Physiology and pathophysiology of melatonin

Abstract

Studies devoted to the role of biogenic monoamines and peptide hormones in the formation of physiological and pathophysiological reactions have attracted particular attention in recent years. At the same time, the important role of the cells producing these substances, united by Peasse into a single functionally active peripheral neuroendocrine system (APU D-system), is emphasized.

Full Text

Исследования, посвященные роли биогенных моноаминов и пептидных гормонов в формировании физиологических и патофизиологических реакций, в последние годы привлекают особое внимание. При этом подчеркивается важная роль клеток, продуцирующих эти вещества, объединенных Peasse в единую функционально активную периферическую нейроэндокринную систему (APU D-система) [21].

Среди веществ, входящих в группу биогенных моноаминов, особое место занимает мелатонин. Эпифизарный гормон мелатонин был открыт в 1958 г. дерматологом A. Lerner и соавт. В поисках средств для лечения пигментных дерматозов его внимание привлекло наблюдение A. McCord и Т. Allen об осветляющем действии на кожу амфибий экстракта эпифиза. Из многих тысяч свиных эпифизов A. Lerner и соавт. изолировали мощный фактор, осветляющий кожу, охарактеризовали его структуру как N-ацетил-5-метокситриптамин и назвали мелатонином [5].

В настоящее время биосинтез мелатонина изучен достаточно полно. Начальным его звеном является триптофан, поступающий с током крови, затем происходят следующие превращения: 5-гидрокситриптофан → 5-гидрокситриптамин (серотонин) → N-ацетилсеротонин → мелатонин. Мелатонин поступает в кровь, но быстро из нее исчезает. В печени человека происходят его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуроновой кислотой с образованием 6-суль- фатоксимелатонина (6-СОМ) — главного метаболита, который выводится с мочой. Его суточная экскреция достоверно отражает продукцию мелатонина [27]. Выявлена очень тесная корреляция между уровнем 6-СОМ плазмы и мочи. Лишь незначительная часть мелатонина (около 10%) экскретируется в неизмененном виде [5].

Мелатонин является основным гормоном пинеальной железы. Максимальное его содержание в эпифизе отмечается зимой и ночью. Эти изменения обусловлены флюктуацией ферментативной активности ключевых ферментов синтеза мелатонина — N-ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы [31], что превращает эпифиз в своеобразные биологические часы, имеющие прямое отношение к регуляции циркадных ритмов в организме [22].

Признаков большого депонирования мелатонина в эпифизе не обнаружено. Когда уровень его в эпифизе повышается, он, будучи липид-растворимым, поступает в кровоток путем пассивной диффузии по концентрационному градиенту. Изменения синтеза мелатонина в эпифизе быстро — через минуты — отражается на его уров

не в крови, что свидетельствует о секреции его главным образом в кровь. Он обнаружен не только в крови и цереброспинальной жидкости, но и в лимфе, моче, слюне и амниотической жидкости [5, 33]. Мелатонин проникает через гематоэнцефалический барьер. Большая его часть в плазме крови (около 70%) связана с альбумином. Физиологическое значение связывания циркулирующего мелатонина с белками объясняется его гидрофобностью [9].              

В опытах по изучению фармакокинетики меченного тритием мелатонина [18], проводимых путем внутримышечного его введения мышам-самцам, уже через 5 минут после инъекции он был обнаружен во всех исследуемых органах. Самые высокие концентрации гормона зарегистрированы в органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердце, плазме крови. Причем в органах ЖКТ наблюдалась максимальная его аккумуляция. В более поздних аналогичных работах дополнительно отмечено наиболее интенсивное накопление меченого мелатонина в ацинарных клетках поджелудочной железы, клетках коркового вещества надпочечников и эпителиоцитах ворсинок двенадцатиперстной кишки. Следовательно, продукты метаболизма мелатонина очень быстро разносятся по организму и наиболее интенсивно включаются в клетки с высоким уровнем биосинтетических процессов. Выводится он из организма преимущественно почками.

Несомненный интерес представляют данные о том, что ткани, содержащие эндогенный мелатонин, обладают высоким сродством к введенному экзогенно мелатонину. Эти обстоятельства свидетельствуют об актуальности изучения и уточнения вопросов, связанных с транспортом, депонированием и органными особенностями утилизации экзогенного мелатонина.

Установлено, что эпифиз не является единственным источником образования мелатонина в организме. В семидесятых годах обнаружен данный гормон в сетчатке глаза, мозжечке; установлен его активный синтез в энтерохромаффинных клетках (Ес-клетках) ЖКТ; найдены мелатонин- продуцирующие клетки и в печени, почках, поджелудочной железе, надпочечниках, селезенке [21, 57].

Мелатонин обладает широким спектром метаболических и гомеостатических свойств, в силу этого он сам и посредством своих метаболитов осуществляет важную функцию регулятора процессов гомеостаза, в том числе в условиях стресса. Наиболее важными физиологическими проявлениями действия мелатонина являются усиление обменных процессов, влияние на пигментный обмен [41], регуляция суточных и сезонных ритмов, антигонадотропные эффекты, седативное и галлюциногенное действие на ЦНС, ингибирующее действие на пролиферацию клеток, аканцерогенные свойства. Мелатонин усиливает потребление кислорода и выделение углекислого газа, повышает поглощение глюкозы тканями, увеличивает концентрацию АТФ и креатинфосфата кислоты, способствует депонированию гликогена в тканях [54], снижает уровень холестерина и триглицеридов [25], замедляет белковый метаболизм.

Интенсивность метаболизма мелатонина зависит от освещенности. Днем его уровни в крови и других биологических жидкостях низкие, часто неопределяемые. Ночью наблюдается повышение содержания мелатонина с максимумом в крови около 2 часов [5, 42]. Зарегистрирована стабильность индивидуальной ритмической секреции мелатонина у здоровых людей с индивидуальными ее колебаниями, так называемая мелатониновая волна, свободно бегущая в отсутствие смены циклов свет—темнота [14, 32, 44, 54]. Не выявлялись суточные колебания в экскреции мелатонина либо имели сглаженную ночную волну при заболеваниях симпатической нервной системы [3], при повреждении иннервации эпифиза [9] и периферической β-адренергической блокаде. Сезонные изменения секреции мелатонина у человека описаны многими авторами, однако эти данные неоднозначны, больше сообщений о снижении ее в осенне-зимний период. Выявлена отрицательная корреляция между концентрацией мелатонина в дневное время и возрастом лиц обоего пола, однако половые различия содержания мелатонина в крови не обнаружены [6]. Есть данные о возможности задержки процессов старения [45] с помощью введения данного гормона (исходя из данных об уменьшении уровня гормона по мере старения). В ряде работ доказывается определяющая роль мелатонина в регуляции ритма сна и бодрствования [35, 49, 56] и температуры тела в течение суточного циркадного ритма [36, 46, 58].

Существует представление о мелатонине как об универсальном ингибиторе эндокринных функций. Эта функция проявляется прежде всего в отношении оси гипоталамус—гипофиз—гонады [8, 28, 43]. Ингибирование мелатонином тиреоидной паренхимы наблюдается на всех этапах ее функциональной активности [26]. Антикортикотропное действие хорошо согласуется с суточной периодичностью функции коры надпочечников. Тормозящее влияние мелатонина испытывают на себе и другие звенья нейроэндокринной системы: К-клетки щитовидной железы, продуцирующие тиреокальцитонин, инсулярный аппарат поджелудочной железы [19].

Мелатонину, как и другим биогенным аминам, присуща медиаторная функция (влияние на проницаемость постсинаптических мембран синаптического аппарата и участие тем самым в проведении нервных импульсов). В относительно больших дозах мелатонин снижает функциональную активность коры и подкорковых образований головного мозга, уменьшает подвижность корковых нейронов [19].

Изучается роль мелатонина в психоневрологической практике — отмечено повышение его уровня при маниакальных состояниях и снижение при депрессивных [2, 5, 9, 48, 52]. Есть работы, отмечающие склонность к быстрому развитию наркотической зависимости у людей со сниженным уровнем мелатонина [51]. Высказано предположение, что при нарушении метаболизма мелатонин может превращаться в 10-метокси- гармолан, один из сильных галлюциногенов [21]. Известно об анальгетическом и противосудорожном действии высоких доз мелатонина. Установлено также потенцирование эффекта снотворных и наркотических препаратов [4, 53].

Данный гормон стимулирует [7, 10, 13, 39, 40] иммунный ответ как по В-, так и по Т-системе, но это действие зависит от исходного состояния иммунокомпетентных органов. Между количеством лимфоцитов и уровнем мелатонина определяется обратная взаимосвязь, то есть прослеживается определенная адаптивная направленность в воздействии мелатонина на иммунитет.

Большое количество исследований посвящено роли эпифиза и его гормона в противоопухолевой резистентности организма [1, 12, 21, 38, 50]. Реализуется данное действие прежде всего через гормоны за счет влияния на клеточное деление, ингибицию некоторых обменных нарушений, лежащих в основе опухолевого роста. Рассматривается роль мелатонина в защите организма от канцерогенных и нейродегенеративных процессов путем реакций данного гормона со свободными радикалами [34].

Выявлено снижение содержания мелатонина в крови и отсутствие суточного ритма его секреции при псориазе. Во время физиологических и патологических кровотечений его уровень повышается, а у лиц обоего пола, употребляющих табак и страдающих алкоголизмом, снижается [5]. У больных с мигренью в межприступном периоде зарегистрировано низкое содержание мелатонина в крови, на фоне головной боли — высокое [37]. В ряде работ [47] рассматриваются вовлечение мелатонина в патофизиологию системных коллагенозов и его возможная роль в качестве агента, провоцирующего развитие спонтанных обострений и ремиссий.

Обнаружена взаимосвязь между уровнем мелатонина и ионо-, водовыделительной функцией почек (что отнюдь не удивительно с учетом его адаптивного эффекта в регуляции водно-солевого обмена при физиологических и патологических условиях ) [25, 29, 55]. Показана целесообразность его использования для оценки активности поражений почек [7]. Широта физиологических эффектов мелатонина свидетельствует о его чрезвычайной роли в организме и актуальности исследования тех морфологических структур, которые ответственны за его синтез и обмен.

Регуляция функций пищеварительной системы представляет собой сложный процесс, в котором наряду с вегетативной нервной системой участвуют биогенные амины и регуляторные пептиды APUD-системы, то есть вещества, вырабатываемые ее составляющими, — это более 40 типов клеток, к которым относятся и Ес-клетки [15, 21, 23]. Вырабатывающие мелатонин клетки содержатся во всех отделах пищеварительного тракта, но преимущественно в антральном отделе желудка [17], червеобразном отростке [21], печени [20, 27].

Нарушение отдельных звеньев APUD-систе- мы и, как следствие этого, гиперпродукция или недостаток пептидного гормона или биогенного амина может выражаться в комплексе симптомов, которые слагаются в определенные клинические синдромы — апудопатии. Их этиологическим фактором может быть любой, вызывающий нарушение субклеточной, клеточной или тканевой организации: мутации, физико-химические, вирусно-бактериальные факторы, канцерогенные воздействия, травмы, эмоциональное перенапряжение и т.п. [21]. Некоторые формы гастритов и холецистопанкреатитов можно рассматривать как апудопатии, что достаточно выражено при пострезекционных дисфункциях желудка и кишечника (например, после аппендэктомии из-за обилия Ес-клеток в червеобразном отростке) [19]. Подтверждено непосредственное участие в развитии желудочно-кишечных дисфункций, возникающих при аллергии, апудоцитов желудка и дуоденума и продуцируемых ими гормонов [15]. Появление некоторых клинических симптомов пищевой аллергии после провокации продуктом- аллергеном (усиление моторики, морфологические изменения в слизистой оболочке желудка и кишечника — гиперемия, кровоизлияния) объясняют специфическим действием гормонов, продуцируемых эндокринными клетками ЖКТ. Результаты гистохимических исследований, а также ультраструктурные признаки мелатонинпродуцирующих клеток свидетельствуют об их высокой функциональной активности при пищевой аллергии. Изучая взаимозависимость между язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки и APUD-системой, М.А. Осадчук [16] предположил, что количественные и качественные изменения апудоцитов желудка и дуоденум могут быть первоначальным звеном в сложной цепи нейрогормональных изменений в пилородуоденальной зоне, так как эндокринные клетки сосредоточены в основном в данном отделе ЖКТ, то есть там, где в подавляющем большинстве случаев возникает хроническая язва желудка и двенадцатиперстной кишки.

И.М. Кветным и др. показано [11], что достоверного изменения уровня данного гормона при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки не наблюдается в отличие от резкого его повышения при гастродуоденальных кровотечениях. Это характерно для гастродуоденальных кровотечений любой этиологии, что указывает на универсальность обнаруженной реакции. В дальнейшем по мере остановки кровотечения и обратного развития патологических изменений, вызываемых геморрагией, уровень мелатонина начинает снижаться до нормы, то есть его количество в слизистой оболочке желудка отражает выраженность патологических изменений в стенке желудка, характерных для гастродуоденальных кровотечений.

При анализе апудоцитов слизистой оболочки желудка у больных калькулезным холециститом мелатонинпродуцирующие клетки были единственными, количество которых было повышено по сравнению с нормой. Количество остальных эндокринных клеток, секретирующих серотонин, адреналин и норадреналин было снижено. Иными словами, в условиях камнеобразования в желчном пузыре отмечается тотальная гипоплазия апудоцитов, сочетающаяся с гиперплазией эндокринных клеток, секретирующих мелатонин [17]. Мелатонин является универсальным ингибитором циркулирующих гормонов, поэтому можно предположить, что аналогичное действие он оказывает и на гормоны, вырабатываемые эндокринными клетками ЖКТ. Имеются лишь единичные сообщения о повышении его уровня у больных циррозом печени.

По нашим данным, при гастродуоденальной патологии также прослеживается адаптивный характер действия мелатонина, что подтверждается сохранением высокого уровня данного гормона у детей с язвенными и эрозивными изменениями слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки даже в периоде ремиссии и практически отсутствием повышения концентрации мелатонина в динамике заболевания при поверхностных гастродуоденитах. Адаптивная направленность мелатонина при гастродуоденальной патологии подтверждается и определенной взаимосвязью между его содержанием в организме и состоянием вегетативной нервной системы у обследованных нами больных.

В эндокринной системе ЖКТ мелатонину отводится немаловажная роль с учетом обнаруженных его эффектов — регулирования ритма моторики ЖКТ [24, 30], стимуляции желудочной секреции и желчеотделения, гликогенолиза в печени, ингибирования секреции панкреатических энзимов и сокращения желчного пузыря.

Таким образом, физиологическая роль мелатонина еще во многом остается неясной, как и его причастность к патологическим состояниям. Результаты некоторых исследований нередко противоречат друг другу. Сделаны лишь первые эффективные шаги в изучении свойств данного гормона. Требуются дальнейшие исследования для выяснения перспективности его использования.