Анализ ассоциации полиморфизмов генов FTO, PPARG и PPARGC1A с нарушениями углеводного обмена

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Актуальность. Проведение молекулярно-генетических исследований для изучения предрасположенности к мультифакторным и полигенным заболеваниям, таким как сахарный диабет 2-го типа и предиабетические состояния, имеет очень большое значение для разработки программ персонализированной профилактики и выбора оптимального лечения. Большую практическую ценность представляет исследование полиморфных маркёров генов-кандидатов жирового и углеводного обмена, учитывая региональные и ¬этнические особенности.

Цель. Изучение ассоциации полиморфизмов генов FTO, PPARG и PPARGC1A с риском развития сахарного диабета 2-го типа и предиабетических состояний у жителей Республики Татарстан.

Материал и методы исследования. Проведено наблюдательное одномоментное одноцентровое контролируемое исследование с участием пациентов с различными нарушениями углеводного обмена: предиабетом (n=138) и подтверждённым диагнозом «сахарный диабет 2-го типа» (n=134). Проведён молекулярно-генетический анализ полиморфизмов rs9939609 гена FTO, rs8192678 гена PPARGC1A и rs1801282 гена PPARG методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Распределение генотипов и аллелей пациентов в исследуемых группах сравнивали с российской популяцией. Статистическая обработка данных включала непараметрический корреляционный анализ по Спирмену, вычисление критериев ¬Стьюдента и χ2, показателей «отношение шансов», средних арифметических значений и их стандартных отклонений с использованием программы GraphPad InStat.

Результаты. Аллель A полиморфизма rs9939609 гена FTO увеличивает риск развития сахарного диабета 2-го типа и ранних нарушений углеводного обмена (отношение шансов 2,73, p=0,00007 и отношение шансов 4,17, p=0,00002 соответственно). Генотип GG полиморфизма rs1801282 гена PPARG ассоциирован с ¬риском развития сахарного диабета 2-го типа (отношение шансов 2,77, p=0,02).

Вывод. Получена ожидаемая ассоциация полиморфного маркёра rs9939609 FTO, определяющего развитие инсулинорезистентности, с развитием сахарного диабета 2-го типа и наличием ранних нарушений углеводного обмена.

Полный текст

Актуальность

В последние десятилетия нарушения углеводного обмена и сахарный диабет 2-го типа (СД2) приобрели характер стремительно распространяющейся пандемии XXI века как в развитых, так и в развивающихся странах, что стало глобальной медицинской и социально-экономической проблемой. Всемирная организация здравоохранения в своём первом глобальном докладе о ситуации в области неинфекционных заболеваний от 2010 г. охарактеризовала данную проблему как одну из наиболее опасных неинфекционных эпидемий XXI века наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, онкологическими заболеваниями и хронической обструктивной болезнью лёгких [1].

Распространённость сахарного диабета ежегодно увеличивается во всех странах мира, включая и Российскую Федерацию, преимущественно за счёт СД2 [2, 3]. Согласно данным Международной диабетической ассоциации на 2019 г., численность больных сахарным диабетом в возрасте от 20 до 79 лет в мире достигла 463 млн человек. На долю СД2 приходится до 90% всех случаев заболевания. Общемировая распространённость нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) у людей того же возраста составляет 7,5%, что на 0,8% больше, чем в 2015 г. В соответствии с прогнозами экспертов, к 2045 г. это количество вырастет до 8,6%, что составит 548,4 млн человек [2, 4].

По результатам исследования NATION, распространённость предиабета среди взрослого населения Российской Федерации составляет 19,3%, что соответствует более чем 20 млн случаев. Были показаны ассоциации как предиабетических состояний, так и СД2 с возрастом и повышением массы тела [5]. Исследование DECODE назвало НТГ значительным фактором риска макро- и микрососудистых осложнений и смерти от них [6].

В настоящее время существует масса доказательств того, что генетические факторы играют важную роль в развитии СД2 [7]. Представляется актуальным исследование ассоциаций полиморфных маркёров генов, участвующих в обмене углеводов и определяющих развитие предиабетических состояний и СД2. Не вызывает сомнений, что генетическая составляющая развития инсулинорезистентности складывается из взаимодействия аллелей целого ряда генетических маркёров [8]. Проведение молекулярно-генетических исследований для обнаружения предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям имеет существенное значение в вопросах разработки программ персонализированной профилактики и лечения.

До 2011 г. было идентифицировано около 40 связанных с сахарным диабетом генов [9–11]. На сегодняшний день описано уже более 700 генетических вариантов [12]. Однако неизвестно генетическое влияние на риск возникновения разных вариантов предиабета. К примеру, обнаружено, что 9 однонуклеотидных полиморфизмов, ранее ассоциированных с СД2, вызывают повышенный риск НТГ у женщин и людей с ожирением, в то время как у мужчин без ожирения такой взаимосвязи выявлено не было [13].

Другое исследование DELIGHT продемонстрировало, что всего 6 из 41 изученного полиморфизма генов, ассоциированных с СД2, также могут быть связаны с предиабетом [14]. Так, полиморфизмы генов TCF7L2, FTO и PPARG подобных взаимосвязей с НТГ не показали, а некоторые полиморфизмы генов (NOTCH2 и др.) даже были связаны со сниженным риском заболевания [14]. X. Pei и соавт. в своём исследовании [15] предположили, что полиморфизмы гена PPARGC1A не связаны с нарушенной гликемией натощак или СД2. В исследовании, проведённом рядом авторов (Birgit-Christiane Zyriax et al.), взаимосвязи гена FTO и предиабета выявлено также не было [14]. В другом крупном популяционном исследовании показано, что в общей сложности 20 однонуклеотидных полиморфизмов были значимо ассоциированы с предиабетом [16].

Очевидно, что необходимы проспективные исследования, чтобы подтвердить эти выводы и продемонстрировать прогностическую ценность этих генетических вариантов для риска развития предиабета.

Полногеномные исследования ассоциации (GWAS) выявили генетическую гетерогенность сахарного диабета и обнаружили, что представители определённых этнических групп имеют более высокие шансы развития СД2 [17]. По этой причине не представляется корректным осуществлять прямую экстраполяцию накопленных результатов на другую выборку. Это обосновывает актуальность изучения ассоциаций этих полиморфных маркёров с нарушениями углеводного обмена у людей, проживающих в Республике Татарстан, несмотря на разнородность данного региона по этническому составу.

Цель

Изучить молекулярно-генетические ассоциации полиморфизмов rs9939609 гена FTO, rs180128 гена PPARG, rs8192678 гена PPARGC1A с развитием СД2 и предиабетических состояний у жителей Республики Татарстан.

Материал и методы исследования

Проведено одномоментное одноцентровое контролируемое исследование с участием пациентов с различными нарушениями углеводного обмена. Исследование выполняли с сентября 2016 г. по май 2018 г. на базе ГАУЗ «Городская поликлиника №18» г. Казани. Проведение молекулярно-генетических методов исследования происходило на базе Центральной научно-­исследовательской лаборатории Казанского государственного медицинского университета. В работе приняли участие 272 пациента — жителя Республики Татарстан (79% женщин и 21% мужчин) в возрасте от 22 до 79 лет.

Из общего числа исследуемых было выделено две группы — пациенты с предиабетом (n=138) и пациенты с подтверждённым диагнозом СД2 (n=134) [18]. Группу пациентов с предибетом составили пациенты с НТГ и нарушенной гликемией натощак.

Критерии включения: пациенты старше 18 лет с однократной гипергликемией в анамнезе и наличием, по крайней мере, одного из факторов риска СД2 (избыточная масса тела или ожирение по висцеральному типу, отягощённая наследственность по СД2, гестационный сахарный диабет и/или рождение крупного плода в анамнезе, предиабет в анамнезе) либо с подтверждённым диагнозом нарушенной гликемии натощак, НТГ или СД2 [18].

Критериями невключения в исследование были клиническая картина острой декомпенсации углеводного обмена, острые сердечно-­сосудистые катастрофы в течение последнего месяца, алкогольная и/или наркотическая зависимость, наличие психических расстройств, беременность и лактационный период.

Всем пациентам с факторами риска и без подтверждённого ранее диагноза СД2 был проведён пероральный тест толерантности к глюкозе. Оценивали антропометрические показатели: рост, массу тела, индекс массы тела (индекс массы тела, индекс Кетле II), окружность бёдер и талии, на основании которых вычисляли соотношение окружность талии/окружность бёдер.

Биохимический анализ включал исследование уровня глюкозы в плазме крови, а также анализ уровня триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови. Дальнейшие анализы проводили с помощью биохимического анализатора Architect c4000 (Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL, USA), используя стандартные наборы реактивов производителя. Определение уровня инсулина, С-пептида, лептина осуществляли на анализаторе MagPix (Luminex Corporation, США) в соответствии с прилагаемой инструкцией по применению к комплекту реагентов Human Diabetes (Cat. No. HDIAB-34K-PMX5).

Для генетического исследования использовали дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) из ранее выделенных лейкоцитов крови сорбентным методом с применением набора реагентов «АмплиПрайм ДНК-сорб-В» (ИнтерЛабСервис, Россия). Молекулярно-генетический анализ по исследуемым локусам rs9939609 и rs8192678 генов FTO и PPARGC1A соответственно проводили с использованием аллель-специфичной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на амплификаторе CFX-96 (Bio-Rad Laboratories, США) с помощью коммерческих наборов реагентов (Тестген, Россия). Генотипирование полиморфизма rs1801282 гена PPARG осуществляли на амплификаторе Rotor-Gene Q5 Plex (Qiagen, Германия) с использованием наборов реагентов (Синтол, Россия). Распределение генотипов и аллелей пациентов в исследуемых группах сравнивали с условно здоровыми людьми российской популяции (контроль): n=1664 для полиморфизма rs9939609 гена FTO, n=1321 для полиморфизма rs180128 гена PPARG, n=264 для полиморфизма rs8192678 гена PPARGC1A.

Статистическая обработка данных проведена с использованием программ GraphPad InStat, Microsoft Excel 2007, она включала методы описательной и сравнительной статистики. Анализ значимости различий в распределении частот аллелей и генотипов исследуемых выборок и проверка соответствия равновесию Харди–Вайнберга осуществлены с использованием критерия χ2. При описании подчиняющихся нормальному распределению количественных данных рассчитывали средние арифметические значения (M) и их стандартные отклонения (SD). Для оценки достоверности различий между ними применяли критерий Стьюдента, для определения взаимосвязи количественных величин — непараметрический корреляционный анализ по Спирмену. Статистическую значимость результатов признавали при p <0,05. Показатель «отношение шансов» (ОШ) служил для оценки относительного риска развития заболевания.

Организация и проведение данной работы осуществлены в соответствии с положениями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России (выписка из протокола заседания №10 от 22 декабря 2015 г.).

Результаты

Для детальной характеристики пациентов и оценки значимости различий анализируемых выборок по антропометрическим данным и уровню показателей липидного и углеводного обмена было проведено сравнение средних значений по непарному t-тесту (табл. 1). Группа пациентов с СД2 была старше группы участников исследования с предиабетом, а также отличалась повышением уровня триглицеридов, С-пептида и инсулина, что указывает на развитие выраженной инсулинорезистентности. Кроме этого, у больных сахарным диабетом отмечают тенденцию к увеличению антропометрических показателей, повышению уровня атерогенных липопротеидов (ЛПНП). Чаще отягощённая по нарушениям углеводного обмена наследственность встречалась у больных с манифестным СД2 (р=0,086).

 

Таблица 1. Характеристика исследуемых групп

Параметры

Предиабет (n=138)

СД2 (n=134)

p

Возраст, годы

54,44±14,9

58,62±9,7

0,008

Отягощённый семейный анамнез по СД2

0,33±0,5

0,47±0,5

0,086

Индекс массы тела, кг/м2

31,42±5,6

32,38±4,9

0,145

Окружность талии, см

103,83±12,8

106,73±12,1

0,093

Окружность бёдер, см

112,71±11,6

113,76±10,5

0,496

Окружность талии/окружность бёдер

0,92±0,07

0,94±0,06

0,054

Триглицериды, ммоль/л

1,49±0,8

2,08±1,0

0,000025

Общий холестерин, ммоль/л

6,19±1,9

6,07±1,4

0,607

ЛПВП, ммоль/л

1,77±0,6

1,92±0,8

0,129

ЛПНП, ммоль/л

2,91±1,0

3,20±1,0

0,063

C-пептид, пг/мл

850,96±536,1

1146,49±503,2

0,005

Инсулин, пг/мл

367,51±220,4

504,38±250,1

0,003

Лептин, пг/мл

11260,46±9569,4

12217±9444,8

0,609

Примечание: СД2 — сахарный диабет 2-го типа; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности.

 

Изучение частот генотипов показало, что для всех исследуемых генетических маркёров распределение генотипов в контрольных группах и выборках больных соответствовало равновесию Харди–Вайнберга (p >0,05).

Анализ ассоциации полиморфизмов rs9939609 гена FTO, rs180128 гена PPARG, rs8192678 гена PPARGC1A с риском развития СД2 и предиабета продемонстрирован в табл. 2. Частота генотипа АА полиморфизма rs9939609 гена FTO в группе СД2 отличалась от контрольной выборки: 30,1% против 14,5%; р=0,00008. Риск развития СД2 при оценке доминантной модели наследования увеличивается у носителей аллеля А (ОШ=2,73, p=0,00007).

 

Таблица 2. Ассоциация полиморфизмов rs9939609 гена FTO, rs180128 гена PPARG, rs8192678 гена PPARGC1A с ­развитием сахарного диабета 2-го типа (СД2) и предиабетическими состояниями

Полиморфизмы генов

СД2*, n/% (n=134)

Предиабет**, n/% (n=138)

Группа контроля, n/%

ОШ
(95% ДИ)*

χ2*

р*

ОШ
(95% ДИ)**

χ2**

р**

FTO

rs9939609

T

120/45,1

96/36,1

1979/63,3

0,48
(0,37–0,61)

34,24

0,00001

0,33 (0,25–0,43)

76,21

0,00004

A

146/54,9

170/63,9

1149/36,7

2,10 (1,63–2,70)

3,05 (2,35–3,96)

TT

27/20,3

19/14,3

641/41,0

0,37 (0,24–0,57)

33,11

0,00008

0,24 (0,15–0,39)

78,91

0,000003

TA

66/49,6

58/43,6

697/44,6

1,23 (0,86–1,75)

0,96 (0,67–1,37)

AA

40/30,1

56/42,1

226/14,5

2,55 (1,71–3,79)

4,31 (2,97–6,25)

PPARG

rs180128

C

216/81,8

235/85,8

2225/84,2

0,84 (0,61–1,17)

1,03

0,33

1,13 (0,79–1,61)

0,45

0,54

G

48/18,2

39/14,2

417/15,8

1,19 (0,85–1,65)

0,89 (0,62–1,26)

CC

93/70,5

102/74,5

938/71,0

0,97 (0,66–1,44)

7,94

0,02

1,19 (0,80–1,78)

0,95

0,62

CG

30/22,7

31/22,6

349/26,4

0,82 (0,54–1,25)

0,81 (0,54–1,24)

GG

9/6,8

4/2,9

34/2,6

2,77 (1,30–5,91)

1,14 (0,40–3,26)

PPARGC1A

rs8192678

С

193/73,7

202/74,3

377/71,4

1,12 (0,80–1,56)

0,45

0,56

1,16 (0,83–1,61)

0,74

0,41

Т

69/26,3

70/25,7

151/28,6

0,89 (0,64–1,25)

0,87 (0,62–1,20)

СС

74/56,5

77/56,6

139/52,7

1,17 (0,77–1,78)

0,52

0,77

1,17 (0,77–1,78)

0,68

0,71

СТ

45/34,3

48/35,3

99/37,5

0,87 (0,56–1,35)

0,91 (0,59–1,40)

ТТ

12/9,2

11/8,1

26/9,8

0,92 (0,45–1,89)

0,81 (0,39–1,68)

Примечание: ОШ (95% ДИ) — отношение шансов с границами 95% доверительного интервала; *сравнительный анализ частот аллелей и генотипов изучаемых генов у пациентов с СД2 и группы контроля; **сравнительный анализ частот аллелей и генотипов изучаемых генов у пациентов с предиабетом и группы контроля.

 

При изучении распределения частоты генотипа GG полиморфизма rs180128 гена PPARG была отмечена статистически значимая разница: 6,8% в группе СД2 против 2,6% контрольной группы (p=0,02). Анализ рецессивной модели наследования показал, что носительство генотипа GG полиморфизма rs180128 гена PPARG в 2,7 раза повышает риск развития СД2 по сравнению с носительством аллеля С (р=0,006). Аллель С в свою очередь оказывает протективное действие в отношении развития СД2.

Распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра rs8192678 гена PPARGC1A в исследуемых и контрольной группах не различались, что свидетельствует об отсутствии ассоциации данного генетического варианта с развитием СД2 в изученной нами выборке.

Генотип AA полиморфизма rs9939609 гена FTO чаще встречался в группе предиабета относительно контрольной группы — 42,1% против 14,5% (ОШ=4,31; p=0,000003). При рассмотрении доминантной модели наследования носительство аллеля А увеличивает риск развития предиабета (ОШ=4,17; p=0,00002). Таким образом, наличие аллеля T, особенно у гомозигот TT, полиморфизма rs9939609 гена FTO снижает вероятность развития предиабета.

При оценке распределения частот генотипов и аллелей полиморфизмов rs180128 гена PPARG и rs8192678 гена PPARGC1A статистически значимых ассоциаций с развитием предиабетических состояний не оказалось (p >0,05).

Сравнение биохимических и гормональных параметров в зависимости от результатов генотипирования представлено в табл. 3. Пациенты с генотипом GG полиморфизма rs180128 гена PPARG в группе предиабета имели более высокие уровни ЛПНП (р=0,0374). Сравнительный анализ других изучаемых полиморфизмов с лабораторными показателями статистически значимых ассоциаций не показал (p >0,05).

 

Таблица 3. Лабораторные показатели при различных генотипах полиморфных маркёров rs9939609 гена FTO, rs180128 гена PPARG, rs8192678 гена PPARGC1A

Параметры

Группа

PPARG (n=269)

PPARGС1A (n=267)

FTO (n=266)

CC (n=195)

CG (n=61)

GG (n=13)

CC (n=151)

CT (n=93)

TT (n=23)

TT (n=46)

TA (n=124)

AA (n=96)

Триглицериды, ммоль/л

СД2

2,3±0,1

1,7±0,1

1,8±0,3

2,1±0,2

2,1±0,2

2,0±0,1

2,2±0,3

2,2±0,2

1,9±0,1

Предиабет

1,6±0,1

1,3±0,1

1,3±0,5

1,4±0,1

1,45±0,1

2,0±0,2

1,4±0,2

1,6±0,1

1,4±0,1

Общий холестерин, ммоль/л

СД2

6,2±0,2

5,8±0,3

6,3±0,4

6,1±0,2

5,9±0,2

6,4±0,7

6,9±0,4

6,0±0,2

5,7±0,2

Предиабет

6,3±0,2

5,9±0,4

5,7±0,1

6,3±0,3

5,9±0,3

6,4±0,5

5,7±0,4

6,6±0,4

5,9±0,3

ЛПВП, ммоль/л

СД2

1,9±0,1

1,9±0,2

1,89±0,2

1,9±0,1

2,0±0,2

1,9±0,2

2,1±0,3

1,9±0,1

1,8±0,1

Предиабет

1,8±0,1

1,6±0,1

1,7±0,4

1,8±0,1

1,7±0,1

1,8±0,1

1,7±0,1

1,9±0,1

1,7±0,1

ЛПНП, ммоль/л

СД2

3,3±0,2

3,1±0,2

3,1±0,3

3,3±0,2

3,0±0,2

3,3±0,5

3,7±0,4

3,1±0,2

3,2±0,2

Предиабет

3,0±0,1

2,5±0,2

3,7±0,3

3,0±0,1

2,6±0,1

3,4±0,3

3,0±0,2

3,0±0,1

2,8±0,2

C-пептид, пг/мл

СД2

1150±105

1121±207

1206±163

1200±125

1222±135

694±173

1042±181

1130±109

1227±194

Предиабет

832±51

931±125

626±261

832±62

830±87

1068±167

928±119

910±76

774±78

Инсулин, пг/мл

СД2

537±56

447±76

348±36

510±70

534±60

393±48

500±106

467±64

562±76

Предиабет

354±23

419±46

280±111

371±27

364±38

360±58

377±51

354±28

381±38

Лептин, пг/мл

СД2

14501±2106

7100±1706

6407±4965

11643±2682

13697±2277

10731±1898

10500±1607

11875±2679

13652±3035

Предиабет

10468±954

13322±1995

14386±5853

10768±1110

11221±1452

14787±3711

8561±1498

11728±1352

12049±1475

Примечание: СД2 — сахарный диабет 2-го типа; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ЛПНП — липопротеиды низкой плотности.

 

Обсуждение

Появление GWAS, в которых возможно одномоментное генотипирование сотен тысяч однонуклеотидных полиморфизмов, позволило выявить гены, связанные с развитием различных нарушений углеводного обмена и СД2 в частности [19]. Один из генов, ассоциированных с избыточной массой тела, — ген FTO, связанный с жировой массой и ожирением. Он расположен на длинном плече 16-й хромосомы (16q12.2) и кодирует фермент FTO, вовлечённый в энергетический обмен и метаболизм клеток организма. Несмотря на то обстоятельство, что в последнее время количество исследований, посвящённых ассоциации гена FTO с нарушениями жирового и углеводного обменов, значительно увеличилось, каким образом реализуется эта взаимосвязь в российской популяции — до конца не изучено.

Распространённость аллеля А достаточно высокая, он встречается приблизительно у 41% представителей европейской популяции [20]. Данная цифра практически совпадает с результатами, полученными другими российскими исследователями, изучавшими частоту аллеля А в Свердловской и Московской областях и других городах России [21, 22].

В нашей работе методом случай-контроль проведён анализ ассоциации полиморфизма rs9939609 гена FTO с нарушениями углеводного обмена. В результате распространённость мутантного аллеля А у больных СД2 составляет 54,9%, что сопоставимо с ранее опубликованными данными на различных выборках изученных стран.

В нашем исследовании была показана ассоциация полиморфизма гена FTO с развитием СД2 и ранних нарушений углеводного обмена, что согласуется с большим количеством работ зарубежных и отечественных авторов. Работа учёных из Объединённых Арабских Эмиратов обнаружила подобную связь полиморфизма rs9939609 гена FTO с НТГ и нарушением гликемии натощак среди их популяции [23].

В целом восприимчивость к СД2 может быть опосредована влиянием на индекс массы тела [24, 25], что с некоторой вероятностью актуально и для нашей работы. Однако нельзя делать точных заключений, учитывая, что нашу выборку составляли люди с избыточной массой тела и ожирением.

Ген PPARG, кодирующий γ-рецептор, акти­вируемый пероксисомными пролифераторами (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), расположен на коротком плече 3-й хромосомы (3р25). Продукт гена играет ключевую роль в дифференцировке адипоцитов и экспрессии генов, вовлечённых в адипогенез, углеводный и жировой обмен, сигнальный путь инсулина [26].

Литературные данные в отношении полиморфизма rs1801282 гена PPARG и его связи с нарушениями углеводного обмена довольно противоречивы и неоднозначны. Опубликованные к настоящему времени результаты исследований ассоциации rs1801282 гена PPARG демонстрируют либо связь с риском развития СД2, либо протективный эффект, либо ­отсутствие связи [11].

Распространённость аллеля C в разных популяциях довольно высока и варьирует в пределах 79–99% [27]. Бондарь и соавт. [28] провели сравнительный анализ, оценивающий распределение частот аллелей и генотипов гена PPARG в различных популяциях без нарушений углеводного обмена. Авторы показали, что практически для всех исследованных популяций также характерно преобладание генотипа CС. Для жителей Новосибирской области без нарушений углеводного обмена распределения частот аллелей и генотипов гена PPARG соответствовало европейской популяции.

Как известно, диабетогенное воздействие варианта PPARG rs1801282 опосредовано повышенной транскрипционной активностью PPAR-γ2, что приводит к повышенной экспрессии специфических для адипоцитов генов, участвующих в накоплении липидов и дифференцировке адипоцитов. В конечном итоге увеличение массы жировой ткани приводит к снижению чувствительности к инсулину [26].

В настоящем исследовании, проведённом на российской популяции жителей Татарстана, мы получили противоречивые результаты: генотип GG полиморфизма rs1801282 гена PPARG чаще всего встречался в группе пациентов с СД2, что подтверждается небольшим рядом исследований на популяциях Испании и Индии [29, 30]. Возможно, что данная ассоциация редкой частоты генотипа GG полиморфизма rs1801282 гена PPARG в группе СД2 получена в связи с малым количеством исследуемых пациентов Республики Татарстан [31].

В отношении влияния на развитие предиабетических состояний значимой ассоциации rs1801282 гена PPARG с ними не оказалось, что согласуется с результатами, полученными в ­немецком исследовании DELIGHT [14].

Ген PPARGC1A, кодирующий белок-коактиватор 1α-рецептора активатора пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha), локализуется на 4-й хромосоме (4p15.1) и выступает в качестве регулятора метаболизма адипоцитов, скелетных мышц и печени. Не совсем ясно, каков точный механизм влияния полиморфизма rs8192678 гена PPARGC1A, но есть предположение, что он может влиять на чувствительность периферических тканей к инсулину [32]. Ряд крупных метаанализов показал связь данного полиморфизма с развитием СД2 в общей популяции. Однако при детальном анализе подгрупп в некоторых этнических группах этой ассоциации уже не выявлено [33], что согласуется с нашими результатами для жителей Республики Татарстан.

В настоящем исследовании мы обнаружили, что люди с генотипом GG полиморфизма rs180128 гена PPARG в группе предиабета имели более высокие значения ЛПНП. Хотя некоторые европейские популяционные исследование показали, что люди с генотипом GG гена PPARG, наоборот, имели более высокие уровни ЛПВП и более низкие уровни триглицеридов [26], результаты французского исследования согласуются с нашими [34]. Отсутствие ассоциации генотипа GG с ЛПВП и триглицеридами в нашем исследовании можно объяснить низкой частотой генотипа GG (2,9%), наблюдаемой в нашей выборке пациентов, а также влиянием других факторов, таких как этническая принадлежность и особенности питания. В настоящее время исследуемая популяция относительно небольшая, поэтому результат может иметь низкую статистическую мощность. Необходимы дальнейшие исследования полиморфизма rs180128 гена PPARG на большем количестве испытуемых.

В целом развитие СД2 во многом зависит от воздействия факторов окружающей среды, возможно, и в большей степени, чем от генетической детерминированности [35]. Наличие генетического риска не всегда гарантирует развитие СД2, так же как и его отсутствие не защищает от заболевания.

Выводы

  1. Аллель A и генотип AA полиморфизма rs9939609 гена FTO показали значимую ассоциацию с сахарным диабетом 2-го типа и предиабетическими состояниями у жителей Республики Татарстан.
  2. Генотип GG полиморфизма rs1801282 гена PPARG ассоциирован с риском развития сахарного диабета 2-го типа у жителей Республики Татарстан.
  3. Ассоциаций полиморфизма rs8192678 гена PPARGC1A с развитием нарушений углеводного обмена выявлено не было.

 

Участие авторов. К.Б.Х. и Е.А.С. — обзор литературы и проведение исследования; Е.А.С., Е.В.В., К.Б.Х., Т.А.К. и Э.С.Е. — сбор, анализ результатов, написание текста; Ф.В.В. и И.И.А. — руководство работой, формулировка концепции и дизайна исследования, редактирование окончательного варианта рукописи.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной ­статье.
Благодарности. Авторы выражают благодарность коллективу ЦНИЛ Казанского ГМУ за содействие в выполнении работы, помощь в организации лабораторной части исследования, ценные советы в вопросах проведения экспериментов.

×

Об авторах

Фарида Вадутовна Валеева

Казанский государственный медицинский университет

Email: val_farida@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6000-8002
SPIN-код: 2082-3980
ResearcherId: X-5363-2019

докт. мед. наук, проф., зав. каф., каф. эндокринологии

Россия, г. Казань, Россия

Камиля Булатовна Хасанова

Казанский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: kamilya_khasanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1825-487X
SPIN-код: 9494-9940
ResearcherId: X-8667-2019

ассистент, каф. эндокринологии

Россия, г. Казань, Россия

Елизавета Алексеевна Созинова

Республиканский клинический онкологический диспансер

Email: sozinova.liza@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7010-8688

врач клинической лабораторной диагностики

Россия, г. Казань, Россия

Татьяна Александровна Киселева

Казанский государственный медицинский университет

Email: tattiana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8959-093X
SPIN-код: 8159-0120
ResearcherId: X-8889-2019

канд. мед. наук, доц., каф. эндокринологии

Россия, г. Казань, Россия

Елена Валерьевна Валеева

Казанский государственный медицинский университет; Республиканский клинический онкологический диспансер; Казанский Федеральный (Приволжский) университет

Email: vevaleeva@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-7080-3878

м.н.с., отдел молекулярной генетики, центральная научно-исследовательская лаборатория; ассистент, каф. биохимии, биотехнологии и фармакологии

Россия, г. Казань, Россия; г. Казань, Россия; г. Казань, Россия

Эмилия Сергеевна Егорова

Kazan State Medical University

Email: jastspring@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6210-4660

м.н.с., отдел молекулярной генетики, центральная научно-исследовательская лаборатория

Россия, Kazan, Russia

Ильдус Ильясович Ахметов

Казанский государственный медицинский университет

Email: genoterra@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6335-4020

докт. мед. наук, с.н.с., отдел молекулярной генетики, центральная научно-исследовательская лаборатория

Россия, г. Казань, Россия

Список литературы

  1. World Health Organization (WHO). Global status report on noncommunicable diseases 2010. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2011. https://www.who.int/nmh/publications/ncd_report_full_en.pdf (access date: 01.08.2021).
  2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 9th ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2019. https://diabetesatlas.org/upload/resources/material/20200302_133351_IDFATLAS9e-final-web.pdf (access date: 01.08.2021).
  3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета. Сахарный диабет. 2017;20(1):13–41. doi: 10.14341/DM8664.
  4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., Исаков М.А., Железнякова А.В. Атлас регистра сахарного диабета Российской Федерации. Статус 2018 г. Сахарный диабет. 2019;22(2S):4–61. doi: 10.14341/DM12208.
  5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространённость сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION). Сахарный диабет. 2016;19(2):104–112. doi: 10.14341/DM2004116-17.
  6. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and ADA diagnostic criteria. The DECODE study group. Lancet. 1999; 354(9179):617–621. doi: 10.1016/S0140-6736(98)12131-1.
  7. Park KS. The search for genetic risk factors of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab J. 2011;35(1):12–22. doi: 10.4093/dmj.2011.35.1.12.
  8. Ingelsson E, McCarthy MI. Human genetics of obesity and type 2 diabetes mellitus: Past, present, and future. Circ Genom Precis Med. 2018;11(6):e002090. doi: 10.1161/CIRCGEN.118.002090.
  9. Herder C, Roden M. Genetics of type 2 diabetes: pathophysiologic and clinical relevance. Eur J Clin Invest. 2011;41(6):679–692. doi: 10.1111/j.1365-2362.2010.02454.x.
  10. McCarthy MI. Genomics, type 2 diabetes, and obesity. N Engl J Med. 2010;363(24):2339–2350. doi: 10.1056/NEJMra0906948.
  11. Ali O. Genetics of type 2 diabetes. World J Diabetes. 2013;4(4):114–123. doi: 10.4239/wjd.v4.i4.114.
  12. Vujkovic M, Keaton JM, Lynch JA, Miller DR, Zhou J, Tcheandjieu C, Huffman JE, Assimes TL, Lorenz K, Zhu X, Hilliard AT, Judy RL, Huang J, Lee KM, Klarin D, Pyarajan S, Danesh J, Melander O, Rasheed A, Mallick NH, Hameed S, Qureshi IH, Afzal MN, Malik U, Jalal A, Abbas S, Sheng X, Gao L, Kaestner KH, Susztak K, Sun YV, DuVall SL, Cho K, Lee JS, Gaziano JM, Phillips LS, Meigs JB, Reaven PD, Wilson PW, Edwards TL, Rader DJ, Damrauer SM, O'Donnell CJ, Tsao PS; HPAP Consortium; Regeneron Genetics Center; VA Million Veteran Program; Chang KM, Voight BF, Saleheen D. Discovery of 318 new risk loci for type 2 diabetes and related vascular outcomes among 1.4 million participants in a multi-ancestry meta-analysis. Nat Genet. 2020;52(7):680–691. doi: 10.1038/s41588-020-0637-y.
  13. Linder K, Wagner R, Hatziagelaki E, Ketterer C, Heni M, Machicao F, Stefan N, Staiger H, Häring HU, Fritsche A. Allele summation of diabetes risk genes predicts impaired glucose tolerance in female and obese indivi¬duals. PLoS One. 2012;7(6):e38224. doi: 10.1371/journal.pone.0038224.
  14. Zyriax BC, Salazar R, Hoeppner W, Vettorazzi E, Herder C, Windler E. The association of genetic markers for type 2 diabetes with prediabetic status — cross-sectional data of a diabetes prevention trial. PLoS One. 2013;8(9):e75807. doi: 10.1371/journal.pone.0075807.
  15. Pei X, Liu L, Cai J, Wei W, Shen Y, Wang Y, Chen Y, Sun P, Imam MU, Ping Z, Fu X. Haplotype-based interaction of the PPARGC1A and UCP1 genes is associated with impaired fasting glucose or type 2 diabetes mellitus. Medicine (Baltimore). 2017;96(23):e6941. doi: 10.1097/D.0000000000006941.
  16. Choi JW, Moon S, Jang EJ, Lee CH, Park JS. Association of prediabetes-associated single nucleotide polymorphisms with microalbuminuria. PLoS One. 2017;12(2):e0171367. doi: 10.1371/journal.pone.0171367.
  17. Fazli GS, Moineddin R, Bierman AS, Booth GL. Ethnic variation in the conversion of prediabetes to diabetes among immigrant populations relative to Canadian-born residents: a population-based cohort study. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1):e000907. doi: 10.1136/bmjdrc-2019-000907.
  18. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 10-й выпуск. Сахарный диабет. 2021;24(S1):1–221. doi: 10.14341/DM12802.
  19. Wheeler E, Barroso I. Genome-wide association stu¬dies and type 2 diabetes. Brief Funct Genomics. 2011;10(2):52–60. doi: 10.1093/bfgp/elr008.
  20. Hunt SE, McLaren W, Gil L, Thormann A, Schuilenburg H, Sheppard D, Parton A, Armean IM, Trevanion SJ, Flicek P, Cunningham F. Ensembl variation resources. Database. 2018;2018:bay119. doi: 10.1093/database/bay119.
  21. Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В., Анохина О.В., Тутельян В.А. Изучение полиморфизма rs 9939609 гена FTO у населения Свердловской области. Вопросы питания. 2012;81(5):28–32. EDN: PJQZHH.
  22. Хромова Н.В., Ротарь О.П., Ерина А.М., Шавшин Д.А., Алексеева Н.П., Костарева А.А., Конради А.О., Шляхто Е.В. Взаимосвязь rs9939609 полиморфизма гена FTO с метаболическим синдромом и его компонентами в Российской популяции. Артериальная гипертензия. 2013;19(4):311–319. doi: 10.18705/1607-419X-2013-19-4-311-319.
  23. Saber-Ayad M, Manzoor S, El-Serafi A, Mahmoud I, Hammoudeh S, Rani A, Abusnana S, Sulaiman N. The FTO rs9939609 “A” allele is associated with impaired fasting glucose and insulin resistance in Emirati population. Gene. 2018;681:93–98. doi: 10.1016/j.gene.h.09.053.
  24. Ioannidis JP, Patsopoulos NA, Evangelou E. Heterogeneity in meta-analyses of genome-wide association investigations. PLoS One. 2007;2(9):e841. doi: 10.1371/journal.pone.0000841.
  25. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, Zeggini E, Freathy RM, Lindgren CM, Perry JR, Elliott KS, Lango H, Rayner NW, Shields B, Harries LW, Barrett JC, Ellard S, Groves CJ, Knight B, Patch AM, Ness AR, Ebrahim S, Lawlor DA, Ring SM, Ben-Shlomo Y, Jarvelin MR, So¬vio U, Bennett AJ, Mel-zer D, Ferrucci L, Loos RJ, Barroso I, Wareham NJ, Karpe F, Owen KR, Cardon LR, Wal¬ker M, Hitman GA, Palmer CN, Doney AS, Morris AD, Smith GD, Hattersley AT, McCarthy MI. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science. 2007;316(5826):889–894. doi: 10.1126/science.1141634.
  26. Deeb SS, Fajas L, Nemoto M, Pihlajamäki J, Mykkänen L, Kuusisto J, Laakso M, Fujimoto W, Auwerx J. A ¬Pro12Ala substitution in PPARγ2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nat Genet. 1998;20(3):284–287. doi: 10.1038/3099.
  27. Кайдашев И.П., Расин А.М., Шлыкова О.А., Горбась И.М., Смирнова И.П., Петрушов А.В., Расин М.С. Частота Про 12Ала полиморфизма гена PPARγ2 в украинской популяции и его возможная связь с развитием метаболического синдрома. Цитология и генетика. 2007;41(5):43–47. doi: 10.3103/0095452707050076.
  28. Бондарь И.А., Филипенко М.Л., Шабельникова О.Ю., Соколова Е.А. Ассоциация полиморфного маркёра RS1801282 гена PPARG PRO12ALA с сахарным диабетом 2-го типа в Новосибирской области и других популяциях. Сибирский медицинский журнал (Томск). 2014;29(2):75–78. doi: 10.29001/2073-8552-2014-29-2-75-78.
  29. González-Sánchez JL, Serrano Ríos M, Fernández Perez C, Laakso M, Martínez Larrad MT. Effect of the Pro12Ala polymorphism of the peroxisome proliferator-activa¬ted receptor gamma-2 gene on adiposity, insulin sensitivity and lipid profile in the Spanish population. Eur J Endocrinol. 2002;147(4):495–501. doi: 10.1530/eje.0.1470495.
  30. Bhatt SP, Misra A, Sharma M, Luthra K, Guleria R, Pandey RM, Vikram NK. Ala/Ala genotype of Pro12Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor-γ2 gene is associated with obesity and insulin resistance in Asian Indians. Diabetes Technol Ther. 2012;14(9):828–834. doi: 10.1089/dia.2011.0277.
  31. Низамутдинов И.И., Коростин Д.О., Ильинс¬кий В.В., Ракитько А.С. Критерии отбора генетических маркёров для анализа предрасположенности к многофакторным фенотипическим особенностям. Вестник РГМУ. 2016;(6):25–32. doi: 10.24075/brsmu.2016-06-05.
  32. Soyal S, Krempler F, Oberkofler H, Patsch W. PGC-1alpha: a potent transcriptional cofactor involved in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetologia. 2006;49(7):1477–1488. doi: 10.1007/s00125-006-0268-6.
  33. Yang Y, Mo X, Chen S, Lu X, Gu D. Association of peroxisome proliferator‐activated receptor gamma coactivator 1 alpha (PPARGC1A) gene polymorphisms and type 2 diabetes mellitus: a meta‐analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27:177–184. doi: 10.1002/dmrr.1158.
  34. Meirhaeghe A, Fajas L, Helbecque N, Cottel D, Auwerx J, Deeb SS, Amouyel P. Impact of the peroxisome proliferator activated receptor gamma2 Pro12Ala polymorphism on adiposity, lipids and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;24(2):195–199. doi: 10.1038/sj.ijo.0801112.
  35. Глобальный доклад по диабету. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/275388/9789244565254-rus.pdf (дата обращения: 14.06.2021).

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2022


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 75008 от 01.02.2019.