказал предположение, что такая гипертермическая реакция действует особенно благотворно на. активность лейкоцитов и другие защитительные вещества организма, которые усиливают свое действие под влиянием повышения температуры тела.

В целях объяснения обрывного действия впрыскиваний протеинов па лихорадку Poltauf сделал предположение, что введенные пирогенные части белков вызывают вначале возбуждение теплового центра, чем и вызывается повышение температуры тела после впрыскивания протеинов, а затем наступает парез центра, чем и обменяется дальнейшее прекращение лихорадки. Но эта. гипотеза пытается объяснить лишь механизм самого момента падения температуры. тогда как совершенно остается непонятным, почему это понижен и- температуры оказывается длительным и ведет к полному обезлихораживанию и дальнейшему исцелению организма, тогда как мы отлично знаем, что понизить лихорадку при инфекции, хотя-бы и на долгое время, это отнюдь еще не значит излечить от этой инфекции.

Анализируя влияние парентерального введения белка на организм, Gröeʹr приходит к заключению, что здесь объектом воздействия являются вовсе не сами возбудители инфекции, а все клетки организма, которые под влиянием введенных белков начинают усиленно проявлять своп защитительные и целебные силы в виде увеличения, например, числа специфических рецепторов. В виду этого названный автор полагает, что Proteinkörpertherapie по существу своему есть—„Ergotropenthérapie “. В вопросе о том, какие именно силы организма играют в этом процессе наиболее важную роль, различные авторы расходятся во мнениях. Holler полагает, что здесь имеют главное значение ферментативные процессы вроде образования так называемых Abwerferment’oв Аbderhaïtienа, тогда как Bessau считает наиболее существенным появляющийся лейкоцитоз и возможное накопление при этом комплемента в крови. Недостатком всех высказанных в этом отношении гипотез является то обстоятельство, что авторы их принимают отдельные защитительные приспособления организма за основу его борьбы с инфекцией, тогда как в этой ответственной борьбе понимают участие все ткани и органы животного. Подобная теория и была высказана Wоlfgang’oм Weiсhагdt’oм в виде его теории Plasmaaktivirung.

Weiсhагdt указал , что под влиянием парентерального введения белка, или отдельных продуктов расщепления последнего, наступает усиление всех сторон деятельности клеток организма, получается активирование плазмы всех этих клеток. В конечном итоге такое активирование жизнедеятельности элементов организма ведет же общему повышению устойчивости последнего против всевозможных интоксикаций и инфекций, или, как выражается Weiсhагdt, получается Leistungs tei gern ng.

На основании своих многолетних работ и наблюдений сначала над токсином утомления (Kenotoxin), а затем над различными продуктами расщепления белков, Weiсhагdt пришел к заключению, что не все белковые тела могут оказывать активирующее действие на протоплазму. Нативные белки сами, по себе оказалась в этом смысле бездеятельными, равно как и далеко зашедшие продукты расщепления их. Последние, благодаря своей значительной токсичности, влияют на организм как раз противоположным образом, угнетая жизнедеятельность всех его элементов. Только определенная группа промежуточных продуктов распада белка, именно, высоко-молекулярные, плохо диализирующийся продукты, богатые диаминами, оказались высоко деятельными в этом направлении.

Весь процесс влияния на организм введенного парентерально белка проходит две различные фазы. Во-первых, как это доказал Abderhalden, такой парентерально введенный белок немедленно-, подвергается ферментативному расщеплению па свои промежуточные  элементы, и лишь эти последние уже вторично проявляют свое активирующее действие на клеточные элементы организма. Это активирование прежде всего сказывается в отношении теплорегулирующего центра. благодаря чему животный организм реагирует на введение белка некоторым повышением температуры тела.

Затем отмечается усиление деятельности клеток костного мозга, и лимфатических желез, что проявляется повышением лейкоцитоза в крови,—сначала в виде нейтрофильного, а затем и лимфатического., и увеличением числа красных кровяных шариков, количества гемоглобина и числа кровяных пластинок в периферической крови и одновременно гигантских костно-мозговых клеток (Megalokaryocites) в костном мозгу, которые, по мнению Оgatа, являются источником образования кровяных пластинок.

Такое увеличение числа кровяных пластинок и одновременное накопление в крови тромбогена и фибриногена, отмеченные ѵ. ф. Velden’ом, Rege и Моllе, ведут к повышению свертываемости крови. Одновременно значительно повышается, по наблюдением Weichаrd t’a, и каталитическая способность крови.

Кроме костного мозга, активирующее действие протеинов сказывается и на других органах. Например, по наблюдениям Löwy печеночные клетки проявляют усиление своей инвертирующей способности, благодаря чему гликоген печени усиленно превращается в сахар, который в увеличенном количестве появляется при этом в крови. Активируются и другие железы с внешней секрецией. Так, Wеісhаrdt'y путем впрыскивания козам Succimidin’a- удалось повысить отделение молока в 1½ раза против прежнего, несмотря на совершенно одинаковые условия содержания и питания животных.

Значительно повышается при этом и деятельность мышц, как скелетных, так и сердечной. Поставленные в этом направлении Weichard t’oм и Попельским специальные опыты с изолированным сердцем лягушек и другими мышцами показали с несомненностью повышение выносливости и увеличение силы сокращений сердца и мышц.

Кровеносные сосуды делаются при парентеральном введении, белка более устойчивыми по отношению к различным токсическим воздействиям. Работами Luithlеn'a и Stаrkеnstеin’a экспериментально доказано, что сосудистая стенка становится при этом менее проницаемой как для воспалительных экссудаций, так и для различных химических веществ, напр. fluoridsin-натрия и др. и Благодаря такому изменению сосудов, и сами ткани организма приобретают общую устойчивость по отношению к различным воспалительным воздействиям на них. Таким образом впрыскивание протеинов оказывает ясное противовоспалительное действие на ткани.

Помимо такого местного повышения устойчивости тканей, парентеральное введение белка вызывает и общее, повышение устойчивости организма к ядам и инфекциям. Так, в опытах Starketinstein’a кролики, которым предварительно было введено внутримышечно молоко или альбумозы, легко переносили смертельную дозу стрихнина, от которой гибли контрольный животные. Что касается большей устойчивости организма против различных инфекций, те это становится вполне понятным, если припомнить, что многочисленными авторами отмечено быстрое увеличение лейкоцитоза и повышение фагоцитарной деятельности самих лейкоцитов под влиянием впрыскиваний белковых препаратов, а Малкиным, в нашей клинике, установлено накопление комплемента и увеличение опсонинов в крови людей и животных, получающих впрыскивания протеиновых веществ. Все это, вместе взятое, несомненно дает повышение неспецифического иммунитета по отношению к самым разнообразным инфекциям, или так называемый Panimimmität Fhrlieh’a. Кроме такого неспецифического иммунитета, если организм был прежде подвержен какой-либо инфекции или вакцинирован против определенного микроба, то введение протеиновых веществ в кровь такому животному вызывает обильно образование различных специфических иммунных тел против данного микроорганизма.

Работами весьма многочисленных авторов (Flaksedеr, Persсаrоlо и Qиadrоnе, Lüdke, Rоhоnуi, Ardin- DelteiI, Kirstein, WeiI и Felix, Weichardt) отмечено увеличение количества антитоксинов, бактериолизинов, агглютононов, преципитинов и других иммунитет. Это накопление специфических противотел нарастает с такою правильностью и быстротой, что Wеісhаrdt воспользовался этим свойством, как методом для сравнительного изучения активности различных белковых препаратов на животный организм.

Не остается без воздействия при Proteinkörpertherapie и нервная система. Многочисленными авторами (Schmidt. Sахl, Меуег, DöIlkе) отмечается, что после введения протеинов весьма скоро заступает улучшение общего самочувствия и повышенное настроение больных. Friedдänder’ом и Wоdaк ʹом отмечено также  уменьшение опоясывающих болей и появление коленных рефлексов и даже зрачкового рефлекса у табетиков.  

Однако при протеиновой терапии необходимо иметь в виду, что все перечисленные выше явления, указывающие на активирование определенной, малая доза остается почти без влияния кратковременный и незначительный эффект. Средние более выраженный и более продолжительный эффект протоплазмы организма, можно получить лишь при вполне правильной дозировке вводимого протеина. Слишком или вызывает лишь самый дозы дают, но при этом после наступает отрицательная стадия действия, ухудшение у больного и обострением местных болезней. Чем ближе подходит примененная доза к необходимо приходится различать две стадии воздействия белка. Вскоре же после введения последнего наступает отрицательная стадия действия выражающаяся общим угнетением всех функций организма, пнем общего состояния явлений мой терапевтической дозе, тем короче бывает этот негативный период, и тем скорее он переходит во вторую стадию действия—-в позитивную фазу. Последняя выражается главным образом вышеизложенными явлениями активирования плазмы и ведет в конечном результате к улучшению общего состояния больного и рассасыванию воспалительных продуктов. Такая двухфазная реакция организма была установлена Ѵгi g h сом при вакцинотерапии и полностью перенесена и подтверждена как клинически, так и лабораторно и при Proteinkörper thérapie. Наконец, большие дозы протеинов действуют опять угнетающе на все функции организма и его клеток и вместо! активирования плазмы дают понижение ее функции—Leistungmin-l derung.

Таким образом, как мы видам, при парентеральном введении вполне подходящей дозы соответствующего белкового вещества удается вызвать активирование плазмы всего организма повышение деятельности всех систем его—костного мозга, сердечной и скелетных мышц, печени, молочных желез—и общее повышение стойкости организма против инфекций и интоксикаций отчасти в виде неспецифического иммунитета, отчасти же в виде усиленного накопления специфических иммунных тел.

Перечисление всех этих сторон деятельности организма отнюдь не дает еще нам однако, представления и тех внутренних процессах которые происходят при этом в организме. По-видимому, среди этих процессов на первый план выступают различные ферментативные процессы организма. Начиная с расщепления введенное белка на активные промежуточные продукты распада и кончая реакцией организма в виде повышения инвертирующей способности печени, увеличения каталитической функции крови, повышения свертывания ее и проч.,—все это течет под флагом различных ферментативных процессов. Даже самое накопление разнообразных иммунных тел, начиная с бактериолизинов и опсонинов и кончая антитоксинами и преципитинами, многими авторами считается за процесс ферментативного характера.

В виду такого особого интереса, какой представляет изучение совершающихся здесь ферментативных, процессов, а также желая возможно глубже заглянуть в интимную жизнь клеток организма. Мы сделали, в лаборатории нашей клиники, попытку изучить (ферментативные реакции крови, которые наступают в животном организме при повторном парентеральном введении белка или, другими словами, при Proteinkörpertherapie.

Нами были исследованы три основных фермента крови: липаза, амилаза и каталаза, а также и антифермент—аптитрипсин.

Постановка наших опытов была следующая: брались два одинаковых по Весу кролика, и. после определения ферментативной силы кровяной сыворотки у них, одному из кроликов вводилось в утиную вену определенное количество нейтрализованного раствора казеина, другой же кролик служил в качестве контрольного животного, затем на следующий день после введения казеина и даже на 4—6-й и на 7—1 0-й дни у обоих кроликов бралась кровь для исследования; кровь бралась у животных асептический, при помощи шприца, или из ушной вены, или прямо из сердца, и, после спонтанного ее свертывание кровяная сыворотка испытывалась на содержание в ней изучаемых ферментов и антитрипсина.

Для достижения большей наглядности полученных результатов вычислялось отношение между величинами активности ферментов у опытного животного и величинами ферментативной силы кровяной сыворотки контрольного животного, и на основании полученных результатов составлялись приводимые ниже кривые.

Определение ферментативной силы кровяной сыворотки производилось с соблюдением всех правил, принятых в лаборатории биологической химии покойной Н. О. 3ибер-Шумовой, в Институте Экспериментальной Медицины. О липолитической энергии мы судили по количеству разложенного сывороткой 1% раствора монобутирива, амилолитическая энергия исследовалась по WоhI наступает улучшение общего самочувствия и повышенное построение больных. Fгiedlancleг’ом и Wоdакʹ ом отмечено так же уменьшение опоясывающих болей и появление коленных рефлекс и даже зрачкового рефлекса у табетиков.

Однако при протеиновой терапии необходимо иметь в виду что все пере численные выше явления, указывающие на активирование протоплазмы организма, можно получить лишь при вполне определенной, правильной дозировке вводимого протеина. Слишком малая доза остается почти без влияния или вызывает лишь самый кратковременный и незначительный эффект. Средние дозы дают наиболее выраженный п более продолжительный эффект, но при этом приходится различать две стадии воздействия белка. Вскоре ж? после введения последнего наступает отрицательная стадия действия, выражающаяся общим угнетением всех функций организма, ухудшением общего состояния больного и обострением местных болезненных явлении. Чем ближе подходит примененная доза к необходимой терапевтической дозе, тем короче бывает этот негативный период и тем скорее он переходит во вторую стадию действия—в позитивную фазу. Последняя выражается главным образом выше изложениями явлениями активирования плазмы и ведет в конечном результате к улучшению общего состояния больного и рассасыванию воспалительных продуктов. Такая двухфазная реакция организма был установлена Wгight’oм при вакцинотерапии и полностью перенесена и подтверждена как клинически, так и лабораторно и при Proteinkörpertherapie. Наконец, большие дозы протеинов действуют опять угнетающе на все функции организма и его клеток и вместо активирования плазмы дают понижение ее функции — Leistungmin- derang.

Таким образом, как мы видим, при парентеральном введения вполне подходящей дозы соответствующего белкового вещества удается вызвать активирование плазмы всего организма . повышение деятельности всех систем его—костного мозга, сердечной и скелетных мышц, печени, молочных желез—и общее повышение стойкости организма против инфекций и интоксикаций отчасти в виде неспецифического иммунитета, отчасти же в виде усиленного накопления специфических иммунных тел.

Перечисление всех этих сторон деятельности организма отнюдь не дает еще нам однако, представления и тех внутренних процессах. которые происходят при этом в организме. По-видимому среди этих процессов на первый план выступают различные ферментативные процессы организма. Начиная с расщепления введенной белка на активные промежуточные продукты распада и кончая реакцией организма в виде повышения инвертирующей способности печени, увеличения каталитической функции крови, повышения свертывания ее и проч., — все это течет под флагом различных ферментативных процессов. Даже самое накопление разнообразных иммунных тел, начиная с бактериолизинов и опсонинов и кончая антитоксинами и преципитинами, многими авторами считается за процесс ферментативного характера.

В виду такого особого интереса, какой представляет изучение совершающихся здесь ферментативных процессов, а также желая возможно глубже заглянуть в интимную жизнь клеток организма, мы сделали, в лаборатории нашей клиники, попытку изучить ферментативные реакции крови, которые наступают в животном организме при повторном парентеральном введении белка или, другими словами, при Proteinkörpertherapie.

Нами были исследованы три основных фермента крови: липаза, амилаза и каталаза, а также и антифермент—антитрипсин.

Постановка наших опытов была следующая: брались два одинаковых по весу кролика, и, после определения ферментативной силы кровяной сыворотки у них, одному из кроликов вводилось в ушную вену определенное количество нейтрализованного раствора казеина, другой же кролик служил в качестве контрольного животного, затем на следующий день после введения казеина и даже на 4—6-й и на 7—1 0-й дни у обоих кроликов бралась кровь для исследования; кровь бралась у животных асептически, при помощи шприца, или из ушной вены, или прямо из сердца, и, после спонтанного ее свертывания, кровяная сыворотка испытывалась на содержание в ней изучаемых ферментов и антитрипсина.

Для достижения большей наглядности полученных результатов вычислялось отношение между величинами активности ферментов у опытного животного и величинами ферментативной силы кровяной сыворотки контрольного животного, и на основании полученных результатов составлялись приводимые ниже кривые.

Определение ферментативной силы кровяной сыворотки производилось с соблюдением всех правил, принятых в лаборатории биологической химии покойной Н. О. 3ибер-Шумовой, в Институте Экспериментальной Медицины. О липолитической энергии мы судили по количеству разложенного сывороткой 1% раствора монобутирина, амилолитическая энергия исследовалась no Wohlgemuthyc 1% раствором растворимого крахмала, a каталаза определялась по количеству перекиси водорода, разложенной сывороткой, наконец, антитрипсин исследовался по способу Gross Fuld-Wоlgemuth’a.

Все эти методики детально описаны в ряде диссертаций, вышедших из лаборатории 3ибер-Шумовой, и потому я не буду останавливаться на подробном их описании ).

Что касается полученных нами результатов, то здесь следует в первую очередь отметить, что парентеральное введение казеина «значительно изменяет активность ферментативных процессов кровяной сыворотки животного, причем в зависимости от взятой дозы казеина эта активность может либо повышаться, либо понижаться.  Большая доза казеина,—в нашем случае 1 куб. сант. 2,5% раствора казеина для кролика в 1 ½ kilo весом. т.-е. доза, приблизительно в 25 раз превышающая принятую для людей терапевтическую дозу на lkilo веса,—хотя и давала временами некоторое незначительное повышение ферментативной энергии кровяной сыворотки. но в общем раз за разом, впрыскивание за впрыскиванием все более и более угнетала ферментативные силы кровяной сыворотки,; и в конечном итоге все изучаемые ферменты, после трехкратного .введения казеина, значительно понизились в своей активности.

Графики

Так. из кривой № 1 мы видим, что липаза понизилась с величины, в 2 раза превышающей норму, до 0,8 т.-е. упала на 0,2 чиже нормы контрольного животного. Амилаза также уменьшилась своей активности с величины, в 1,6 раз превышающей норму, на 0-6. т. е. на 0,4 ниже установленной нормы. Такое же понижение своей активности испытывает и каталаза, которая дает понижение с 0,9 до 0,6, —правда, весьма незначительное Анти- трипсин. «несмотря на временное и даже довольно значительное повышение своего количества, отмеченное, например, на 6-й день после 3-го впрыскивания казеина, в конечном итоге также понижается ниже нормы, установленной для него до начала впрыскиваний.

Что касается колебаний силы отдельных ферментов, то при данной дозировке не отмечалось большой разницы между ними, ни в качественном, ни в количественном отношениях.

На кривой № 2 нанесены результаты исследования кровяной сыворотки у кролика, полученные при трехкратном, внутривенозном введении ему значительно меньшей дозы казеина. В этом случае каждый раз впрыскивался 1 куб. с.  ¼ % раствора казеина, т. е. количество, лишь в 2 ½ раза превышающее терапевтическую дозу. Оказалось, что при этом, как и в предыдущем случае, не удалось подметить особой разницы между колебаниями отдельных ферментов. Что же касается общего изменения ферментативной силы всех ферментов кровяной сыворотки, то в конечном итоге, после трехкратного введения казеина, все наследованные ферменты оказались несколько повышенными против первоначального своего состояния до начала опыта. Так, липаза повысилась с 0,3 до 1,3, амилаза достигла величины более, чем в 1 ½ раза, превышающей первоначальную норму. Точно также повысилась и каталитическая сила кровяной сыворотки с 1,1 до 1,6, и только один антитрипсин, после рада колебаний своего количества, в конечном итоге несколько понизился—с 1,3 в начале опыта до 1,0 в конце опыта.

Вместе с тем, при данной дозировке казеина, довольно отчетливо обозначился двухфазный характер реакции организма на введение последнего: вскоре же после введения его отмечается некоторое угнетение всех ферментативных процессов в кровяной сыворотке, которое затем сменяется общим повышением активности их.

Совершенно иная картина получилась при введении незначительной дозы казеина, напр., 1 куб. сант. разведения 1:1000, что весьма близко совпадает с терапевтической дозой казеина на 1 kilo веса, применяющейся для людей.

Здесь после первого же введения казеина почти все наследованные ферменты оказались повышенными в своей активности, но при этом бросается в глаза резкая разница в реакции отдельных ферментов. Липаза дала незначительное повышение активности лишь ла 7-й день после инъекции: амилаза дала значительное увеличение своей активности уже на 2-ой день после впрыскивания белка, достигнув цифр более, чем в 4 ½ раза (4,8), превышающих норму, но это повышение активности ее оказалось кратковременным, и к 7-му дню она вновь понизилась до первоначальной величины. Самую большую и весьма стойкую реакцию дала каталаза. Уже на 2-ой день после впрыскивания было отмечено некоторое повышение активности ее, которое к 7-му дню достигло величины, в 5 с лишним раз превышающей норму, и только один антитрипсин, дав незначительное повышение своего содержания на 2-й день, к 7-му дню после инъекции опустился даже ниже нормы.

Таким образом из. приведенных результатов исследования ферментивной способности кровяной сыворотки кроликов , при внутри- венозном введении им растворов казеина, мы убеждаемся, что 1) при помощи парентерального введения казеина можно, по желанию, либо повысить, либо понизить активность ферментативных процессов в кровяной сыворотке животного. Далее 2) мы видим, что указанное Weісhагdtʹом значение дозировки белкового препарата при активировании или угнетении жизнедеятельности плазмы организма может быть полностью принесено и к изменению ферментативных процессов в кровяной сыворотке животных: большая доза казеина угнетает деятельность ферментов кровяной сыворотки, тогда как малые дозы значительно повышают их активность. 3) Наши опыты показывают, что при парентеральном введении казеина в колебаниях ферментативной силы кровяной сыворотки животных отмечаются две противоположные фазы,—вскоре после введения казеина общее угнетение всех ферментативных процессов, которое затем в ближайшие дни сменяется общим повышением активности их. 4) Наконец, мы видим при применении малой, терапевтической лозы казеина отдельные ферментативные процессы в кровяной сыворотке дают различные колебания, своей силы, как в качественном, так и в количественном отношениях. Это обстоятельство дает нам надежду на то, что при дальнейшем детальном изучении этого вопроса можно будет воздействовать в желательном направлении и на отдельные ферментативные процессы и использовать это умение- в терапии целого ряда болезненных процессов, особенно различных нарушений обмена веществ.

Подводя общий итог тем новым данным, которые дает нам учение о Proteinkorpertlierapie, мы можем прийти к заключению, что последнее разъясняет нам целый ряд недоуменных вопросов, которые давно уже шли в разрез с нашими представлениями о специфической терапии заразных болезней, и, совместно с теорией Weiсhагdt’a об активировании плазмы, оно дает нам совершенно новый взгляд на сущность различных методов лечения, считавшихся раньше строго специфическими. Кроме этого Proteinkörpertherapie упрощает до maxinium’a технику серо- и вакцинотерапии и дает нам в руки весьма хорошее средство в борьбе с заразными и другими болезнями, а при дальнейшем изучении и разработке вопроса представит нам, несомненно, целый ряд новых, весьма ценных, терапевтических возможностей.