Nibufin is a new cholinomimetic drug

Abstract

Nibufin synthesized in the laboratory of organic chemistry named after acad. AE Arbuzov Kazan Chemical-Technological Institute prof. Razumov and Cand. chem. Sciences OA Mukhacheva, is one of the derivatives of dialkylphosphinic acids.

Full Text

Нибуфин, синтезированный в лаборатории органической химии им. акад. А. Е. Арбузова Казанского химико-технологического института проф. Разумовым и канд. хим. наук О. А. Мухачевой, является одним из производных диалкилфосфиновых кислот. По своему химическому строению он представляет собой паранитрофениловый эфир дибутилфосфиновой кислоты:

 

Нибуфин — маслянистая жидкость желтого цвета с небольшим специфическим запахом, растворяется в воде при комнатной температуре 1 : 2400, хорошо растворяется во всех органических растворителях; водные растворы нейтральны (на лакмус), стойки при хранении и стерилизации.

Нибуфин обладает выраженными антихолинэстеразными свойствами, близкими по силе к армину. Предельными концентрациями, оказавшими действие на холинэстеразу мозга кролика в опытах с прямой мышцей живота лягушки, было разведение 5 -10“⁸ (для армина 5 10^-7), а при определении титрационным способом по методике Правдич-Неминской — 10~⁹ (для армина — 2-10~⁸).

Токсичность нибуфина, определяемая по проценту гибели животных после введения определенной дозы (LD₅o — LDioo) на белых мышах при подкожном введении, выражается следующими данными: LD₅o — 8жг//сг, LDioo—15 мг/кг, при внутривенном введении LD₅₀ — 4,5 мг/кг и LDioo — 5,5 мг/кг. Токсичность на кроликах при подкожном введении нибуфина — LD50—1,2 мг/кг и LDioo —2,2 мг/кг, при внутривенном введении LD₅₀ — 0,66 мг/кг и LDioo— 1 мг/кг.

При сравнении нибуфина с другими фосфороорганическими соединениями, которые находят применение в медицинской практике — армином, фосфаколом и фосарбином (1—3), можно отметить, что нибуфин менее токсичен сравнительно с армином при подкожном введении белым мышам в 14,5 раз, фосарбином — 9 раз, фосфаколом—10 раз.

Многократное систематическое подкожное введение нибуфина белым мышам в максимально переносимой дозе (в течение 40 дней) и кроликам в дозе равной 25% от LDso, в течение 15 дней не вызывало гибели животных, общее состояние животных за время наблюдений не изменялось, отмечалось прибавление в весе, морфологические показатели крови кроликов не изменялись.

Нибуфин обладает мистическим действием

Действие нибуфина на дыхание и АД изучалось на кроликах под уретановым наркозом при внутривенном введении. При применении препарата в малых дозах от 0,06 до 0,16 мг/кг наблюдались незначительное и кратковременное учащение дыхания и увеличение вентиляционного объема легких, АД оставалось без изменений или иногда повышалось в момент введения. При применении больших дозировок отмечалось уменьшение вентиляционного объема легких, амплитуды и замедление ритма дыхательных движений, со стороны АД — понижение в большей или меньшей степени. Понижение АД было стойким. При введении смертельной дозы 1 мг/кг смерть наступала от остановки дыхания, то есть прекращение дыхания предшествовало прогрессирующему падению АД и прекращению кровообращения.

Предварительное внутривенное введение атропина не предупреждало наступления смерти животных от применения нибуфина в смертельных дозах.

Депрессорный эффект от ацетилхолина под влиянием нибуфина не усиливается, то есть чувствительность к ацетилхолину не повышается, а иногда отмечалось даже понижение.

Нибуфин не усиливал ацетилхолиновый эффект и на изолированном сердце лягушки.

Предварительное внутривенное введение гексония кроликам в дозе 1 мг/кг не предупреждало смертельного исхода от применения нибуфина в смертельных дозах, но в большинстве случаев несколько ослабляло действие нибуфина на АД и дыхание.

Нибуфин повышает тонус гладкомышечных органов: кишечника, матки.

Под влиянием нибуфина значительно повышались тонус и амплитуда перистальтических сокращений изолированных отрезков тонкого кишечника кошки, кролика и морской свинки. На кишечнике кролика начальнодействующей концентрацией была 2,5 • 10~⁸. В разведении 10~⁷ наблюдалось сильное повышение тонуса, амплитуда в начале действия увеличивалась, а затем постепенно уменьшалась, и почти полностью прекращались сокращения кишечника на высоте спазма.

Атропин, введенный на высоте спазма, вызванного нибуфином, приводил к полному расслаблению кишки.

Выключение деятельности внутриорганных ганглиев длительным охлаждением и ганглионарным ядом — гексонием не снимало действия нибуфина на отрезки изолированного кишечника кошки и кролика.

Нибуфин значительно усиливал и удлинял влияние на кишечник как ацетилхолина, так и карбохолина.

Нибуфин, вероятно, оказывает влияние на кишечник не только как антихолинэстеразное стимулирующее средство, но и как средство, обладающее прямым возбуждающим действием на гладкую мускулатуру (см. статью доц. Р. А. Вяселева, стр. 45).

В условиях целого организма при введении нибуфина подкожно и внутривенно наблюдались длительное повышение тонуса кишечника и усиление перистальтики. Нибуфин вводился из расчета 0,5—1,0— 1,6 мг/кг в растворе 1 : 3000 для морских свинок и для кроликов — 0,33—0,6 мг/кг. Действие нибуфина снималось атропином.

Действие нибуфина на матку выражалось в усилении сокращений и повышении тонуса мускулатуры как на изолированном роге матки, так и на матке морской свинки in situ.

¹ См. статью в этом номере журнала «Новое противоглаукоматозное средство — нибуфин».