Физиология и патофизиология мелатонина

Аннотация

Исследования, посвященные роли биогенных моноаминов и пептидных гормонов в формировании физиологических и патофизиологических реакций, в последние годы привлекают особое внимание. При этом подчеркивается важная роль клеток, продуцирующих эти вещества, объединенных Peasse в единую функционально активную периферическую нейроэндокринную систему (APU D-система).

Полный текст

Исследования, посвященные роли биогенных моноаминов и пептидных гормонов в формировании физиологических и патофизиологических реакций, в последние годы привлекают особое внимание. При этом подчеркивается важная роль клеток, продуцирующих эти вещества, объединенных Peasse в единую функционально активную периферическую нейроэндокринную систему (APU D-система) [21].

Среди веществ, входящих в группу биогенных моноаминов, особое место занимает мелатонин. Эпифизарный гормон мелатонин был открыт в 1958 г. дерматологом A. Lerner и соавт. В поисках средств для лечения пигментных дерматозов его внимание привлекло наблюдение A. McCord и Т. Allen об осветляющем действии на кожу амфибий экстракта эпифиза. Из многих тысяч свиных эпифизов A. Lerner и соавт. изолировали мощный фактор, осветляющий кожу, охарактеризовали его структуру как N-ацетил-5-метокситриптамин и назвали мелатонином [5].

В настоящее время биосинтез мелатонина изучен достаточно полно. Начальным его звеном является триптофан, поступающий с током крови, затем происходят следующие превращения: 5-гидрокситриптофан → 5-гидрокситриптамин (серотонин) → N-ацетилсеротонин → мелатонин. Мелатонин поступает в кровь, но быстро из нее исчезает. В печени человека происходят его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуроновой кислотой с образованием 6-суль- фатоксимелатонина (6-СОМ) — главного метаболита, который выводится с мочой. Его суточная экскреция достоверно отражает продукцию мелатонина [27]. Выявлена очень тесная корреляция между уровнем 6-СОМ плазмы и мочи. Лишь незначительная часть мелатонина (около 10%) экскретируется в неизмененном виде [5].

Мелатонин является основным гормоном пинеальной железы. Максимальное его содержание в эпифизе отмечается зимой и ночью. Эти изменения обусловлены флюктуацией ферментативной активности ключевых ферментов синтеза мелатонина — N-ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы [31], что превращает эпифиз в своеобразные биологические часы, имеющие прямое отношение к регуляции циркадных ритмов в организме [22].

Признаков большого депонирования мелатонина в эпифизе не обнаружено. Когда уровень его в эпифизе повышается, он, будучи липид-растворимым, поступает в кровоток путем пассивной диффузии по концентрационному градиенту. Изменения синтеза мелатонина в эпифизе быстро — через минуты — отражается на его уров

не в крови, что свидетельствует о секреции его главным образом в кровь. Он обнаружен не только в крови и цереброспинальной жидкости, но и в лимфе, моче, слюне и амниотической жидкости [5, 33]. Мелатонин проникает через гематоэнцефалический барьер. Большая его часть в плазме крови (около 70%) связана с альбумином. Физиологическое значение связывания циркулирующего мелатонина с белками объясняется его гидрофобностью [9].              

В опытах по изучению фармакокинетики меченного тритием мелатонина [18], проводимых путем внутримышечного его введения мышам-самцам, уже через 5 минут после инъекции он был обнаружен во всех исследуемых органах. Самые высокие концентрации гормона зарегистрированы в органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердце, плазме крови. Причем в органах ЖКТ наблюдалась максимальная его аккумуляция. В более поздних аналогичных работах дополнительно отмечено наиболее интенсивное накопление меченого мелатонина в ацинарных клетках поджелудочной железы, клетках коркового вещества надпочечников и эпителиоцитах ворсинок двенадцатиперстной кишки. Следовательно, продукты метаболизма мелатонина очень быстро разносятся по организму и наиболее интенсивно включаются в клетки с высоким уровнем биосинтетических процессов. Выводится он из организма преимущественно почками.

Несомненный интерес представляют данные о том, что ткани, содержащие эндогенный мелатонин, обладают высоким сродством к введенному экзогенно мелатонину. Эти обстоятельства свидетельствуют об актуальности изучения и уточнения вопросов, связанных с транспортом, депонированием и органными особенностями утилизации экзогенного мелатонина.

Установлено, что эпифиз не является единственным источником образования мелатонина в организме. В семидесятых годах обнаружен данный гормон в сетчатке глаза, мозжечке; установлен его активный синтез в энтерохромаффинных клетках (Ес-клетках) ЖКТ; найдены мелатонин- продуцирующие клетки и в печени, почках, поджелудочной железе, надпочечниках, селезенке [21, 57].

Мелатонин обладает широким спектром метаболических и гомеостатических свойств, в силу этого он сам и посредством своих метаболитов осуществляет важную функцию регулятора процессов гомеостаза, в том числе в условиях стресса. Наиболее важными физиологическими проявлениями действия мелатонина являются усиление обменных процессов, влияние на пигментный обмен [41], регуляция суточных и сезонных ритмов, антигонадотропные эффекты, седативное и галлюциногенное действие на ЦНС, ингибирующее действие на пролиферацию клеток, аканцерогенные свойства. Мелатонин усиливает потребление кислорода и выделение углекислого газа, повышает поглощение глюкозы тканями, увеличивает концентрацию АТФ и креатинфосфата кислоты, способствует депонированию гликогена в тканях [54], снижает уровень холестерина и триглицеридов [25], замедляет белковый метаболизм.

Интенсивность метаболизма мелатонина зависит от освещенности. Днем его уровни в крови и других биологических жидкостях низкие, часто неопределяемые. Ночью наблюдается повышение содержания мелатонина с максимумом в крови около 2 часов [5, 42]. Зарегистрирована стабильность индивидуальной ритмической секреции мелатонина у здоровых людей с индивидуальными ее колебаниями, так называемая мелатониновая волна, свободно бегущая в отсутствие смены циклов свет—темнота [14, 32, 44, 54]. Не выявлялись суточные колебания в экскреции мелатонина либо имели сглаженную ночную волну при заболеваниях симпатической нервной системы [3], при повреждении иннервации эпифиза [9] и периферической β-адренергической блокаде. Сезонные изменения секреции мелатонина у человека описаны многими авторами, однако эти данные неоднозначны, больше сообщений о снижении ее в осенне-зимний период. Выявлена отрицательная корреляция между концентрацией мелатонина в дневное время и возрастом лиц обоего пола, однако половые различия содержания мелатонина в крови не обнаружены [6]. Есть данные о возможности задержки процессов старения [45] с помощью введения данного гормона (исходя из данных об уменьшении уровня гормона по мере старения). В ряде работ доказывается определяющая роль мелатонина в регуляции ритма сна и бодрствования [35, 49, 56] и температуры тела в течение суточного циркадного ритма [36, 46, 58].

Существует представление о мелатонине как об универсальном ингибиторе эндокринных функций. Эта функция проявляется прежде всего в отношении оси гипоталамус—гипофиз—гонады [8, 28, 43]. Ингибирование мелатонином тиреоидной паренхимы наблюдается на всех этапах ее функциональной активности [26]. Антикортикотропное действие хорошо согласуется с суточной периодичностью функции коры надпочечников. Тормозящее влияние мелатонина испытывают на себе и другие звенья нейроэндокринной системы: К-клетки щитовидной железы, продуцирующие тиреокальцитонин, инсулярный аппарат поджелудочной железы [19].

Мелатонину, как и другим биогенным аминам, присуща медиаторная функция (влияние на проницаемость постсинаптических мембран синаптического аппарата и участие тем самым в проведении нервных импульсов). В относительно больших дозах мелатонин снижает функциональную активность коры и подкорковых образований головного мозга, уменьшает подвижность корковых нейронов [19].

Изучается роль мелатонина в психоневрологической практике — отмечено повышение его уровня при маниакальных состояниях и снижение при депрессивных [2, 5, 9, 48, 52]. Есть работы, отмечающие склонность к быстрому развитию наркотической зависимости у людей со сниженным уровнем мелатонина [51]. Высказано предположение, что при нарушении метаболизма мелатонин может превращаться в 10-метокси- гармолан, один из сильных галлюциногенов [21]. Известно об анальгетическом и противосудорожном действии высоких доз мелатонина. Установлено также потенцирование эффекта снотворных и наркотических препаратов [4, 53].

Данный гормон стимулирует [7, 10, 13, 39, 40] иммунный ответ как по В-, так и по Т-системе, но это действие зависит от исходного состояния иммунокомпетентных органов. Между количеством лимфоцитов и уровнем мелатонина определяется обратная взаимосвязь, то есть прослеживается определенная адаптивная направленность в воздействии мелатонина на иммунитет.

Большое количество исследований посвящено роли эпифиза и его гормона в противоопухолевой резистентности организма [1, 12, 21, 38, 50]. Реализуется данное действие прежде всего через гормоны за счет влияния на клеточное деление, ингибицию некоторых обменных нарушений, лежащих в основе опухолевого роста. Рассматривается роль мелатонина в защите организма от канцерогенных и нейродегенеративных процессов путем реакций данного гормона со свободными радикалами [34].

Выявлено снижение содержания мелатонина в крови и отсутствие суточного ритма его секреции при псориазе. Во время физиологических и патологических кровотечений его уровень повышается, а у лиц обоего пола, употребляющих табак и страдающих алкоголизмом, снижается [5]. У больных с мигренью в межприступном периоде зарегистрировано низкое содержание мелатонина в крови, на фоне головной боли — высокое [37]. В ряде работ [47] рассматриваются вовлечение мелатонина в патофизиологию системных коллагенозов и его возможная роль в качестве агента, провоцирующего развитие спонтанных обострений и ремиссий.

Обнаружена взаимосвязь между уровнем мелатонина и ионо-, водовыделительной функцией почек (что отнюдь не удивительно с учетом его адаптивного эффекта в регуляции водно-солевого обмена при физиологических и патологических условиях ) [25, 29, 55]. Показана целесообразность его использования для оценки активности поражений почек [7]. Широта физиологических эффектов мелатонина свидетельствует о его чрезвычайной роли в организме и актуальности исследования тех морфологических структур, которые ответственны за его синтез и обмен.

Регуляция функций пищеварительной системы представляет собой сложный процесс, в котором наряду с вегетативной нервной системой участвуют биогенные амины и регуляторные пептиды APUD-системы, то есть вещества, вырабатываемые ее составляющими, — это более 40 типов клеток, к которым относятся и Ес-клетки [15, 21, 23]. Вырабатывающие мелатонин клетки содержатся во всех отделах пищеварительного тракта, но преимущественно в антральном отделе желудка [17], червеобразном отростке [21], печени [20, 27].

Нарушение отдельных звеньев APUD-систе- мы и, как следствие этого, гиперпродукция или недостаток пептидного гормона или биогенного амина может выражаться в комплексе симптомов, которые слагаются в определенные клинические синдромы — апудопатии. Их этиологическим фактором может быть любой, вызывающий нарушение субклеточной, клеточной или тканевой организации: мутации, физико-химические, вирусно-бактериальные факторы, канцерогенные воздействия, травмы, эмоциональное перенапряжение и т.п. [21]. Некоторые формы гастритов и холецистопанкреатитов можно рассматривать как апудопатии, что достаточно выражено при пострезекционных дисфункциях желудка и кишечника (например, после аппендэктомии из-за обилия Ес-клеток в червеобразном отростке) [19]. Подтверждено непосредственное участие в развитии желудочно-кишечных дисфункций, возникающих при аллергии, апудоцитов желудка и дуоденума и продуцируемых ими гормонов [15]. Появление некоторых клинических симптомов пищевой аллергии после провокации продуктом- аллергеном (усиление моторики, морфологические изменения в слизистой оболочке желудка и кишечника — гиперемия, кровоизлияния) объясняют специфическим действием гормонов, продуцируемых эндокринными клетками ЖКТ. Результаты гистохимических исследований, а также ультраструктурные признаки мелатонинпродуцирующих клеток свидетельствуют об их высокой функциональной активности при пищевой аллергии. Изучая взаимозависимость между язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки и APUD-системой, М.А. Осадчук [16] предположил, что количественные и качественные изменения апудоцитов желудка и дуоденум могут быть первоначальным звеном в сложной цепи нейрогормональных изменений в пилородуоденальной зоне, так как эндокринные клетки сосредоточены в основном в данном отделе ЖКТ, то есть там, где в подавляющем большинстве случаев возникает хроническая язва желудка и двенадцатиперстной кишки.

И.М. Кветным и др. показано [11], что достоверного изменения уровня данного гормона при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки не наблюдается в отличие от резкого его повышения при гастродуоденальных кровотечениях. Это характерно для гастродуоденальных кровотечений любой этиологии, что указывает на универсальность обнаруженной реакции. В дальнейшем по мере остановки кровотечения и обратного развития патологических изменений, вызываемых геморрагией, уровень мелатонина начинает снижаться до нормы, то есть его количество в слизистой оболочке желудка отражает выраженность патологических изменений в стенке желудка, характерных для гастродуоденальных кровотечений.

При анализе апудоцитов слизистой оболочки желудка у больных калькулезным холециститом мелатонинпродуцирующие клетки были единственными, количество которых было повышено по сравнению с нормой. Количество остальных эндокринных клеток, секретирующих серотонин, адреналин и норадреналин было снижено. Иными словами, в условиях камнеобразования в желчном пузыре отмечается тотальная гипоплазия апудоцитов, сочетающаяся с гиперплазией эндокринных клеток, секретирующих мелатонин [17]. Мелатонин является универсальным ингибитором циркулирующих гормонов, поэтому можно предположить, что аналогичное действие он оказывает и на гормоны, вырабатываемые эндокринными клетками ЖКТ. Имеются лишь единичные сообщения о повышении его уровня у больных циррозом печени.

По нашим данным, при гастродуоденальной патологии также прослеживается адаптивный характер действия мелатонина, что подтверждается сохранением высокого уровня данного гормона у детей с язвенными и эрозивными изменениями слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки даже в периоде ремиссии и практически отсутствием повышения концентрации мелатонина в динамике заболевания при поверхностных гастродуоденитах. Адаптивная направленность мелатонина при гастродуоденальной патологии подтверждается и определенной взаимосвязью между его содержанием в организме и состоянием вегетативной нервной системы у обследованных нами больных.

В эндокринной системе ЖКТ мелатонину отводится немаловажная роль с учетом обнаруженных его эффектов — регулирования ритма моторики ЖКТ [24, 30], стимуляции желудочной секреции и желчеотделения, гликогенолиза в печени, ингибирования секреции панкреатических энзимов и сокращения желчного пузыря.

Таким образом, физиологическая роль мелатонина еще во многом остается неясной, как и его причастность к патологическим состояниям. Результаты некоторых исследований нередко противоречат друг другу. Сделаны лишь первые эффективные шаги в изучении свойств данного гормона. Требуются дальнейшие исследования для выяснения перспективности его использования.